AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14480/2022/01-12 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Quetiapină Accord 150 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conține quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină) Excipienți cu efect cunoscut: monohidrat de lactoză 76 mg per comprimat Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate cu eliberare prelungită Comprimate filmate în formă de culoare albă până la aproape albă, biconvexe, de forma unei capsule, marcate pe una din fețe cu ‘AB2’ și netede pe cealaltă față. Comprimatele au aproximativ 17,4 mm lungime și 6,7 mm grosime. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită este indicată pentru: • • Tratamentul schizofreniei. Tratamentul tulburării bipolare: - - - episoade maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare episoade depresive majore asociate tulburării bipolare prevenirea recidivei episoadelor maniacale sau depresive la pacienţii cu tulburare bipolară, care au răspuns la tratamentul anterior cu quetiapină. • Tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore la pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TMD), care au avut un răspuns sub optim la monoterapia cu antidepresiv (vezi pct. 5.1). Înainte de începerea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei (vezi pct. 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Există scheme diferite de administrare a dozelor pentru fiecare indicaţie. Prin urmare, trebuie să se asigure că pacienţii primesc informaţii clare cu privire la doza corespunzătoare pentru afecţiunea lor. Adulţi Pentru tratamentul schizofreniei şi al episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării bipolare 1 Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită trebuie să fie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la începutul tratamentului este de 300 mg în Ziua 1 şi 600 mg în Ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg; cu toate acestea, dacă este justificată clinic, doza poate fi crescută la 800 mg pe zi. Doza trebuie ajustată în intervalul de doze eficace, cuprins între 400 mg şi 800 mg pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. Pentru tratamentul de întreţinere în schizofrenie, nu este necesară ajustarea dozei. Pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării bipolare Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită trebuie aministrat înainte de culcare. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este de 300 mg. În studiile clinice, nu a fost observat niciun beneficiu suplimentar în grupul tratat cu 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Cazuri individuale pot prezenta beneficii terapeutice la o doză de 600 mg. Dozele mai mari de 300 mg trebuie iniţiate de către medicii cu experienţă în tratarea tulburării bipolare. În cazuri individuale, în situaţia în care există îngrijorări privind tolerabilitatea, studiile clinice au indicat că poate fi luată în considerare scăderea dozei până la minimum 200 mg. Pentru prevenirea recidivei în tulburarea bipolară Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive şi mixte în tulburarea bipolară, pacienţii care au răspuns la tratamentul cu quetiapina comprimate cu eliberare prelungită pentru tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să continue tratamentul cu aceeaşi doză de quetiapina comprimate cu eliberare prelungită, administrată înainte de culcare. Doza de quetiapina comprimate cu eliberare prelungită poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul cuprins între 300 mg şi 800 mg/zi. Este important ca pentru tratamentul de întreţinere să fie utilizată doza minimă eficace. Pentru tratamentul adjuvant al episoadelor depresive majore în TDM Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrată înainte de culcare. Doza zilnică de la începutul tratamentului este de 50 mg în Ziua 1 şi Ziua 2, şi 150 mg în Ziua 3 şi Ziua 4. A fost observat efectul antidepresiv la doze de 150 şi 300 mg/zi în studiile pe termen scurt ca tratament adjuvant (cu amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină - vezi pct. 5.1) şi la doze de 50 mg/zi în studiile cu monoterapie pe termen scurt. Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Prin urmare, clinicienii trebuie să se asigure că este utilizată pentru tratament cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. Necesitatea de a creşte doza dela 150mg la 300 mg/zi trebuie să se bazeze pe evaluarea fiecărui pacient. Schimbarea tratamentului cu quetiapină comprimate cu eliberare imediată Pentru o stabilire a dozelor mai convenabilă, pacienţii care sunt în prezent trataţi cu doze divizate de quetiapină comprimate cu eliberare imediată li se poate schimba tratamentul cu quetiapina comprimate cu eliberare prelungită, la doza zilnică totală echivalentă, administrată o dată pe zi. Poate fi necesară ajustarea individuală a dozei. Pacienți vâstnici Similar altor antipsihotice şi antidepresive, se recomandă prudenţă la administrarea quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. Poate fi necesar ca ajustarea treptată a dozei să se facă mai lent, iar doza terapeutică zilnică să fie mai mică decât cea utilizată la pacienţii mai tineri. Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei s-a redus cu 30-50% la pacienţii vârstnici, comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trebuie să înceapă cu doze de 50 mg/zi. Doza poate fi crescută în trepte de 50 mg/zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea fiecărui pacient. La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în TMD, administrarea trebuie să înceapă cu o doză de 50 mg/zi în zilele 1-3, crescând doza la 100 mg/zi în Ziua 4 şi 150 mg/zi în Ziua 8. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient, în cazul în care este necesară creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie să se facă înainte de ziua 22 de tratament. 2 Nu a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive asociate tulburării bipolare. Copii şi adolescenţi Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Datele existente din studiile clinice placebo-controlate sunt prezentate la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea, quetiapina comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, administrarea trebuie începută cu doze de 50 mg/zi. Dozele pot fi crescute în trepte de 50 mg pe zi, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient. Mod de administrare Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe zi, fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie divizate, mestecate sau zdrobite. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450, cum sunt inhibitorii proteazei HIV, medicamentele antifungice azolice, eritromicina, claritromicina şi nefazodona este contraindicată. (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Deoarece quetiapina comprimate cu eliberare prelungită are mai multe indicații terapeutice, profilul de siguranţă trebuie să fie luat în considerare în ceea ce priveşte diagnosticul fiecărui pacient şi doza administrată. Eficacitatea şi siguranţa pe termen lung pentru terapia adjuvantă la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate, însă eficacitatea şi siguranţa pe termen lung pentru monoterapie au fost evaluate la pacienţii adulţi(vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei de date care să susţină utilizarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut, identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse au apărut cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (creşterea apetitului alimentar, creşteri ale prolactinemiei, vărsături, rinită şi sincopă)sau pot avea implicaţii diferite la copii şi adolescenţi (simptome extrapiramidale şi iritabilitate)), iar unul din reacţiile identificate nu a fost observat la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene la copii şi adolescenţi. În plus, implicaţiile cu privire la siguranţa utilizării pe termen lung a tratamentului cu quetiapină în ceea ce priveşte creşterea şi maturizarea nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţii pe termen lung pentru dezvoltarea cognitivă şi comportamentală. 3 În studiile clinice placebo-controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo, la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie şi depresie asociate tulburării bipolare (vezi pct. 4.8). Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisiuni semnificative. Deoarece ameliorarea poate să nu apară în timpul primelor câteva săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid poate creşte în stadiile iniţiale ale recuperării. În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru boala tratată. Alte afecţiuni psihice pentru care quetiapina este prescrisă pot fi, de asemenea, asociate cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot fi comorbidităţi ale episoadelor depresive majore. Aşadar, aceleaşi precauţii, similare tratamentului pacienţilor cu episoade depresive majore, trebuie să fie respectate în cazul tratamentului pacienţilor cu alte afecţiuni psihice. Pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului sunt cunoscuţi a avea un risc mai mare de gânduri suicidare sau tentative de suicid şi trebuie să beneficieze de o monitorizare atentă în timpul tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo controlate asupra medicamentelor antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta mai mică de 25 de ani. Supravegherea atentă a pacienţilor şi în special a celor cu risc crescut trebuie să însoţească tratamentul în special în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea de a urmări orice modificare a stării clinice, comportament sau ideaţie suicidară şi modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome. În studiile clinice pe termen scurt placebo controlate, a fost observat la pacienţii cu episoade depresive majore în tulburarea bipolară, un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani), care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,0% faţă de 0%, respectiv). În studiile clinice, la pacienţii cu TMD, incidenţa evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârste sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3 / 144) pentru quetiapină şi 1,3% (1 / 75) pentru placebo. Un studiu retrospectiv la populație cu administrare de quetiapină pentru tratamentul pacienților cu tulburare depresivă majoră a arătat un risc crescut de auto-vătămare și de sinucidere la pacienții cu vârsta cuprinsă între 25 și 64 de ani, fără antecedente de auto-vătămare în timpul utilizării quetiapinei cu alte antidepresive. Risc metabolic Ţinând cont de riscul agravării profilului metabolic, inclusiv modificări ale greutăţii corporale, glicemiei (vezi ,,Hiperglicemie”) şi profilului lipidic, observată la pacienţii din studiile clinice, parametrii metabolici trebuie evaluaţi la iniţierea tratamentului, iar modificările acestor parametri trebuie controlate regulat în cursul tratamentului. Modificările nefavorabile ale acestor parametri trebuie tratate corespunzător în funcţie de simtomatologia clinică (vezi şi pct. 4.8). Simptome extrapiramidale În studiile clinice placebo-controlate la pacienţii adulţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru 4 episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare şi în cadrul tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte subiectiv neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Acest lucru este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi dăunătoare. Diskinezie tardivă Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu quetiapină trebuie luate în considerare. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau apar chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Somnolenţă şi ameţeli Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi pct. 4.8). În studiile clinice referitoare la tratamentul pacienţilor cu depresie bipolară şi tulburare depresivă majoră, debutul a fost de obicei în primele 3 zile de tratament şi a fost predominant de intensitate uşoară până la moderată. Pacienţii care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizarea mai frecventă pentru minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei sau până la ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului. Hipotensiune arterială ortostatică Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli conexe (vezi pct. 4.8), care similar somnolenţe au debutat, de obicei, în timpul perioadei iniţiale de stabilire treptată a dozei. Acest lucru ar putea creşte riscul de rănire accidentală (căderi), în special la vârstnici. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu potenţialele efecte ale medicamentului. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Dacă apare hipotensiune arterială ortostatică, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau o creştere mai lentă a acestora, în special la pacienţii cu boli cardiovasculare subiacente. Sindrom de apnee în somn Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienții care au folosit quetiapina. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienții trataţi concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central și care au antecedente sau risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații. Convulsii În studiile clinice controlate nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu antecedente de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul tratamentului administrat pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8). Sindrom neuroleptic malign Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, alterarea stării mintale, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi creşterea valorilor creatin-fosfokinazei. Într-un astfel de caz, tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat un tratament medical adecvat. Neutropenie severă şi agranulocitoză Neutropenia severă (numărul neutrofilelor < 0,5 X 109/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată. În perioada după punerea pe piaţă, au fost raportate câteva cazuri letale.Printre factorii de risc posibili 5 pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi antecedente de neutropenie indusă de medicamente. Cu toate acestea, unele cazuri au apărut la pacienţi fără factori de risc preexistenţi. Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 X 109/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru numărul de neutrofile (până când acestea depăşesc 1,5 X 109/l) (vezi pct. 5.1). Posibilitatea apariţiei neutropeniei trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă o infecţie sau febră, în special în absenţa unui/unor factor(i) de risc predispozant(ţi) şi aceasta trebuie tratată corespunzător în funcţie de simptomatologia clinică. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat apariţia unor semne / simptome caracteristice pentru agranulocitoză sau infecţie (de exemplu febră, slăbiciune, letargie sau durere în gât) la orice moment în timpul tratamentului cu quetiapină. La aceşti pacienţi, trebuie determinate prompt numărul de neutrofile şi valoarea absolută a numărului de neutrofile, în special în absenţa factorilor predispozanţi. Efecte anticolinergice (muscarinice) Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, tensiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.5, 4.8, 4.9 și 5.1). Interacţiuni Vezi şi pct. 4.5. Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice, cum sunt carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că beneficiile tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă treptat şi, dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu valproatul de sodiu). Greutate corporală Creşterea ponderală a fost raportată la pacienţii care au fost trataţi cu quetiapină şi trebuie să fie monitorizată şi tratată adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihice (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Hiperglicemie Hiperglicemia şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, s-au raportat rar, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o creştere ponderală anterioară, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată, în conformitate cu ghidurile pentru tratamentul afecţiunilor psihice. Pacienţii trataţi cu orice tip de medicament antipsihotic, inclusiv quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat în ceea ce priveşte modificarea valorilor glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată în mod regulat. Profilul lipidic Creşteri ale valorilor trigliceridelor, LDL şi ale colesterolului total şi scăderi ale valorilor HDL- colesterolului au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului lipidic trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. 6 Prelungirea intervalului QT În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu prelungire persistentă a intervalului QT absolut. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct. 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare sau antecedente familiale de prelungire a intervalului QT. Se recomandă, de asemenea, prudenţă în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT şi în administrare concomitentă cu neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de interval QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5). Cardiomiopatie şi miocardită Cardiomiopatia şi miocardita au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8). În cazul pacienţilor cu suspiciune de cardiomiopatie sau miocardită, întreruperea tratamentului cu quetiapină trebuie luată în considerare. Reacții adverse cutanate severe Reacțiile adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și reacţia la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, au fost raportate foarte rar în asociere cu tratamentul cu quetiapină. RACS se prezintă frecvent ca o combinație a următoarelor simptome: erupție cutanată extensivă sau dermatită exfoliativă, febră, limfadenopatie și, posibil, eozinofilie. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții cutanate severe, administrarea quetiapinei trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Sindromul de întrerupere Simptome acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnia, greaţa, cefaleea, diareea, vărsăturile, ameţelile şi iritabilitatea au fost descrise după întreruperea bruscă a quetiapinei. Se recomandă oprirea tratamentului prin reducerea treptată a dozei pe o perioadă de una până la două săptămâni (vezi pct. 4.8). Pacienţi vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei Quetiapina nu este utilizată pentru tratamentul psihozei din cadrul demenţei. Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de aproximativ 3 ori a riscului de apariţie a evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul pentru creşterea acestui risc nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus nici în cazul altor antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral. În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză din cadrul demenţei, comparativ cu placebo. În două studii efectuate cu quetiapină, placebo controlate, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi grup de pacienţi (n=710; vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% în grupul cu placebo. În cadrul acestor studii, pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de pacienţi. Pacienți vârstnici cu boală Parkinson (BP)/parkinsonism Un studiu retrospectiv la populație cu administrare de quetiapină pentru tratamentul pacienților cu TDM a arătat un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta> 65 de ani. Această asociere nu a fost prezentă atunci când pacienții cu BP au fost eliminați din analiză. Este necesară prudență dacă se prescrie quetiapina la pacienții vârstnici cu BP. Disfagia 7 A fost raportată apariţia disfagiei în urma tratamentului cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie. Constipaţia şi obstrucţia intestinală Constipaţia reprezintă un factor de risc pentru obstrucţia intestinală. Constipaţia şi obstrucţia intestinală au fost raportate la administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Aceasta include şi raportări de cazuri letale la pacienţi care prezentau un risc mai crescut de obstrucţie intestinală, incluzându-i pe cei care utilizau concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală şi/sau este posibil să nu prezinte simptome de constipaţie. Pacienţii cu obstrucţie intestinală / ileus trebuie monitorizaţi atent şi tratați urgent. Tromboembolism venos (TEV) Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la administrarea de medicamente antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Pancreatită Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Din raportările primite după punerea pe piaţă, deşi nu toate cazurile au fost afectate de factori de risc, mulţi pacienţi au prezentat factori cunoscuţi a fi asociaţi cu pancreatita, cum sunt valori crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4), calculii biliari şi consumul de alcool etilic. Informaţii suplimentare Există date limitate privind administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe; cu toate acestea, asocierea a fost bine tolerată (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament. Lactoză Quetiapina comprimate cu eliberare prelungită comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază totalsau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Quetiapina Accord conţine sodiu Quetiapina Accord 150 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică, în esență, „nu conține sodiu”. Utilizare greșită și abuz Au fost raportate cazuri de utilizare greșită. Poate fi necesară precauție atunci când se prescrie quetiapina la pacienții cu antecedente de abuz de alcool sau de droguri. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Având în vedere că efectele quetiapinei se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central, precum şi împreună cu alcoolul etilic. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care utilizează medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4). CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei mediată de citocromul P450. Într-un studiu privind interacţiunile efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a quetiapinei (doze de 25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5 până la 8 ori a ASC pentru quetiapină. Ca urmare, este contraindicată utilizarea quetiapinei concomitent cu inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu este recomandat consumul de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină. 8 Într-un studiu clinic cu doze repetate pentru evaluarea farmacocineticii quetiapinei administrate anterior sau în timpul tratamentului cu carbamazepină (un inductor cunoscut al enzimelor hepatice), administrarea concomitentă a carbamazepinei a crescut semnificativ clearance-ul quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (evaluată prin valoarea ASC), în medie cu 13% faţă de expunerea în timpul administrării quetiapinei în monoterapie; cu toate acestea, la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Administrarea quetiapinei concomitent cu fenitoina (un inductor al enzimelor microzomale) a determinat o creştere semnificativ accentuată a clearance-ului plasmatic pentru quetiapină cu aproximativ 450%. La pacienţii la care se administrează un inductor enzimatic, tratamentul cu quetiapină trebuie început doar dacă medicul consideră că beneficiile tratamentului cu quetiapină depăşeşte riscurile întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic. Este important ca orice eventuală modificare a tratamentului cu inductorul enzimatic să fie treptată şi, dacă este cazul, acesta să fie înlocuit cu un non-inductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4). Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată semnificativ de administrarea concomitentă a antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP3A4 şi CYP2D6). Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în mod semnificativ în urma administrării concomitente a antipsihoticelor risperidonă sau haloperidol. Utilizarea concomitentă a comprimatelor de quetiapină şi tioridazină a provocat o creştere a clearance-ului quetiapinei cu aproximativ 70%. Farmacocinetica quetiapinei nu a fost modificată în urma administrării concomitente cu cimetidina. Farmacocinetica litiului nu a fost modificată în cazul administrării concomitente cu quetiapină. Într-un studiu randomizat cu o durată de 6 săptămâni, în cadrul căruia s-a comparat administrarea concomitentă de litiu şi quetiapină cu utilizarea de placebo şi quetiapină la pacienţi adulţi cu manie acută, a fost observată o incidenţă mai mare a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolenţei şi creşterii în greutate în grupul căruia i s-a asociat litiu, comparativ cu grupul la care s-a administrat asociat placebo (vezi pct. 5.1). Farmacocinetica valproatului de sodiu şi quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură relevantă clinic în cazul administrării concomitente. Un studiu retrospectiv efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu valproat, quetiapină sau ambele a evidenţiat o incidenţă mai mare de apariţie a leucopeniei şi neutropeniei la grupul tratat cu asocierea de medicamente, comparativ cu grupurile cu monoterapie. Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu medicamente utilizate în mod obişnuit pentru boli cardiovasculare. Se recomandă prudenţă în administrarea quetiapinei concomitent cu medicamente despre care se ştie că provoacă dezechilibre electrolitice sau prelungesc intervalul QT. Au fost raportate cazuri de rezultate fals pozitive în imunoevaluarea enzimatică pentru metadonă şi antidepresive triciclice la pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină. Confirmarea rezultatelor discutabile în ceea ce priveşte imunoevaluarea printr-o tehnică adecvată cromatografică este recomandată. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Primul trimestru Cantitatea moderată de date publicate provenite din evoluţia sarcinilor expuse (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini), colectate atât de la cazuri individuale cât şi din studii observaţionale, nu sugerează un risc crescut de malformaţii cauzate de tratament. Totuşi, pe baza datelor disponibile, nu se poate trage o concluzie definitivă. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de 9 reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie să fie utilizată în timpul sarcinii doar dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale. Trimestrul al treilea Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de hrănire. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Alăptarea Pe baza unor date foarte limitate ce provin din rapoarte publice cu privire la excreţia quetiapinei în laptele matern, se pare că la doze terapeutice excreţia quetiapinei este inconstantă. În lipsa unor date ferme, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a tratamentului cu quetiapină, luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectul quetiapinei asupra fertilităţii nu a fost evaluat la om. Efecte referitoare la creşterea prolactinemiei au fost observate la şobolan, deşi acestea nu sunt relevante la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă şi poate provoca somnolenţă. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse (RA) cel mai frecvent raportate în cazul utilizării quetiapinei (>10%) sunt somnolenţă, cefalee, ameţeli, xerostomie, simptome de sevraj (întrerupere), creşteri ale valorilor trigliceridelor plasmatice, creşteri ale colesterolului total (predominant LDL-colesterol), scăderea HDL-colesterolului, creştere ponderală, scăderea hemoglobinei şi simptome extrapiramidale. Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos, (Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III 1995). Tabelul 1 RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină Frecvenţele evenimentelor adverse sunt clasificate astfel: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinei 22 1, 28 Leucopenie scăderea numărului de , 1 , neutrofile creşterea numărului de Agranulocitoză 26 Neutropenie1 Trombocitopenie, Anemie, scăderea numărului de trombocite 13 eozinofile 27 10 Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică 5 Secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic Sindrom metabolic 29 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Hipersensibilitate (incluzând reacţii alergice la nivelul pielii) Scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale Hiperprolactine- 15 , scăderi ale mie concentraţiilor plasmatice ale T T 24 3 liber, 4 24 , scăderi ale total concentraţiilor plasmatice ale Hipotiroidism 21 24 T 4 liber, scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale 24 liber, creşteri T 3 ale concentraţiilor plasmatice ale 24 TSH Apetit alimentar crescut, creşterea glucozei în sânge până la valori hiperglicemice 6,30 Tulburări metabolice şi de nutriţie Creşteri ale concentraţiilo r serice de 10,3 trigliceride 0 Creşteri ale colesterolemi ei totale (predominant LDL 11, colesterol) 30 Scădere a concentraţiilo r plasmatice ale HDL 17,30 , colesterol Creştere ponderală 8,30 , 19 , 1,5 Hiponatremie Diabet zaharat Exacerbare a unui diabet zaharat preexistent Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos 4, 16 Ameţeli , 2, somnolenţă 16 , cefalee, Simptome extrapiramida 1, 21 le Somnambulism şi simptomatologie asociată ca vorbit în somn sau tulburări alimentare în somn Vise anormale şi coşmaruri, Ideaţie suicidară şi comportament 20 suicidar Dizartrie 1 Convulsii , Sindromul picioarelor neliniştite, Dischinezie tardivă 1,5 , 4, 16 Sincopă Stare de confuzie 11 Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Cardiomiop atie, miocardită Accident vascular cerebral34 5 , Angioedem sindrom Stevens- 5 Johnson Rabdomioliză Necroliză epidermică toxică, Eritem polimorf, Erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)33, Vasculită cutanată Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări cardiace Tulburări oculare Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente 4 Tahicardie 23 Palpitaţii , Prelungire a intervalului 1,12,18 QT Bradicardie 32 Vedere înceţoşată Hipotensiune arterială ortostatică 4, 16 23 Dispnee Rinită Tromboembo- lism venos 1 Xerostomie 1 , Pancreatită Obstrucţie intestinală/Ileus Icter 5 , Hepatită 7 Disfagie Creşteri ale valorilor serice ale aspartat aminotransferazei 3 (AST) Constipaţie, dispepsie, 25 vărsături Creşteri ale valorilor serice ale alaninaminotransf 3 erazei (ALT) Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale 3 gama-GT Retenţie urinară 12 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Sarcină, afecţiuni puerperale şi perinatale Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Sindrom de întrerupere la nou 31 născut Simptome de 1, 9 întrerupere Astenie uşoară, edeme periferice, iritabilitate, febră Disfuncţie sexuală Priapism, galactoree, mărire de volum a sânilor, tulburări menstruale Sindrom neuroleptic 1 , malign hipotermie Creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei 14 În cadrul studiilor clinice placebo controlate cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute de 1. Vezi pct. 4.4. 2. Somnolenţa poate apărea, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi dispare, în general, odată cu administrarea continuă a quetiapinei. 3. A fost observată o creştere asimptomatică (trecerea de la normal la LSN > 3 ori, în orice moment) a valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau a valorilor gamma-GT la unii pacienţi la care se administrează quetiapină. Aceste creşteri au fost, de obicei, reversibile în cazul administrării continue a quetiapinei. 4. Similar altor antipsihotice cu activitate antagonizantă adrenergică alfa1, quetiapina poate induce frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire treptată a dozelor (vezi pct. 4.4). 5. Calculul frecvenţei acestor RA a fost făcut numai din datele obţinute după punerea pe piaţă a quetiapinei, fomularea cu eliberare imediată. 6. Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) cel puţin o dată. 7. O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină faţă de placebo a fost observată numai în studiile clinice pentru depresie în cadrul tulburării bipolare. 8. Pe baza creşterii ponderale cu > 7% faţă de valoarea la momentul iniţial. Apare predominant în timpul primelor săptămâni de tratament la adulţi. 9. întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ la o săptămână după întreruperea tratamentului. 10. Trigliceride ≥200 mg/dl (≥2,258mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi < 18 ani) la cel puţin o determinare. 11. Colesterol ≥ 240 mg/dl (≥6,2064mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) în cel puţin o ocazie sau ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacienţi <18 ani) la cel puţin o determinare. O creştere a colesterolului LDL de ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) a fost observată foarte frecvent. Modificarea medie în rândul pacienţilor care au avut această creştere a fost 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l). 12. Vezi textul de mai jos. 13. Trombocite ≤ 100 x 109/l la cel puţin o determinare. 14. Pe baza raportărilor din studiile clinice a evenimentelor adverse creşterea valorilor creatinfosfokinazei sanguine nu este asociată cu sindrom neuroleptic malign. 15. Prolactinemia (pacienţi >18 ani): >20 μg/l (> 869,56 pmol/l) la bărbaţi; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) la femei în orice moment. 16. Poate duce la căderi. 17. Colesterolul HDL: 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; 50 mg/dl (1,282 mmol/l) la femei în orice moment. 18. Incidenţa la pacienţi care au o schimbare a QTc de la <450 msec la ≥450 msec, cu o creştere ≥ 30 msec. În studiile placebo-controlate cu quetiapină modificarea medie şi incidenţa schimbării la pacienţi, la un nivel clinic semnificativ, sunt similare între quetiapină şi placebo. 19. Trecerea de la > 132 mmol/l la ≤ 132 mmol/l la cel puţin o determinare. 13 20. Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în timpul tratamentului cu quetiapină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 21. Vezi pct. 5.1. 22. Scăderea valorilor hemoglobinei până la ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) la bărbaţi, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) la femei, cel puţin o dată a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu quetiapină în cazul tuturor studiilor, înclusiv în extensiile cu tratament deschis. Pentru aceşti pacienţi, scăderea maximă medie a hemoglobinei în orice moment a fost -1,50 g/dl. 23. Aceste rapoarte au apărut frecvent în cazul existenţei de tahicardii, ameţeli, hipotensiune arterială ortostatică şi/sau boli cardiace/respiratorii preexistente. 24. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normală la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca <0,8 x LLN (pmol/l) (limita inferioară a valorilor normale), iar modificările la TSH sunt > 5 mUI/l, în orice moment. 25. Pe baza ratei crescute de vărsături la pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥65 ani). 26. Pe baza modificării valorilor neutrofilelor de la valoarea la momentul iniţial >=1,5 x 109/l la <0,5 x 109/l, în orice moment al tratamentului şi pe cazurile pacienţilor cu neutropenie severă (<0,5 x 109/l) şi infecţie în timpul tuturor studiilor clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.4). 27. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normal la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările la eozinofile sunt definite ca >1 x 109 celule/l, în orice moment. 28. Pe baza modificării de la valoarea iniţială normală la o valoare cu potenţială importanţă clinică, în orice moment după momentul iniţial, în toate studiile clinice. Modificările WBC sunt definite ca ≤ 3 x 109celule/l, în orice moment. 29. Pe baza rapoartelor evenimentului advers sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină. 30. În studiile clinice, la unii pacienţi a fost observată o agravare a mai mult de unul dintre factorii metabolic legaţi de greutate, glicemie şi profil lipidic (vezi pct. 4.4). 31. Vezi pct. 4.6. 32. Poate să apară la iniţierea tratamentului sau aproape de iniţierea tratamentului şi poate fi asociată cu hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa se bazează pe rapoartele de evenimente adverse privind bradicardia şi de evenimente asociate din toate studiile clinice cu quetiapină. 33. Pe perioada tratamentului cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET), erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). 34. Bazat pe un studiu epidemiologic retrospectiv non-randomizat. În urma administrării de neuroleptice, s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită inexplicabilă, stop cardiac şi torsada vârfurilor, acestea fiind considerate efecte de clasă. Copii şi adolescenţi Aceleaşi reacţii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu au fost identificate la populaţia adultă. Tabelul 2. RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină la copii şi adolescenţi care apar cu o frecvenţă mai mare decât la adulţi sau care nu au fost identificate la populaţia adultă Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). Foarte frecvente Frecvente Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări endocrine Creştere a prolactinemiei Creştere a apetitului alimentar 1 Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Simptome extrapiramidale Tulburări vasculare Creştere a tensiunii arteriale 3, 4 2 Sincopă Rinită Iritabilitate 3 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Vărsături 14 1. Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 ug/l (> 1130,428 pmol/l) la fete la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a valorii prolactinemiei > 100 ug/l. 2. Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mmHg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo controlate la copii şi adolescenţi. 3. Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. 4. Vezi pct. 5.1. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exagerării efectelor farmacologice cunoscute, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi efecte anticolinergice. Supradozajul poate conduce la prelungirea intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză, deprimare respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă şi deces. Pacienţii cu boală cardiovasculară preexistentă severă au un risc crescut de apariţie a efectelor supradozajului (vezi pct. 4.4: Hipotensiune arterială ortostatică). Tratamentul supradozajului Nu există niciun antidot specific pentru quetiapină. În cazul manifestărilor severe, posibilitatea implicării mai multor medicamente trebuie să fie luată în considerare şi sunt recomandate proceduri de terapie intensivă, inclusiv eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurându-se oxigenarea şi ventilaţia corespunzătoare, monitorizarea şi întreţinerea funcţiilor aparatului cardiovascular. Pe baza datelor publicate, pacienţii cu delir şi agitaţie şi sindrom anticolinergic diagnosticat pot fi trataţi cu fizostigmină, 1-2 mg (sub monitorizarea continuă a ECG). Aceasta nu este recomandată ca un tratament standard, din cauza potenţialului efect negativ al fizostigminei asupra conductibilităţii cardiace. Fizostigmina poate fi folosită dacă nu există modificări ale ECG. A nu se utiliza fizostigmina în cazul aritmiilor sau oricărui grad de bloc cardiac sau lărgire a QRS. Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie. Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere. În caz de supradozaj cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată cu măsuri adecvate, cum ar fi administrarea intravenoasă de lichide şi/sau medicamente simpatomimetice. Adrenalina şi dopamina trebuie evitate, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială prin stabilirea blocadei alfa indusă de quetiapină. În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, există o întârziere a perioadei de sedare maximă și a perioadei cu puls maxim, precum și prelungirea perioadei de recuperare comparativ cu supradozajul cu quetiapină cu eliberare imediată. În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, a fost raportată formarea unui bezoar gastric și se recomandă examene imagistice în scop diagnostic care să conducă tratamentul ulterior. 15 Este posibil ca lavajul gastric de rutină să nu îndepărteze eficient bezoarul din cauza consistenței masei lipicioase similare gumei. În unele cazuri a fost efectuată cu succes îndepărtarea endoscopică a bezoarului de cauză medicamentoasă. Supravegherea medicală atentă şi monitorizarea pacientului trebuie continuate până la recuperarea acestuia. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice; diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, codul ATC: N05AH04 Mecanism de acţiune Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma umană, norquetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-HT2) şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul receptorilor, cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2 este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la riscul scăzut de reacţii adverse extrapiramidale (RAE) ale quetiapinei, comparativ cu antipsihoticele atipice.Quetiapina şi norquetiapina nu au afinitate detectabilă pentru receptorii benzodiazepinici, însă au o afinitate mare pentru receptorii histaminergici şi alfa1-adrenergici și o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2-adrenergici. Quetiapina are, de asemenea, afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are afinitate moderată spre ridicată pentru mai mulţi receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET şi acţiunea parţial agonistă asupra receptorilor 5HT1A a norquetiapinei pot contribui la eficacitatea terapeutică a quetiapinei ca antidepresiv. Efecte farmacodinamice Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D2. În testele preclinice predictive pentru SEP, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D2 după administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina face dovada unei selectivităţi pentru sistemul limbic prin provocarea unei blocade a depolarizării la nivelul mezolimbic, dar fără implicarea neuronilor dopaminergici de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung. După administrarea pe termen scurt şi lung, quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8). Eficacitate clinică Schizofrenie Eficacitatea quetiapinei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu cu durata de 6 săptămâni placebo-controlat efectuat la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic. Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la evaluarea finală, faţă de valoarea sa la momentul iniţial. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost 16 asociată cu îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi. Într-un studiu de schimbare a medicaţiei cu durata de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite. În cazul pacienţilor stabili care utilizau tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în doze de 400 mg până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată o singură dată pe zi. Într-un studiu de lungă durată la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (mediana de 7 luni) În mod particular, nu au crescut raportările de reacţii adverse corelate cu SEP şi creştereponderală în cazul tratamentului de lungă durată cu quetiapină cu eliberare prelungită. Tulburare bipolară În două studii cu quetiapină administrată în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe prin reducerea simptomelor maniacale evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită a fost demonstrată suplimentar, cu diferenţă semnificativă faţă de placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele referitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele de manie moderat – severe la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu episoade depresive din cadrul tulburării bipolare de tip I sau tip II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită administrată în doză de 300 mg pe zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total. În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni efectuate cu quetiapină la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe din cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte parametrii criteriilor de evaluare: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul la momentul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu doză de 300 mg quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg. În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul de lungă durată, la pacienţii care au răspuns la quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în doze de 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale. În două studii de prevenire a recurenţei care au evaluat quetiapina administrată în asociere cu stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapina a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce priveşte prelungirea timpului până la recădere a oricărui tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat. 17 În cadrul unui studiu randomizat, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat litiul și quetiapina în comparație cu placebo și quetiapină în tratamentul pacienților adulți cu episoade acute de manie, diferența între îmbunătățirile medii ale scorului YMRS la grupul cu litiu ca adjuvant față de cel cu placebo ca adjuvant a fost de 2,8 puncte, iar diferența procentuală a numărului celor care au răspuns la tratament (definită ca înmunătățire a scorului YMRS cu 50% față de valorile inițiale) a fost de 11% (79% la grupul cu litiu ca adjuvant, față de 68% la grupul cu placebo ca adjuvant). Într-un studiu de lungă durată (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurenţei la pacienţi trataţi pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte creşterea duratei de timp până la apariţia unui nou eveniment de tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară. Episoade depresive majore în cadrul TDM Două studii de scurtă durată (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la cel puţin un antidepresiv. Administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adjuvantă la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu un medicament antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte). Eficacitatea şi siguranţa tratamentului de lungă durată la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul terapiei adjuvante, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos). Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, administrată în monoterapie; totuşi quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie adjuvantă: În cadrul a 3 din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) efectuate la pacienţii cu tulburare depresivă majoră, administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg pe zi în monoterapie a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-4 puncte). În cadrul unui studiu cu privire la prevenţia recăderilor efectuat în monoterapie, pacienţii cu episoade depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapina cu eliberare prelungită administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu quetiapină o dată pe zi, fie în grupul placebo timp de până la 52 de săptămâni. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi. Incidenţa recăderii a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul placebo. În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg -300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită li s-a administrat doza de 50 mg pe zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg pe zi în ziua 4, la 150 mg pe zi în ziua 8 şi până la 300 mg pe zi în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită a fost 18 de 160 mg pe zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi „Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea de quetiapină cu eliberare prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%. Siguranţa clinică În studiile clinice de scurtă durată, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu schizofrenie şi episoade maniacale în cadrul tulburării bipolare, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea observată în cazul administrării de placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii clinice de scurtă durată, placebo controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie în cadrul tulburării bipolare, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, controlate placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei sub formă de comprimate cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, placebo-controlat , cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei din cadrul tulburării bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de studiu. În cadrul studiilor clinice de scută durată, placebo controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni), cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Un studiu randomizat cu durată de 6 săptămâni care a comparat utilizarea asociată de litiu şi quetiapină comparativ cu placebo şi quetiapină la pacienţi adulţi cu manie acută a arătat că asocierea quetiapinei cu litiu determină mai multe reacţii adverse (63% comparativ cu 48% în cazul administrării de quetiapină şi placebo). Rezultatele referitoare la siguranţă au arătat o incidenţă mai mare a simptomelor extrapiramidale, raportate la 16,8% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 6,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo, majoritatea constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu litiu şi la 4,9% dintre pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo. Incidenţa somnolenţei a fost mai mare în grupul cu terapie asociată quetiapină cu litiu (12,7%) comparativ cu grupul cu terapie asociată quetiapină cu placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienţi trataţi în grupul cu terapie asociată cu litiu (8,0%) au prezentat creştere ponderală (≥7%) la sfârşitul tratamentului, comparativ cu pacienţii din grupul cu terapie asociată cu placebo (4,7%). Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de săptămâni) în cursul căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă de întrerupere randomizată în cursul căreia pacienţii au fost repartizaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau în grupul la care s-a administrat placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile la momentul iniţial din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul la care s-a administrat placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la 19 săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile la momentul iniţial din perioada deschisă. În studiile placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa evenimentelor adverse cerebrovasculare la 100 pacient-ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de cei la care s-a administrat placebo. În toate studiile placebo-controlate de scurtă durată, cu administrare în monoterapie efectuate la pacienţii cu număr de neutrofile la momentul iniţial ≥ 1,5 X 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,5% la pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa modificării numărului de neutrofile de la >0,5 - <1,0 x 109/l a fost aceeaşi (0,2%) la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de pacienţii la care s-a administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 X 109/l la momentul iniţial), incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 X 109/l a fost de 2,9% şi la <0,5 X 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor tiroidieni în funcţie de doza administrată. Incidenţa modificării valorilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină comparativ cu 2,7% pentru placebo. Incidenţa reciprocă, modificare potenţial semnificativă clinic a T3 sau T4 şi TSH, în aceste studii clinice a fost rară, iar modificările observate în nivelurile de hormoni tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi liber a fost maximă în primele şase săptămâni de tratament cu quetiapină, cu nicio reducere suplimentară în timpul tratamentului pe termen lung. Pentru aproximativ 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociat cu o inversare a efectelor asupra T4 total şi liber, indiferent de durata tratamentului. Cataractă/opacifierea cristalinului Într-un studiu clinic privind evaluarea potenţialului cataractogenic al administrării de quetiapină (200-800 mg pe zi) comparativ cu utilizarea de risperidonă (2-8 mg pe zi) la pacienţii cu schizofrenie sau cu tulburări schizoafective, procentul de pacienţi cu grad crescut de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul administrării quetiapinei (4%) comparativ cu utilizarea de risperidonă (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere. Copii şi adolescenţi Eficacitate clinică Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo controlat, cu durata de 3 săptămâni efectuat pentru indicaţia de episoade maniacale (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani). Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat de 6 săptămâni pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost ajustată treptat până la o doză ţintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu 100 mg pe zi, doza fiind administrată în două sau trei prize zilnice. În studiul efectuat la pacienţii cu manie, variaţia medie prin CMMP faţă de momentul iniţial a scorului YMRS total (tratament activ minus placebo) a fost de –5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi –6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% pentru doza de quetiapină de 400 mg pe zi, de 58% pentru doza de quetiapină de 600 mg pe zi şi de 37% în braţul la care s-a administrat placebo. Într-un studiu efectuat la pacienţi cu schizofrenie, variaţia medie prin CMMP faţă de momentul iniţial a scorului PANSS total (tratament cu substanţă activă minus administrare de placebo) a fost de –8,16 pentru quetiapină în doză de 400 mg pe zi şi de –9,29 pentru quetiapină în doză de 800 mg pe zi. Nici 20 schema terapeutică cu administrare de quetiapină în doză mică (400 mg pe zi), nici cea cu administrare de doză mare (800 mg pe zi) nu au fost superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la momentul iniţial a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, administrarea de dozele mai mari a determinat rate de răspuns numeric mai mici. Într-un al treilea studiu de scurtă durată, placebo controlat, în monoterapie, care a evaluat utilizarea quetiapinei la copii și adolescenți (vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie bipolară, eficacitatea nu a fost demonstrată. Nu sunt disponibile date referitoare la menţinerea efectului sau prevenirea recurenţelor la acest grup de vârstă. Siguranţa clinică În studiile clinice de scurtă durată efectuate cu quetiapină la pacienţii copii şi adolescenţi descrise mai sus, incidenţa SEP în braţul activ faţă de placebo a fost de 12,9% faţă de 5,3% în studiul pentru schizofrenie, 3,6% faţă de 1,1% în studiul pentru manie în cadrul tulburării bipolare şi 1,1% faţă de 0% în studiul pentru depresie în cadrul tulburării bipolare. Incidenţa creşterii în greutate cu ≥ 7% a greutăţii corporale de la momentul iniţial în braţul activ faţă de placebo a fost de 17% faţă de 2,5% în studiile pentru schizofrenie şi manie în cadrul tulburării bipolare şi 13,7% faţă de 6,8% în studiul pentru depresia în cadrul tulburării bipolare. Incidenţa evenimentelor asociate suicidului în braţul activ faţă de placebo a fost de 1,4% faţă de 1,3% în studiul pentru schizofrenie, 1,0% faţă de 0% în studiul pentru mania în cadrul tulburării bipolare şi 1,1% faţă de 0% în studiul pentru depresia în cadrul tulburării bipolare. În perioada extinsă de urmărire post-tratament din studiul depresiei în cadrul tulburării bipolare, la doi pacienţi au existat două evenimente suplimentare legate de suicid, unul dintre aceşti pacienţi fiind în tratament cu quetiapină la momentul evenimentului. Siguranţa pe termen lung Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, reprezentând o extensie a studiilor de scurtă durată (n = 380 pacienţi), cu administrare de quetiapină în doze variabile, cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi, a oferit date de siguranţă suplimentare. Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, simptomele extrapiramidale şi creşterea prolactinemiei au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În privința creșterii ponderale, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii în funcţie de ritmul normal de creştere pe termen lung, s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de valoarea la momentul iniţial a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au întrunit acest criteriu. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. În cazul utilizării de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină se ating la aproximativ 6 ore după administrare (Tmax). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei. Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare şi proporţionale cu doza pentru doze de până la 800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrată în două prize zilnice, ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt echivalente dar, la starea de echilibru, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este cu 13% mai mică. Când administrarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este comparată cu utilizarea de quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată, ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică. 21 Într-un studiu care a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei administrată sub formă de comprimate cu eliberare prelungită, ingestia concomitentă a unei mese hiperlipidice a determinat o creştere semnificativă a Cmax de aproximativ 50% şi o creştere a ASC de 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra acestei forme farmaceutice poate fi şi mai mare. În schimb, mesele uşoare nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC ale quetiapinei. Se recomandă ca quetiapina sub formă de comprimate cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe zi, fără alimente. Distribuţie Quetiapina este legată în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice. Metabolizare Quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, iar medicamentul care nu a fost metabolizat reprezintă mai puţin de 5% din total măsurat în urină şi materiile fecale, după administrarea de quetiapină marcată cu izotop radioactiv. În studiile in vitro s-a stabilit că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului P450 responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei. În principal se formează norquetipina şi este eliminată pe calea CYP3A4. Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450, in vitro. Inhibarea in vitro a CYP se observă doar la concentraţiile de aproximativ 5 până la 50 de ori mai mari decât cele observate la doze cuprinse între 300 şi 800 mg/zi la om. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil ca administrarea quetiapinei concomitent cu alte medicamente să faciliteze inhibarea semnificativă din punct de vedere clinic a metabolizării celeilalte substanţe prin intermediul citocromului P450. Studiile la animale au arătat că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Cu toate acestea, într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţii psihotici, nu a fost observată nicio creştere în activitatea citocromului P450 după administrarea de quetiapinei. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7 ore şi, respectiv, 12 ore. Aproximativ 73% din medicamentul marcat radioactiv a fost excretat în urină şi 21% în materiile fecale, cu mai puţin de 5% din radioactivitatea totală, reprezentând medicament care nu a fost metabolizat. Fracţia molară dintre quetiapină liberă şi metabolit plasmatic uman activ norquetiapină excretat în urină este <5%. Grupe speciale de pacienţi Sex Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei. Vârstnici Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30 până la 50% mai mic decât cel observat la adulţi cu vârsta între 18 şi 65 de ani. Insuficienţă renală Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost scăzut cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min şi 1,73 m2), dar valorile individuale ale clearance-ului sunt în intervalul pentru subiecţii normali. Insuficienţă hepatică Valoarea medie a clearance-ului quetiapinei plasmatice scade cu aproximativ 25% la persoanele cu insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză alcoolică stabilă). Deoarece quetiapina este metabolizată hepatic în proporţie mare, se anticipează apariţia de concentraţii plasmatice crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ajustarea dozei poate fi necesară la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi 22 Datele farmacocinetice au fost studiate pe un eşantion de 9 copii cu vârsta între 10 şi 12 ani şi 12 adolescenţi, care se aflau în tratament în perioada de platou cu doze de quetiapină 400 mg de două ori pe zi. În perioada de platou, valorile plamatice normalizate ale componentei principale, quetiapina, la copii şi adolescenţi (între 10 şi 17 ani), au fost în general similare adulţilor, cu toate că Cmax la copii a fost la limita superioară a valorilor observate la adulţi. Valorile ASC şi Cmax pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai crescute, cu aproximativ 62% şi, respectiv, 49% la copii (10-12 ani) şi 28% şi, respectiv, 14% la adolescenţi (13-17 ani), comparativ cu adulţii. Nu există informaţii disponibile pentru quetiapina comprimate cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi. 5.3. Date preclinice de siguranţă Nu a existat nicio dovadă de genotoxicitate într-o serie de studii de genotoxicitate in vitro şi in vivo. La animalele de laborator, la un nivel de expunere cu relevanţă clinică, au fost observate următoarele modificări, care până în prezent nu au fost confirmate în studii clinice de lungă durată. La şobolan, a fost observată depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţe cynomolgus s-au observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a concentraţiilor plasmatice ale T3, scăderea hemoglobinemiei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite şi, la câine, opacifierea cristalinului şi cataractă. (Pentru cataractă/opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1). Într-un studiu privind toxicitatea embriofetală la iepure, incidenţa flexurii carpo/tarsiene a fost crescută. Acest efect a apărut concomitent cu efecte materne evidente, precum o creştere redusă a greutăţii corporale. Aceste efecte au apărut la valori de expunere similare sau uşor mai mari decât cele obţinute după administrarea dozei terapeutice maxime la om. La om, relavanţa acestei constatări nu este cunoscută. Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolan, s-au observat reducere limitată a fertilităţii la masculi şi sarcini false, perioade intermenstruale prelungite, creşterea intervalului precoital şi reducere a frecvenţei sarcinilor. Aceste efecte sunt asociate prolactinemiei crescute şi nu sunt relevante în mod direct pentru om, din cauza diferenţelor interspecii în controlul hormonal al reproducerii. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Hipromeloză 3550 Hipromeloză 100 Clorură de sodiu Povidonă K 30 Celuloză microcristalină pH 102 Talc Stearat de magneziu Film Opadry alb conține Alcool polivinilic Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 Talc 6.2 Incompatibilităţi 23 Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 30 luni – Ambalaj flacon din PEÎD 100 de zile după prima deschidere a flaconului 36 luni – Ambalaj blister 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister: Blistere din PVC-PVDC/Al, de culoare albă, opace sau blistere OPA-Al-PVC/Al. Mărimile de ambalaj de 10, 30, 50, 60 și 100 comprimate per cutie. Flacoane din PEÎD: Flacoane din PEÎD, de culoare albă, opace, prevăzute cu capace din polipropilenă securizate pentru copii ce prezintă folie de protecție. Mărimi de ambalaj de 60 și 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14480/2022/01-12 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2017 Data reînnoirii autorizației: Mai 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2023 24