AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13081/2020/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Levetiracetam Accord 100 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml conţine levetiracetam 100 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare ml conţine 1,5 mg parahidroxibenzoat de metil (E 218), 0,18 mg parahidroxibenzoat de propil (E 216) şi 300 mg maltitol lichid (E 965). Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală. Lichid limpede și incolor cu aromă de struguri. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Levetiracetam Accord este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu epilepsie nou diagnosticată, începând cu vârsta de 16 ani. Levetiracetam Accord este indicată ca terapie adăugată • în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună. în tratamentul crizelor convulsive mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. în tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu Epilepsie Generalizată Idiopatică, adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani. • • 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Crize convulsive parțiale Doza recomandată pentru monoterapie (începând cu vârsta de 16 ani) și cea pentru terapie adăugată este aceeași, precum este indicat mai jos. Toate indicațiile 1 Adulţi (≥18 ani) şi adolescenţi (12-17 ani), cu greutate de 50 kg sau peste Doza terapeutică iniţială este de 500 mg, de două ori pe zi. Cu această doză se poate începe tratamentul din prima zi. Cu toate acestea, se poate administra o doză inițială mai mică, de 250 mg de două ori pe zi, pe baza unei evaluări efectuate de către medic a efectelor de reducere a frecvenței crizelor convulsive, comparativ cu potențialele reacții adverse. Doza poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi după două săptămâni. În funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţă, doza zilnică poate fi crescută până la 1500 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu câte 250 sau 500 mg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două până la patru săptămâni. Adolescenți (12-17 ani) cu greutate sub 50 kg și copii începând cu vârsta de o lună Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică, formă de prezentare şi concentraţie, în funcţie de vârstă, de greutate şi doză. Vedeți secțiunea Copii și adolescenți pentru ajustări ale dozelor în funcție de greutate. Întreruperea tratamentului Dacă administrarea de levetiracetam trebuie oprită, se recomandă întrerupere treptată (de exemplu la adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mare de 50 de kg: diminuări cu câte 500 mg, de două ori pe zi, la 2 interval de două până la patru săptămâni; la sugari cu vârsta mai mare de 6 luni, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg: diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 10 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni; la sugari (cu vârsta mai mică de 6 luni), diminuarea dozei nu trebuie să depăşească valoarea de 7 mg/kg, doza fiind administrată de două ori pe zi, la interval de două săptămâni). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (peste 65 ani) La pacienţii vârstnici cu disfuncţie renală se recomandă ajustarea dozei (vezi, mai jos, ”Insuficienţă renală”). Insuficienţă renală Doza zilnică trebuie individualizată în raport cu funcţia renală. Pentru pacienţii adulţi se ia în considerare următorul tabel şi se ajustează doza după cum este indicat. Pentru utilizarea acestui tabel de doze, este necesară determinarea clearance-ului creatininei (CLcr) exprimat în ml/min. Acesta poate fi estimat pornind de la concentraţia creatininei plasmatice (mg/dl), după următoarea formulă: [140 – vârsta (ani)] x greutatea (kg) CLcr (ml/min) = --------------------------------------------- (x 0,85 pentru femei) 72 x creatinina plasmatică (mg/dl) Apoi CLcr este ajustat în funcţie de suprafaţa corporală (SC) după cum urmează: CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = -------------------------- x 1,73 CLcr (ml/min) SC subiect (m2) Ajustarea dozei la pacienţii adulţi şi adolescenți cu greutate de peste 50 kg, cu insuficienţă renală: Grup Doze şi frecvenţă Clearance-ul creatininei (ml/min şi 1.73 m2) 2 ≥ 80 50-79 30-49 < 30 Funcţie renală normală Insuficienţă renală uşoară Insuficienţă renală moderată Insuficienţă renală severă Pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă (1) (1) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 750 mg. (2) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 250 mg până la 500 mg. 500 până la 1500 mg de două ori pe zi 500 până la 1000 mg de două ori pe zi 250 până la 750 mg de două ori pe zi 250 până la 500 mg de două ori pe zi 500 până la 1000 mg o dată pe zi (2) - La copii cu insuficienţă renală, dozele de levetiracetam trebuie ajustate pe baza funcţiei renale deoarece eliminarea acestuia este dependentă de funcţia renală. Această recomandare se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la adulţi cu insuficienţă renală. Pentru adolescenţi tineri, copii şi sugari, CLcr în ml/min şi 1,73 m2 poate fi evaluat din determinarea creatininemiei (mg/dl), utilizând următoarea formulă (formulă Schwartz): CLcr (ml/min şi 1,73 m2) = ------------------------------------ creatinină plasmatică (mg/dl) înălţime (cm) x ks ks = 0,45 la sugari până la 1 an; ks = 0,55 pentru copii cu vârsta sub 13 ani şi adolescenţi de sex feminin; ks = 0,7 pentru adolescenţii de sex masculin. Ajustarea dozei la pacienții sugari, copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg cu insuficienţă renală: Grup Doze şi frecvenţă (1) Clearance-ul creatininei (ml/min şi 1,73m2) > 80 Funcţie renală normală Insuficienţă renală uşoară 50-79 Insuficienţă renală moderată 30-49 Insuficienţă renală severă < 30 Sugari cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii şi adolescenţi cu greutatea sub 50 kg 10 până la 30 mg/kg (0,10 până la 0,30 ml/kg) de două ori pe zi 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la 0,20 ml/kg) de două ori pe zi 5 până la 15 mg/kg (0,05 până la 0,15 ml/kg) de două ori pe zi 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg) de două ori pe zi Sugari cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 6 luni 7 până la 21 mg/kg (0,07 până la 0,21 ml/kg) de două ori pe zi 7 până la 14 mg/kg (0,07 până la 0,14 ml/kg) de două ori pe zi 3,5 până la 10,5 mg/kg (0,035 până la 0,105 ml/kg) de două ori pe zi 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg) de două ori pe zi 7 până la 14 mg/kg (0,07 până la 0,14 ml/kg) o dată pe zi (2) (4) -- 10 până la 20 mg/kg (0,10 până la 0,20 ml/kg) o dată pe zi (3)(5) Pacienţi cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă (1) Levetiracetam Accord soluţie orală trebuie utilizat în cazul dozelor sub 250 mg, şi în cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele filmate. (2) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) În prima zi a tratamentului cu levetiracetam se recomandă o doză de încărcare de 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (4) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 3,5 până la 7 mg/kg (0,035 până la 0,07 ml/kg). (5) După dializă, se recomandă o doză suplimentară de 5 până la 10 mg/kg (0,05 până la 0,10 ml/kg). 3 Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, clearance-ul creatininei poate subestima insuficienţa renală. Prin urmare, se recomandă o scădere cu 50% a dozei zilnice de întreţinere atunci când clearance-ul creatininei este <60 ml/min şi 1,73m2. Copii şi adolescenţi Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică, forma de prezentare şi concentraţia cea mai adecvată în funcţie de vârstă, de greutate şi doză. Levetiracetam Accord soluţie orală este forma farmaceutică adecvată pentru sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani. În plus, dozele obținute din comprimatele filmate nu sunt adecvate pentru începerea tratamentului la copii cu greutatea mai mică de 25 kg, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate sau pentru administrarea dozelor sub 250 mg. În toate cazurile enumerate mai sus trebuie utilizat Levetiracetam Accord soluţie orală. Monoterapie Siguranţa şi eficacitatea Levetiracetam Accord în monoterapie la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste, cu crize convulsive parțiale cu sau fără generalizare secundară, cu epilepsie nou diagnosticată. Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani) cu greutatea de 50 kg sau peste. Terapie adăugată la sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 23 luni, copii (2 până la 11 ani) şi adolescenţi (12 până la 17 ani) cu greutate sub 50 kg Doza terapeutică iniţială este de 10 mg/kg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută cu câte 10 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare două săptămâni, până la 30 mg/kg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 10 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare 2 săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru toate indicațiile. Doza recomandată la copii și adolescenți cu greutatea de 50 kg sau peste este identică cu cea recomandată la adulți pentru toate indicațiile. Vă rugăm să consultați punctul de mai sus referitor la Adulți (≥18 ani) și adolescenți (între 12 și 17 ani), cu greutatea de 50 kg sau peste pentru toate indicațiile. Dozele recomandate la sugari cu vârsta peste 6 luni, copii şi adolescenţi: Greutate 6 kg (1) 10 kg (1) 15 kg (1) 20 kg (1) 25 kg ≥50 kg (2) Doză iniţială: 10 mg/kg de două ori pe zi Doză maximă: 30 mg/kg de două ori pe zi 60 mg (0,6 ml) de două ori pe zi 100 mg (1ml) de două ori pe zi 150 mg (1,5 ml) de două ori pe zi 200 mg (2 ml) de două ori pe zi 250 mg de două ori pe zi 500 mg de două ori pe zi 180 mg (1,8 ml) de două ori pe zi 300 mg (3 ml) de două ori pe zi 450 mg (4,5 ml) de două ori pe zi 600 mg (6 ml) de două ori pe zi 750 mg de două ori pe zi 1500 mg de două ori pe zi (1) Este de preferat ca la copii cu greutate≤ 25 kg tratamentul să fie iniţiat cu Levetiracetam Accord 100 mg/ml soluţie orală. 4 (2) Dozele recomandate la copii şi adolescenţi cu greutate de 50 kg şi peste sunt similare celor recomandate la adulţi. Terapia adăugată la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni Doza terapeutică iniţială este de 7 mg/kg de două ori pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate, doza poate fi crescută cu câte 7 mg/kg de două ori pe zi, la fiecare două săptămâni, până la doza recomandată de 21 mg/kg de două ori pe zi. Doza poate fi modificată prin creştere sau scădere cu cel mult 7 mg/kg de două ori pe zi, la interval de 2 săptămâni. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace. Tratamentul la sugari trebuie inițiat cu Levetiracetam Accord 100 mg/ml soluție orală.. Dozele recomandate la sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni: Greutate Doză iniţială: 7 mg/kg de două ori pe zi Doză maximă: 21 mg/kg de două ori pe zi 4 kg 5 kg 7 kg 28 mg (0.3 ml) de două ori pe zi 35 mg (0.35 ml) de două ori pe zi 49 mg (0.5 ml) de două ori pe zi 84 mg (0.85 ml) de două ori pe zi 105 mg (1.05 ml) de două ori pe zi 147 mg (1.5 ml) de două ori pe zi Sunt disponibile trei forme de prezentare: - Un flacon a 300 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 10 ml (ce conține până la 1000 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,25 ml (corespunzător la 25 mg). Această formă de prezentare trebuie prescrisă la copii cu vârsta de 4 ani şi peste, adolescenţi şi adulţi. Un flacon a 150 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 3ml (ce conține până la 300 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,1 ml (corespunzător la 10 mg). Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii şi la copii mici cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Un flacon de 150 ml cu o seringă gradată, pentru administrare orală, a 1 ml (ce conține până la 100 mg levetiracetam), cu o gradaţie la fiecare 0,05 ml (corespunzător la 5 mg). Pentru a asigura exactitatea dozării, această formă de prezentare trebuie prescrisă la sugarii cu vârsta cuprinsă între o lună şi 6 luni. - - Mod de administrare Soluţia orală poate fi diluată într-un pahar cu apă sau biberon şi se poate administra cu sau fără alimente. Levetiracetam Accord este furnizat cu o seringă gradată pentru administrare orală și instrucțiuni de utilizare în prospect. Doza zilnică se administrează în două doze egal divizate. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţa renală Administrarea Levetiracetam Accord la pacienţii cu insuficienţă renală poate necesita ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă evaluarea funcţiei renale înainte de alegerea dozei (vezi pct. 4.2). 5 Afecţiune renală acută Utilizarea levetiracetamului a fost foarte rar asociată cu o afecţiune renală acută, cu un timp până la debut variind de la câteva zile la câteva luni. Hemoleucogramă În general, la începutul tratamentului, au fost descrise cazuri rare de scădere a numărului de celule sanguine (neutropenie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) în asociere cu administrarea levetiracetamului. Se recomandă efectuarea hemoleucogramei complete la pacienţii care prezintă slăbiciune importantă, febră cu valori mari, infecții recurente sau tulburări de coagulare (vezi pct. 4.8). Suicid La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice (inclusiv levetiracetam) s-au raportat cazuri de suicid, tentativă de suicid, ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut. Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi persoanelor care au grijă de pacienţi ) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de depresie şi/sau ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Agravarea crizelor convulsive epileptice La fel ca în cazul altor tipuri de medicamente antiepileptice, levetiracetamul poate exacerba rar frecvența sau severitatea crizelor convulsive. Acest efect paradoxal a fost raportat cel mai frecvent în prima lună după inițierea sau creșterea dozei de levetiracetam și a fost reversibil la întreruperea administrării medicamentului sau scăderea dozei. Pacienţii trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în caz de agravare a epilepsiei. Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă S-au observat cazuri rare de prelungire a intervalului QT pe ECG în timpul supravegherii după punerea pe piață. Levetiracetamul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu intervalul QTc prelungit, la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care afectează intervalul QTc sau la pacienții cu tulburări electrolitice sau afecțiuni cardiace preexistente semnificative. Comportamente anormale și agresive Levetiracetamul poate provoca simptome psihotice și anomalii comportamentale, inclusiv iritabilitate și agresivitate. Pacienții tratați cu levetiracetam trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor psihiatrice care sugerează schimbări importante de dispoziție și/sau personalitate. Dacă sunt observate astfel de comportamente, trebuie luată în considerare adaptarea tratamentului sau oprirea treptată. Dacă se ia în considerare oprirea administrării, vă rugăm să consultați pct. 4.2. Copii şi adolescenţi Datele disponibile la copii nu sugerează o influenţă a levetiracetamului asupra creşterii şi pubertăţii. Cu toate acestea, rămân necunoscute efectele pe termen lung ale tratamentului cu levetiracetam la copii asupra procesului de învăţare, inteligenţei, creşterii, funcţiilor endocrine, pubertăţii şi potenţialului fertil. Excipienţi Levetiracetam Accord 100 mg/ml soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) şi parahidroxibenzoat de propil (E216), care pot produce reacţii alergice (posibil de tip întârziat). De asemenea, conţine şi maltitol lichid (E965); pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, nu trebuie să ia acest medicament. 6 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente antiepileptice Datele din studiile clinice desfăşurate înainte de punerea pe piaţă, efectuate la adulţi, indică faptul că levetiracetam nu influenţează concentraţiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice (fenitoină, carbamazepină, acid valproic, fenobarbital, lamotrigină, gabapentină şi primidonă) şi că aceste medicamente antiepileptice nu influenţează farmacocinetica levetiracetam. În concordanţă cu datele obţinute la pacienţii adulţi, nici în cazul copiilor şi adolescenţilor la care s-a administrat levetiracetam în doze de până la 60 mg/kg zilnic, nu au existat dovezi de interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. O evaluare retrospectivă a interacţiunilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi (4-17 ani) cu epilepsie a confirmat că terapia adăugată cu levetiracetam administrat oral nu a influenţat concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei şi valproatului administrate concomitent. Cu toate acestea, datele existente sugerează că, în cazul copiilor, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice cresc clearance-ul levetiracetamului cu 20%. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor. Probenecid Probenecid (500 mg de patru ori pe zi), un agent blocant al secreţiei tubulare renale, inhibă clearance- ul renal al metabolitului principal, dar nu şi pe cel al levetiracetamului. Cu toate acestea, concentraţia plasmatică a acestui metabolit rămâne scăzută. Metotrexat S-a raportat că administrarea concomitentă de levetiracetam şi metotrexat diminuează clearence-ul metotrexatului, având ca rezultat o concentraţie sanguină crescută/prelungită a metotrexatului până la valori potenţial toxice. Concentrațiile sanguine ale metotrexatului şi levetiracetamului trebuie monitorizate atent la pacienţii trataţi concomitent cu cele două medicamente. Contraceptive orale şi alte interacţiuni farmacocinetice O doză zilnică de 1000 mg levetiracetam nu a influenţat farmacocinetica contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel); parametrii endocrini (hormonul luteinizant şi progesteronul) nu au fost modificaţi. O doză zilnică de 2000 mg levetiracetam nu a modificat farmacocinetica digoxinei şi warfarinei; timpul de protrombină nu a fost modificat. Administrarea concomitenta cu digoxină, contraceptive orale şi warfarină nu a influenţat farmacocinetica levetiracetamului. Laxative Au existat raportări izolate despre diminuarea eficacităţii levetiracetamului atunci când laxativul osmotic macrogol a fost administrat concomitent cu levetiracetam utilizat oral. Prin urmare, macrogolul nu trebuie administrat pe cale orală cu o oră înainte şi o oră după administrarea levetiracetamului. Alimente şi alcool etilic Cantitatea de levetiracetam absorbită nu a fost modificată de ingestia concomitentă de alimente, dar viteza absorbţiei a fost uşor redusă. Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre levetiracetam şi alcool etilic. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei cu potenţial fertil Femeile cu potențial fertil trebuie să primească recomandări medicale de specialitate. Tratamentul cu levetiracetam trebuie reevaluat atunci când o femeie intenționează să rămână gravidă. Ca și în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea bruscă a tratamentului cu levetiracetam trebuie evitată, întrucât aceasta poate conduce la apariția crizelor convulsive de întrerupere, care pot avea consecințe grave asupra femeii și asupra copilului nenăscut. Monoterapia trebuie preferată ori de câte ori este posibil, deoarece terapia cu mai multe medicamente antiepileptice (MAE) ar putea fi asociată 7 cu un risc mai mare de malformații congenitale față de monoterapie, în funcție de antiepilepticele asociate. Sarcina Un număr mare de date post-autorizare privind femeile gravide expuse la monoterapie cu levetiracetam (mai mult de 1800, la mai mult de 1500 dintre acestea expunerea survenind în cursul primului trimestru) nu sugerează o creștere a riscului de malformații congenitale majore. Sunt disponibile doar dovezi limitate privind dezvoltarea neurologică a copiilor expuși in utero la monoterapie cu levetiracetam. Cu toate acestea, studii epidemiologice actuale (realizate pe aproximativ 100 de copii) nu sugerează un risc crescut de tulburări sau întârzieri în dezvoltarea neurologică. Levetiracetamul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă, după o evaluare atentă, se consideră că este necesar din punct de vedere clinic. În acest caz, se recomandă cea mai mică doză eficace. Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţia plasmatică a levetiracetamului. A fost observatǎ scăderea concentraţiilor plasmatice ale levetiracetamului în timpul sarcinii. Această scădere este mai pronunţată în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcinǎ (până la 60% din concentraţia plasmatică iniţială înainte de sarcină). La gravidele tratate cu levetiracetam trebuie sǎ se asigure o urmǎrire clinicǎ adecvatǎ. Alăptarea Levetiracetamul se elimină în laptele uman. Prin urmare, nu se recomandă alăptarea în cursul tratamentului. Cu toate acestea, dacǎ tratamentul cu levetiracetam este necesar în timpul alǎptǎrii, raportul risc/beneficiu al acestui tratament trebuie cântǎrit luând în considerare importanţa alǎptǎrii. Fertilitatea Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice; nu se cunoaşte riscul potenţial la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta, în special la începutul tratamentului sau după creşterea dozei, somnolenţă sau alte simptome la nivelul sistemului nervos-central. Prin urmare, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a acestor simptome. Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se stabilileşte că abilitatea lor pentru aceste activităţi nu este afectată. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul evenimentelor adverse prezentat mai jos se bazează pe analiza coroborată a datelor ce provin din studii clinice controlate placebo, pentru toate indicaţiile studiate, care a inclus un total de 3416 pacienţi trataţi cu levetiracetam. La aceste date se adaugă utilizarea levetiracetam în studiile de extensie corespunzătoare, de tip deschis, precum şi date provenite din utilizarea după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost rinofaringită, somnolenţă, cefalee, fatigabilitate şi ameţeli. Profilul de siguranţă al levetiracetam este, în general, similar la toate categoriile de vârstă (pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii) şi pentru toate indicaţiile aprobate în epilepsie. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse observate în studiile clinice (la adulţi, adolescenţi, copii şi sugari > 1 lună) şi din experienţa după punerea pe piaţă sunt prezentate în următorul tabel, în funcţie de sistemul afectat şi de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000) . 8 Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologic e şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Categoria de frecvenţă Frecvente Mai puţin frecvente Rare infecţii Foarte frecvente rinofaringit ă trombocitopeni e leucopenie pancitopenie neutropenie, agranulocitoză anorexie depresie, ostilitate/agresiv itate, anxietate, insomnie, nervozitate/irita bilitate Reacţie adversă indusă de medicament, asociată cu eozinofilie şi simptome sistemice (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), Hipersensibilit ate (inclusiv angioedem şi anafilaxie). hiponatremie suicid reuşit, tulburări de personalitate, tulburări ale gândirii, delir coreoatetoză, diskinezie hiperkinezie, tulburări de mers, encefalopatie, scădere ponderală, creştere ponderală tentativă de suicid, ideaţie suicidară, tulburări psihotice, comportament anormal, halucinaţii, furie, stare confuzională, atac de panică, labilitate emoţională/mo difi-cări ale dispoziţiei, agitaţie amnezie, afectarea memoriei, tulburări de coordonare/ata xie, parestezii, 9 somnolenţă, cefalee Tulburări ale sistemului nervos convulsii, tulburări de echilibru, ameţeli, letargie, tremor Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepato- biliare Tulburări renale şi ale căilor urinare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Categoria de frecvenţă Foarte frecvente Frecvente Rare epilepsie agravată, sindrom neuroleptic malign* Mai puţin frecvente tulburări de atenţie diplopie, vedere înceţoşată vertij tuse dureri abdominale, diaree, dispepsie, vărsături, greaţă rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice erupţii cutanate tranzitorii alopecie, eczemă, prurit astenie/fatigabili tate slăbiciune musculară, mialgie 10 Interval QT prelungit pe electrocardiogr amă pancreatită insuficienţă hepatică, hepatită afecţiune renală acută necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens- Johnson, eritem polimorf rabdomioliză şi valoare serică crescută a creatinfosfokin azei* Categoria de frecvenţă Foarte frecvente Frecvente Rare Mai puţin frecvente leziuni Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate * Prevalența este semnificativ mai mare la pacienții japonezi, în comparație cu pacienții non-japonezi. Descrierea anumitor reacţii adverse Riscul de apariţie a anorexiei este mai mare în cazul în care levetiracetam este administrat în asociere cu topiramat. În câteva cazuri de alopecie s-a observat recuperarea la întreruperea tratamentului cu levetiracetam. În câteva cazuri de pancitopenie a fost identificată supresia măduvei hematogene. Cazurile de encefalopatie au apărut în general la începutul tratamentului (câteva zile până la câteva luni) și au fost reversibile după întreruperea tratamentului. Copii şi adolescenţi Un număr total de 190 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Şaizeci (60) dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Un număr total de 645 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo şi studii deschise de extensie. Dintre aceştia, 233 pacienţi au fost trataţi cu levetiracetam în studii controlate placebo. Pentru ambele categorii de vârstă, la aceste date se adaugă experienţa utilizării levetiracetam după punerea pe piaţă. În plus, 101 sugari cu vârste mai mici de 12 luni au fost expuşi într-un studiu de siguranţă postautorizare. Nu s-au identificat motive noi de îngrijorare privind siguranţa pentru sugarii cu vârste mai mici de 12 luni cu epilepsie. Profilul evenimentelor adverse la levetiracetam este în general similar pentru toate categoriile de vârstă şi indicaţiile aprobate pentru epilepsie. Rezultatele privind siguranţa la copii şi adolescenţi din studiile clinice controlate placebo au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al levetiracetam la adulţi, cu excepţia reacțiilor adverse comportamentale şi psihice, care au fost mai frecvente la copii şi adolescenţi decât la adulţi. La copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă au fost următoarele: vărsături (foarte frecvente, 11,2%), agitaţie (frecvent, 3,4%), modificări ale dispoziţiei (frecvente, 2,1%), labilitate emoţională (frecvent, 1,7%), agresivitate (frecvent, 8,2%), comportament anormal (frecvent, 5,6%) şi letargie (frecvent, 3,9%). La sugari şi copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, iritabilitatea (foarte frecventă, 11,7%) şi tulburările de coordonare (frecvent, 3,3%) au fost raportate mai frecvent decât la alte categorii de vârstă sau faţă de profilul general de siguranţă. Un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo cu un protocol de non-inferioritate privind evaluarea siguranţei la copii și adolescenți a analizat efectele cognitive şi neuropsihologice ale tratamentului cu levetiracetam la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, cu crize convulsive parţiale. S- a demonstrat că levetiracetam nu a fost diferit faţă de placebo (non inferioritate) în ceea ce priveşte modificarea valorilor iniţiale ale scorului „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” în populaţia per protocol. Rezultatele referitoare la funcţiile comportamentale şi 11 emoţionale au indicat o agravare a comportamentului agresiv la pacienţii trataţi cu levetiracetam, aşa cum a fost măsurat printr-o metodă standardizată şi sistematică, utilizând un instrument validat (CBCL – Chestionar privind comportamentul copilului - Achenbach).Cu toate acestea, subiecţii la care s-a administrat levetiracetam într-un studiu deschis, de urmărire pe termen lung, nu au prezentat o agravare, în medie, a funcţiilor comportamentale şi emoţionale; în special estimările comportamentului agresiv nu s-au agravat faţă de valorile iniţiale. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome În cazul supradozajului cu Levetiracetam Accord s-au observat somnolenţă, agitaţie, agresivitate, reducerea gradului de conştienţă, deprimare respiratorie şi comă. Abordarea terapeutică în caz de supradozaj În cazul supradozajului acut, evacuarea conţinutului gastric se poate efectua prin lavaj gastric sau inducerea emezei. Nu există antidot specific pentru levetiracetam. În caz de supradozaj cu levetiracetam, tratamentul este simptomatic şi poate include hemodializa. Prin dializă se îndepărtează 60% din levetiracetam şi 74% din metabolitul principal. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX14. Substanţa activă, levetiracetamul, este un derivat de pirolidonă (enantiomerul S al α-etil-2-oxo- pirolidină acetamidă), neînrudit din punct de vedere chimic cu alte antiepileptice existente. Mecanism de acţiune Mecanismul de acţiune al levetiracetamului este încă necunoscut. Experimentele in vitro şi in vivo sugerează că levetiracetamul nu modifică caracteristicile de bază ale celulelor şi neurotransmisia normală. Studiile in vitro arată că levetiracetamul influenţează concentraţiile intraneuronale de Ca2+, prin inhibarea parţială a curentului de Ca2+ tip N şi prin reducerea eliberării de calciu din depozitele intraneuronale. În plus are o acţiune parţială de reversibilitate asupra reducerii curenţilor de poartă GABA şi glicină indusă de zinc şi β- carboline. Mai mult, studii in vitro au arătat că levetiracetamul se leagă de un situs specific la nivelul ţesutului cerebral al rozătoarelor. Acest situs de legare este proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice, considerat a fi implicat în fuziunea veziculelor şi exocitoza neurotransmiţătorilor. Afinitatea levetiracetamului şi a substanţelor înrudite faţă de acest situs se corelează cu potenţa lor ca protectoare anticonvulsivante într-un model de epilepsie audiogenă indus la şoarece. Aceste date sugerează că interacţiunea între levetiracetam şi proteina 2A de la nivelul veziculelor sinaptice pare să contribuie la mecanismul de acţiune antiepileptic al medicamentului. 12 Efecte farmacodinamice În studiile efectuate la animale de laborator, levetiracetamul induce o protecţie privind apariţia crizelor convulsive parţiale şi primare generalizate, fără a avea un efect proconvulsivant. Metabolitul primar este inactiv. La om, s-a observat o acţiune atât în crizele convulsive epileptice parţiale cât şi în cele generalizate (descărcare epileptiformă/răspuns fotoparoxistic), ce a confirmat spectrul larg de acţiune al profilului farmacologic al levetiracetamului. Eficacitate şi siguranţă clinică Terapie adăugată în crizele convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie adulţi, adolescenţi, copii şi sugari începând cu vârsta de 1 lună. Pentru pacienţii adulţi, eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită în 3 studii dublu – orb, controlate placebo, în care s-au utilizat doze zilnice de 1000 mg, 2000 mg sau 3000 mg, administrate în două prize, cu o durată totală a tratamentului de până la 18 săptămâni. Într-o analiză comună a rezultatelor, s-a observat o scădere cu cel puţin 50% - faţă de evaluarea iniţială - a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale, la doze constante (12/14 săptămâni), la 27,7%, 31,6% şi 41,3% dintre pacienţii care au primit doze de 1000 mg, 2000 mg şi, respectiv, 3000 mg levetiracetam şi 12,6% dintre pacienţii care au primit placebo. Copii şi adolescenţi Pentru copii și adolescenți (4 – 16 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, care a inclus 198 pacienţi şi a avut o durată totală a perioadei de tratament de 14 săptămâni. În acest studiu, pacienţii au primit o doză fixă de levetiracetam de 60 mg/kg/zi (administrată în două doze zilnice). Comparativ cu evaluarea iniţială, la 44,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii care au primit placebo s-a înregistrat o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei săptămânale a crizelor convulsive parţiale. La continuarea tratamentului pe termen lung, 11,4% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize convulsive timp de cel puţin 6 luni, iar 7,2% dintre pacienţi nu au mai prezentat crize convulsive timp de cel puţin un an. Pentru sugari şi copii (1 lună – 4 ani), eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu- orb, controlat cu placebo, care a inclus 116 pacienţi şi a avut o durată a tratamentului de 5 zile. În acest studiu, pacienţilor li s-a administrat o doză zilnică de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg sau 50 mg/kg soluţie orală, pe baza schemei de creştere a dozei în funcţie de vârstă. În acest studiu s-a utilizat o doză de 20 mg/kg şi zi care se creşte până la 40 mg/kg şi zi pentru sugari cu vârsta cuprinsă între o lună şi şase luni şi doza de 25 mg/kg şi zi care se creşte până la 50 mg/kg şi zi pentru sugarii şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 4 ani. Doza zilnică totală s-a administrat în două prize. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost procentul de pacienţi care au răspuns la tratament (procentul de pacienţi cu reducere ≥ 50% a frecvenţei medii zilnice a crizelor convulsive parţiale comparativ cu valorile iniţiale), evaluată de un examinator central orb, utilizând o înregistrare EEG video timp de 48 de ore. Analiza eficacităţii s-a efectuat la 109 pacienţi care aveau cel puţin 24 de ore de înregistrări video EEG atât în perioada iniţială cât şi în perioada de evaluare. 43,6% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi 19,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au fost consideraţi ca răspunzând la tratament. Rezultatele sunt concordante pentru toate grupele de vârstă. La continuarea tratamentului pe termen lung, 8,6% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 6 luni şi 7,8% dintre pacienţi nu au mai prezentat convulsii timp de cel puţin 1 an. 35 de sugari cu vârste mai mici de 1 an cu crize convulsive parţiale au fost expuşi în studii clinice placebo-controlate, dintre care numai 13 au avut vârste mai mici de 6 luni. Monoterapia crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi cu epilepsie nou diagnosticaţi, începând cu vârsta de 16 ani. 13 Eficacitatea levetiracetamului în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu braţe paralele, de comparare tip non-inferioritate cu carbamazepina cu eliberare controlată (CR) la care au participat 576 pacienţi cu vârstă de 16 ani sau peste, având epilepsie nou sau recent diagnosticată. Pacienţii au prezentat până în momentul includerii în studiu fie crize convulsive parţiale neprovocate, fie crize convulsive tonico-clonice generalizate. Pacienţii au primit aleator fie carbamazepină CR 400 – 1200 mg pe zi, fie levetiracetam 1000 – 3000 mg pe zi, pe o durată de până la 121 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic. La 73,0% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi la 72,8% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR nu s-au înregistrat crize convulsive pe o perioadă de 6 luni; diferenţa absolută ajustată dintre cele două grupe de tratament a fost de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au mai prezentat crize convulsive timp de 12 luni (56,6% dintre pacienţii care au primit levetiracetam şi 58,5% dintre pacienţii care au primit carbamazepină CR). Într-un studiu reflectând practica clinică, tratamentul antiepileptic concomitent a putut fi întrerupt la un număr limitat de pacienţi care au răspuns favorabil la terapia adăugată cu levetiracetam ( 36 pacienţi adulţi din 69). Terapie adăugată în crizele convulsive mioclonice la pacienţi cu Epilepsie Mioclonică Juvenilă adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu – orb, controlat placebo, cu o durată de 16 săptămâni, la pacienţi în vârstă de cel puţin 12 ani, cu diagnostic de epilepsie generalizată idiopatică, prezentând crize convulsive mioclonice în cadrul diferitelor sindroame. Majoritatea pacienţilor au fost încadraţi drept Epilepsie Mioclonică Juvenilă. În acest studiu, levetiracetamul a fost utilizat în doză zilnică de 3000 mg şi administrat în două doze. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a zilelor cu crize convulsive mioclonice calculate săptămânal la 58,3% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 23,3% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului de lungă durată, 28,6% dintre pacienţi nu au mai avut crize convulsive mioclonice cel puţin 6 luni şi 21,0% nu au mai avut crize convulsive mioclonice cel puţin un an. Terapie adăugată în crizele convulsive tonico-clonice primare generalizate la pacienţi cu epilepsie generalizată idiopatică adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani Eficacitatea levetiracetamului a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, pe o durată de 24 săptămâni, cu pacienţi adulţi, adolescenţi şi un număr limitat de copii cu epilepsie generalizată idiopatică având crize convulsive tonico-clonice primare generalizate (TCPG) grupate în diferite sindroame (epilepsie mioclonică juvenilă, epilepsia de tip absenţă juvenilă, epilepsia de tip absenţă a copilului, epilepsia cu crize convulsive tonico-clonice la trezire). În acest studiu, levetiracetam a fos utilizat în doze zilnice de 3000 mg pentru adulţi şi adolescenţi şi de 60 mg/kg/zi pentru copii, administrat în două prize pe zi. S-a observat o reducere cu cel puţin 50% a frecvenţei crizelor convulsive TCPG calculate săptămânal la 72,2% dintre pacienţii trataţi cu levetiracetam şi la 45,2% dintre pacienţii care au primit placebo. Prin continuarea tratamentului de lungă durată, 47,4% dintre pacienţi nu au mai avut crize tonico- clonice cel puţin 6 luni şi 31,5% nu au mai avut crize convulsive tonico-clonice cel puţin un an. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Levetiracetamul este un compus foarte solubil şi permeabil. Profilul farmacocinetic este liniar, cu variabilitate intra- şi interindividuală mică. Nu există o modificare a clearance-ului după administrări repetate. Nu există dovezi privind o variabilitate relevantă legată de rasă, sex sau ritm circadian. Profilul farmacocinetic la voluntarii sănătoşi este comparabil cu cel al pacienţilor cu epilepsie. Din cauza faptului că viteza absorbţiei este liniară şi completă, concentraţia plasmatică poate fi calculată din doza de levetiracetam administrată pe cale orală, exprimată ca mg/kg. Prin urmare, nu este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice de levetiracetam. 14 S-a observat o corelaţie semnificativă atât la adulţi cât şi la copii între concentraţia plasmatică şi cea de la nivelul secreţiei salivare (raport concentraţie salivară/ concentraţie plasmatică cuprins între 1 şi 1,7 pentru comprimate şi la 4 ore după administrarea soluţiei orale). Adulţi şi adolescenţi Absorbţie Levetiracetamul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare orală este apropiată de 100%. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se obţine la 1,3 ore de la administrare. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de administrare de două ori pe zi. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) atinge valoarea de 31 µg/ml, respectiv 43 µg/ml, după administrarea unei doze de 1000 mg o dată pe zi, respectiv de 2 ori pe zi. Gradul absorbției nu depinde de doză şi nu este modificat de consumul de alimente. Distribuţie Nu există date privind distribuţia tisulară la om. Atât levetiracetamul cât şi metabolitul său activ nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice (<10%). Volumul de distribuţie al levetiracetamului este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/kg, o valoare apropiată de volumul total al apei în organism. Metabolizare Levetiracetamul nu este metabolizat în proporție mare la om. Calea metabolică principală (24% din doza administrată) este reprezentată de hidroliza enzimatică a grupării acetamidă. Producerea metabolitului principal, ucb L057, nu se realizează pe calea izoenzimelor citocromului hepatic P450. Hidroliza grupării acetamidă a fost observată într-un număr mare de ţesuturi, inclusiv celulele sanguine. Metabolitul ucb L057 este inactiv din punct de vedere farmacologic. Au fost identificaţi alţi doi metaboliţi de importanţă minoră. Unul dintre aceştia s-a obţinut prin hidroxilarea inelului pirolidonic (1,6% din doză), iar cel de-al doilea prin desfacerea inelului pirolidonic (0,9% din doză). Alţi metaboliți neidentificaţi reprezintă aproximativ 0,6% din doză. Nu s-a observat o interconversie enantiomerică in vivo între levetiracetam şi metabolitul său primar. In vitro s-a observat că levetiracetamul şi metabolitul său principal nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului hepatic P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 1A2), glucuronil transferazei (UGT1A1 şi UGT1A6) şi epoxidhidroxilazei. Mai mult, levetiracetamul nu influenţează in vitro glucuronoconjugarea acidului valproic. În culturile de hepatocite umane, levetiracetamul are efect slab sau nu are efect asupra CYP1A2, SULT1E1 sau UGT1A1. Levetiracetamul determină o uşoară inducţie a CYP2B6 şi CYP3A4. Datele in vitro şi datele despre interacţiunile in vivo referitoare la anticoncepţionale orale, digoxină şi warfarină indică faptul că nu este de aşteptat o inducţie enzimatică semnificativă in vivo. Prin urmare, interacţiunea Levetiracetam Accord cu alte substanţe sau invers este puţin probabilă. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la adult, este de 7 ± 1 ore şi nu variază în funcţie de doză, cale de administrare sau administrare repetată. Clearance-ul mediu total pentru levetiracetam este de 0,96 ml/min şi kg. Calea principală de eliminare este prin urină, reprezentând aproximativ 95% din doză (aproximativ 93% este excretat în primele 48 ore). Excreţia prin materiile fecale reprezintă aproximativ 0,3% din doză. 15 Excreţia urinară cumulată, a levetiracetamului şi a metabolitului său principal, reprezintă aproximativ 66%, respectiv 24% din doză, în primele 48 ore. Clearance-ul renal al levetiracetamului şi al ucb L057 este 0,6 şi respectiv 4,2 ml/min şi kg, indicând faptul că levetiracetamul este excretat prin filtrare glomerulară, cu o reabsorbţie tubulară ulterioară şi că metabolitul principal este excretat atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. Eliminarea levetiracetamului este corelată cu clearance-ul creatininei. Vârstnici La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare creşte cu aproximativ 40% (10 până la 11 ore), din cauza scăderii funcţiei renale la acest grup de pacienți (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Atât clearence-ul aparent total al levetiracetamului cât şi cel al metabolitului său principal sunt corelate cu clearance-ul creatininei. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2) se recomandă ajustarea dozei zilnice de întreţinere a Levetiracetam Accord în funcţie de clearance-ul creatininei. La subiecţii cu boală renală în stadiul final cu anurie, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 25 ore, în perioada dintre două şedinţe de dializă, respectiv de 3,1 ore în cadrul aceleiaşi şedinţe de dializă. Procentul de epurare a levetiracetamului a fost de 51%, în cadrul unei sesiuni de dializă cu durata de 4 ore. Insuficienţă hepatică La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu s-au observat modificări semnificative ale clearance-ului levetiracetamului. La majoritatea subiecţilor cu insuficienţă hepatică severă, clearance- ul levetiracetamului a fost redus cu mai mult de 50% ca urmare a insuficienţei renale concomitente (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Copii (4 – 12 ani) După administrarea orală a unei doze unice (20 mg/kg) la copii cu epilepsie (6-12 ani), timpul de înjumătăţire plasmatică al levetiracetamului a fost de 6 ore. Clearance-ul aparent total ajustat în funcţie de greutate a fost cu 30% mai mare decât la adulţii cu epilepsie. După administrarea de doze repetate (20 până la 60 mg/kg şi zi) la copii cu epilepsie (între 4 şi 12 ani) levetiracetamul a fost absorbit rapid. Concentraţia plasmatică maximă se obţine la 0,5 până la 1 oră de la administrare. S-a obsrvat o creştere liniară şi proporţională cu doza a concentraţiei plasmatice maxime şi ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore, iar clearance-ul aparent total de 1,1ml/min şi kg. Sugari şi copii (1 lună - 4 ani) După administrarea la copii cu epilepsie (1 lună-4 ani) a unei doze unice (20 mg/kg) din soluţia orală 100 mg/ml, levetiracetamul a fost absorbit rapid iar concentraţia plasmatică maximă s-a obţinut la aproximativ 1 oră de la administrare. Rezultatele farmacocinetice au indicat un timp de înjumătăţire plasmatică mai scurt (5,3 ore) faţă de adulţi (7,2 ore) şi un clearance aparent mai rapid (1,5 ml/min şi kg) decât la adulţi (0, 96 ml/min şi kg). Într-o analiză farmacocinetică populaţională, efectuată la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 16 ani, greutatea corporală a fost corelată semnificativ cu clearance-ul aparent (clearance-ul a crescut cu creşterea greutăţii corporale) şi cu volumul aparent de distribuţie. De asemenea, vârsta a avut o 16 influenţă asupra ambilor parametri. Acest efect a fost marcat la sugari şi s-a redus cu înaintarea în vârstă, devenind nesemnificativ în jurul vârstei de 4 ani. În ambele analize farmacocinetice populaţionale, a existat o creştere de aproximativ 20% a clearance- ului aparent al levetiracetamului, când a fost administrat concomitent cu un medicament antiepileptic inductor enzimatic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale privind evaluarea siguranței farmacologice, genotoxicității şi carcinogenității. Reacţii adverse neobservate în studii clinice dar observate în cadrul experimentelor la şobolan şi în proporţie mai mică la şoarece, la valori ale expunerii similare cu valorile expunerii la om şi cu posibilă relevanţă clinică, au fost modificări hepatice indicând un răspuns adaptativ, cum sunt: creşterea masei hepatice, hipertrofie centrolobulară, infiltrare grasă şi creşterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii şi performanţei reproductive la masculii şi femelele de şobolan la doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) la genitori şi la generaţia F1 de urmași. Au fost efectuate două studii cu privire la dezvoltare embrio-fetală (DEF) la şobolani, utilizând doze de 400, 1200 şi 3600 mg/kg şi zi. Numai într-unul dintre cele 2 studii DEF, la administrarea dozei de 3600 mg/kg şi zi a existat o scădere uşoară a greutăţii fetușilor, asociată cu o creştere limitată a anomaliilor /tulburărilor minore ale scheletului. Nu s-a observat niciun efect asupra mortalităţii embrionului şi nicio creştere a incidenţei malformaţiilor. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) a fost de 3600 mg/kg şi zi pentru femelele gestante de şobolan (de 12 ori doza zilnică maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală) şi de 1200 mg/kg şi zi pentru fetus. Au fost efectuate patru studii cu privire la dezvoltarea embrio-fetală la iepuri, utilizând doze de 200, 600, 800, 1200 şi 1800 mg/kg şi zi. Doza de 1800 mg/kg şi zi a determinat o toxicitate maternă marcată şi o scădere a greutăţii fetușilor asociate cu o incidenţă crescută a fetușilor cu anomalii cardiovasculare/scheletice. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost < 200 mg/kg şi zi pentru femele şi 200 mg/kg şi zi pentru fetus (echivalentă cu doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală). Un studiu cu privire la dezvoltarea peri- şi postnatală a fost efectuat la şobolani utilizând levetiracetam în doze de 70, 350 şi 1800 mg/kg şi zi. Valoarea la care nu se observă reacţii adverse a fost ≥ 1800 mg/kg şi zi pentru femelele F0 şi pentru supravieţuirea, creşterea şi dezvoltarea puilor F1 până la înţărcare (de 6 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală). Studii efectuate la nou-născuţii şi la puii de câine şi şobolan cu doze de până la 1800 mg/kg şi zi (de 6 – 17 ori doza zilnică maximă recomandată la om exprimată în mg/m2 de suprafaţă corporală), au demonstrat că nu au fost observate reacţii adverse cu privire la vreunul dintre criteriile standard de dezvoltare sau maturizare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Citrat de sodiu dihidrat Acid citric monohidrat Parahidroxibenzoat de metil (E218) Parahidroxibenzoat de propil (E216) 17 Amoniu glicirizat Glicerol (E422) Maltitol lichid (E965) Acesulfam potasic (E950) Aromă de struguri care conține substanţe aromatizante și propilenglicol Apă purificată. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După prima deschidere a flaconului: 4 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 300 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polietilenă, polistiren), gradată, a 10 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă). Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polietilenă, polistiren), gradată, a 3 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă). Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) a 150 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii (din polipropilenă), însoţit de o seringă pentru administrare orală (din polietilenă, polistiren), gradată, a 1 ml şi un adaptor pentru seringă (polietilenă). 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13081/2020/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare: Iulie 2018. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2020 18 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2023 19