AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16137/2025/01-13 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Posaconazol Zentiva 100 mg comprimate gastrorezistente 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat gastrorezistent conţine posaconazol 100 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat gastrorezistent Comprimat cu înveliș de culoare galbenă, sub formă de capsulă, cu o lungime de aproximativ 17,5 mm și cu o lățime de aproximativ 6,7 mm, marcat cu „100P” pe o față și cealaltă față plană. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Posaconazol Zentiva comprimate gastrorezistente este indicat pentru utilizarea la adulţi în tratamentul următoarelor infecţii fungice (vezi pct. 4.2 și 5.1): - Aspergiloză invazivă Posaconazol Zentiva comprimate gastrorezistente este indicat pentru utilizarea în tratamentul următoarelor infecţii fungice la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea corporală de peste 40 kg și la adulţi (vezi pct. 4.2 și 5.1): - Aspergiloză invazivă la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericină B sau itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente; Fusarioză la pacienţii cu boală rezistentă la amfotericină B sau la pacienţi care nu tolerează amfotericină B; Cromoblastomicoză şi micetom la pacienţii cu boală rezistentă la itraconazol sau la pacienţi care nu tolerează itraconazolul; Coccidioidomicoză la pacienţi cu boală rezistentă la amfotericină B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienţi care nu tolerează aceste medicamente. - - - Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infecţiei sau ca lipsă de ameliorare după minim 7 zile de tratament antifungic eficace, la doze terapeutice. Posaconazol Zentiva comprimate gastrorezistente este indicat şi pentru profilaxia infecţiilor fungice sistemice la următorii copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea corporală de peste 40 kg și pacienţi adulți (vezi pct. 4.2 și 5.1): - Pacienţi cărora li se administrează chimioterapie pentru inducerea remisiunii în leucemia mielocitară acută (LMA) sau în sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de aşteptat apariţia neutropeniei prelungite şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice; 1 - Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt în tratament imunosupresor cu doze mari pentru prevenirea bolii grefă contra gazdă şi care prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice. Pentru utilizare în candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru posaconazol sub formă de suspensie orală. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiilor fungice sau în tratamentul de susţinere al pacienţilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat în scop profilactic. Non-interschimbabilitatea dintre posaconazol sub formă de comprimate și posaconazol sub formă de suspensie orală Comprimatul nu trebuie utilizat în mod interschimbabil cu suspensia orală din cauza diferențelor dintre aceste două forme farmaceutice privind frecvența de administrare a dozelor, administrarea cu alimentele și concentrația atinsă de medicament în plasmă. Prin urmare, trebuie urmate schemele terapeutice recomandate pentru fiecare formă farmaceutică. Doze Posaconazol este disponibil şi sub formă de suspensie orală 40 mg/ml, concentrat pentru soluție perfuzabilă 300 mg și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală 300 mg. Comprimatele de posaconazol determină, în general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decât posaconazol suspensie orală, atât în cazul administrării cu alimente, cât și în condiții de repaus alimentar. Prin urmare, comprimatele reprezintă formularea preferată pentru optimizarea concentraţiilor plasmatice. Doza recomandată la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea corporală de peste 40 kg și la adulţi este prezentată în Tabelul 1. Posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală este recomandat pentru utilizarea pe cale orală la copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani și peste, care au greutatea corporală de 40 kg sau mai puțin. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentru pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. Tabel 1. Doza recomandată la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care au greutatea corporală de peste 40 kg și la adulţi, în funcţie de indicaţie Indicaţie Tratamentul aspergilozei invazive (numai pentru adulţi) Infecţii fungice sistemice (IFS) refractare/pacienţi cu IFS şi intoleranţă la medicamentele din prima linie de terapie Doza şi durata tratamentului (vezi pct. 5.2) Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg sau 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de 100 mg sau 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă) o dată pe zi. Fiecare doză de comprimat se poate administra fără legătură cu ingestia de alimente. Durata totală recomandată a tratamentului este de 6-12 săptămâni. Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea orală este adecvată atunci când este indicată clinic. Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de 100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză se poate administra fără a ține cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de severitatea bolii de bază, de revenirea din starea de imunosupresie şi de răspunsul clinic. 2 Profilaxia infecţiilor fungice sistemice Doza de încărcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de două ori pe zi în prima zi, după care 300 mg (trei comprimate de 100 mg) o dată pe zi. Fiecare doză se poate administra fără a ține cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului este stabilită în funcţie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienţii cu leucemie mielocitară acută sau cu sindroame mielodisplazice, profilaxia cu posaconazol trebuie iniţiată cu câteva zile înainte de debutul anticipat al neutropeniei şi trebuie continuată timp de încă 7 zile după creşterea numărului de neutrofile peste 500 celule pe mm3. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este de aşteptat ca insuficienţa renală să modifice farmacocinetica posaconazolului şi nu este recomandată modificarea dozei (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Datele limitate privind efectul insuficienţei hepatice (inclusiv Clasa C în clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstrează o creştere a expunerii plasmatice, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, dar nu sugerează necesitatea ajustării dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Se recomandă precauţie, din cauza potenţialului pentru expunere plasmatică crescută. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea posaconazolului nu au fost stabilite la copii cu vârsta sub 2 ani. Nu sunt disponibile date clinice. Mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatele gastrorezistente se pot administra cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă şi nu trebuie să fie zdrobite, mestecate sau rupte. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu substanţe substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu prelungirea consecutivă a intervalului QTc şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Administrarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina şi atorvastatina (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, la pacienții cu Leucemie Limfocitară Cronică (LLC) (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipersensibilitate Nu există date disponibile privind sensibilitatea încrucişată între posaconazol şi alte antifungice de tip azol. Utilizarea posaconazol la pacienţii cu hipersensibilitate la alţi azoli trebuie făcută cu precauţie. 3 Toxicitate hepatică Reacţii hepatice (de exemplu, creşteri uşoare până la moderate ale valorilor serice ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinemiei totale şi/sau hepatită manifestă clinic) au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor funcţionale hepatice au fost în general reversibile la oprirea tratamentului şi, în unele cazuri, acestea s-au normalizat fără ca tratamentul să fie întrerupt. Reacţii hepatice mai grave, unele cu evoluţie letală, au fost raportate rar. Posaconazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică, din cauza experienţei clinice limitate şi posibilităţii ca valorile concentrațiilor plasmatice de posaconazol să fie mai mari la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Monitorizarea funcţiei hepatice La începutul tratamentului cu posaconazol şi pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele funcţiei hepatice. Pacienţii la care apar valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice în timpul tratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizaţi repetat, pentru a identifica apariţia de afecțiuni hepatice mai grave. Abordarea terapeutică a pacientului trebuie să includă evaluarea funcţiei hepatice prin analize de laborator (în special teste funcţionale hepatice şi bilirubinemia). În cazul apariţiei de semne şi simptome clinice care sugerează apariţia unei afecţiuni hepatice trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu posaconazol. Prelungirea intervalului QTc Administrarea unor azoli s-a asociat cu prelungirea intervalului QTc. Posaconazol nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care sunt cunoscute că prelungesc intervalul QTc (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Posaconazol trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene, cum sunt: • • • • • Prelungire congenitală sau dobândită a QTc Cardiomiopatie, mai ales în prezenţa insuficienţei cardiace Bradicardie sinusală Aritmii simptomatice prezente Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc (altele decât cele menţionate la pct. 4.3). Tulburările electrolitice, mai ales cele în care sunt implicate valorile sanguine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate şi corectate, dacă este cazul, înainte şi în timpul tratamentului cu posaconazol. Interacțiuni medicamentoase Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 şi trebuie utilizat doar în cazuri speciale în timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Midazolam şi alte benzodiazepine Din cauza riscului de sedare prelungită și posibilității deprimării respiratorii, administrarea concomitentă de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luată în considerare numai dacă este absolut necesar. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Toxicitatea vincristinei Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină a fost asociată cu neurotoxicitate și alte reacții adverse grave, incluzând convulsii, neuropatie periferică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic și ileus paralitic. Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic (vezi pct. 4.5). Toxicitatea venetoclaxului Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, incluzând posaconazolul, cu venetoclax care este un substrat al CYP3A4 poate crește toxicitatea venetoclaxului, inclusiv riscul de sindrom de 4 liză tumorală (SLT) și neutropenie (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pentru informații detaliate, a se consulta RCP pentru venetoclax. Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicină, rifabutină), flucloxacilină, anumite anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, primidonă) şi efavirenz. Concentraţiile plasmatice de posaconazol pot fi scăzute semnificativ în cazul utilizării concomitente; prin urmare, administrarea concomitentă cu posaconazol trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5). Expunerea plasmatică Concentrațiile plasmatice de posaconazol după administrarea comprimatelor de posaconazol sunt, în general, mai mari decât cele obținute cu posaconazol sub formă de suspensie orală. Concentrațiile plasmatice de posaconazol după administrarea comprimatelor de posaconazol pot crește în timp, la unii pacienți (vezi pct. 5.2). Tulburări gastrointestinale Datele de farmacocinetică la pacienţii cu tulburări gastrointestinale severe (cum este diareea severă) sunt limitate. Pacienţii cu diaree sau vărsături severe trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea unei suprainfecţii fungice. Reacție de fotosensibilitate Posaconazolul poate cauza un risc crescut de reacție de fotosensibilitate. Pacienții trebuie sfătuiți să evite expunerea la soare în timpul tratamentului fără protecție adecvată, cum ar fi îmbrăcăminte de protecție și cremă de protecție solară cu factor de protecție solară (FPS) ridicat. Posaconazol Zentiva conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor medicamente asupra posaconazolului Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) şi in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu, verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină, etc.) sau inductorii (de exemplu, rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor căi de metabolizare pot să crească, respectiv să scadă concentraţiile plasmatice ale posaconazolului. Rifabutină Rifabutina (300 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC (aria de sub curba concentraţie plasmatică – timp) a posaconazolului cu 57% şi, respectiv 51%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi rifabutină sau inductori similari (de exemplu, rifampicina) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Vezi mai jos şi informaţiile privind efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei. Flucloxacilină Flucloxacilina (un inductor al CYP450) poate scădea concentrațiile plasmatice de posaconazol. Utilizarea concomitentă de posaconazol și flucloxacilină trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul pentru pacient depășește riscul (vezi pct. 4.4). Efavirenz Efavirenz (400 mg o dată pe zi) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 45% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi efavirenz trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile. Fosamprenavir 5 Administrarea concomitentă de fosamprenavir şi posaconazol poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de posaconazol. Dacă este necesară administrarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă pentru decelarea unor suprainfecţii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de două ori pe zi, timp de 10 zile) a scăzut Cmax şi ASC ale posaconazolului sub formă de suspensie orală (200 mg o dată pe zi în prima zi, 200 mg de două ori pe zi în ziua a doua, urmate de 400 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% şi, respectiv 23%. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra concentraţiilor plasmatice de fosamprenavir, atunci când fosamprenavirul este administrat potențat cu ritonavir. Fenitoină Fenitoina (200 mg o dată pe zi) scade Cmax şi ASC ale posaconazolului cu 41% şi respectiv 50%. Administrarea concomitentă de posaconazol şi fenitoină sau inductori similari (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, primidonă) trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru pacient depăşeşte riscul. Antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni Nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic atunci când comprimatele de posaconazol sunt administrate concomitent cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni. Nu este necesară ajustarea dozei de posaconazol sub formă de comprimate atunci când este administrat concomitent cu antiacide, antagonişti ai receptorilor H2 şi inhibitori ai pompei de protoni. Efectele posaconazolului asupra altor medicamente Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitentă de posaconazol şi substanţe substrat ale CYP3A4 poate duce la creşteri foarte mari ale expunerii la substanţe substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir şi midazolam. Se recomandă precauţie în timpul utilizării concomitente a posaconazolului cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, şi poate fi necesară reducerea dozei acestora. Dacă posaconazolul este utilizat concomitent cu substanţe substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orală, şi pentru care creşterea concentraţiilor plasmatice poate fi asociată cu reacţii adverse inacceptabile, concentraţiile plasmatice ale substanţei substrat a CYP3A4 şi/sau reacţiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustată în consecinţă. Câteva dintre studiile de interacţiune au fost efectuate la voluntari sănătoşi, la care s-a obţinut o expunere mai mare la posaconazol, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat aceeaşi doză. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substanţelor substrat ale CYP3A4 la pacienţi să fie ceva mai mic decât cel observat la voluntarii sănătoşi şi este de aşteptat să difere între pacienţi, datorită expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrării concomitente de posaconazol asupra concentraţiilor plasmatice ale substanţelor substrat ale CYP3A4, poate de asemenea să fie diferit la acelaşi pacient. Terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină şi chinidină (substraturi ale CYP3A4) Administrarea concomitentă de posaconazol şi terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, halofantrină sau chinidină este contraindicată. Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu prelungirea consecutivă a intervalului QTc şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.3). Alcaloizi din ergot Posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din ergot (ergotamină şi dihidroergotamină), ceea ce poate duce la ergotism. Administrarea concomitentă de posaconazol şi alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi de către CYP3A4 (de exemplu, simvastatină, lovastatină, şi atorvastatină) Posaconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizaţi de către CYP3A4. Tratamentul cu aceşti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie întrerupt în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentraţiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliză (vezi pct. 4.3). Alcaloizi din vinca 6 Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu, vincristină și vinblastină) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitentă de antifungice de tip azol, incluzând posaconazol, cu vincristină, a fost asociată cu reacții adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate crește concentrațiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate duce la neurotoxicitate și alte reacții adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervată pacienților cărora li se administrează un alcaloid din vinca, inclusiv vincristină, care nu au opțiuni alternative de tratament antifungic. Rifabutină Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale rifabutinei cu 31% şi, respectiv 72%. Trebuie evitată administrarea concomitentă de posaconazol şi rifabutină, cu excepţia cazului în care beneficiile pentru pacient depăşesc riscurile (vezi de asemenea informaţiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentraţiilor plasmatice de posaconazol). În cazul administrării concomitente a acestor medicamente, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei complete şi a reacţiilor adverse care pot să apară în cazul creşterii concentraţiei plasmatice de rifabutină (de exemplu, uveită). Sirolimus Administrarea de doze repetate de posaconazol sub formă de suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax şi ASC ale sirolimus (doză unică de 2 mg) în medie de 6,7 ori şi, respective 8,9 ori (variind între 3,1 şi 17,5 ori) la subiecţii sănătoşi. Nu se cunoaşte efectul posaconazolului asupra sirolimus la pacienţi, dar se anticipează ca acesta să fie variabil, ca urmare a expunerii diferite a pacienţilor la posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol şi sirolimus nu este recomandată şi trebuie evitată ori de câte ori este posibil. În cazul în care se consideră că administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă ca doza de sirolimus să fie mult redusă în momentul iniţierii tratamentului cu posaconazol şi să se monitorizeze foarte frecvent concentraţiile minime de sirolimus în sângele total. Concentraţiile plasmatice de sirolimus trebuie măsurate la iniţierea, în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate în consecinţă. Trebuie reţinut faptul că relaţia dintre concentraţia plasmatică minimă şi ASC ale sirolimus se modifică în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentraţiile plasmatice minime ale sirolimus, care în mod obişnuit sunt în limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentraţiile plasmatice minime care se găsesc în partea superioară a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate şi întreaga atenţie trebuie îndreptată asupra semnelor clinice şi simptomelor, valorilor analizelor de laborator şi biopsiei tisulare. Ciclosporină La pacienţii cu transplant cardiac, trataţi cu doze fixe de ciclosporină, administrarea de 200 mg de posaconazol sub formă de suspensie orală o dată pe zi a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitând reduceri ale dozei. În studii de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacţii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate şi un caz de leucoencefalopatie letală, determinate de concentraţiile plasmatice crescute de ciclosporină. În cazul iniţierii terapiei cu posaconazol la pacienţii tratați deja cu ciclosporină, doza de ciclosporină trebuie redusă (de exemplu, la aproximativ trei sferturi din doza curentă). În continuare, pe parcursul administrării concomitente, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile sanguine de ciclosporină, iar în momentul întreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporină trebuie ajustată după cum este necesar. Tacrolimus Posaconazolul a crescut Cmax şi ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doză unică) cu 121% şi, respectiv 358%. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de interacţiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/şi întreruperea tratamentului cu posaconazol. La iniţierea terapiei cu posaconazol la pacienţii tratați deja cu tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scăzută (de exemplu, la o treime din doza curentă). Ulterior, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atenţie în timpul administrării concomitente şi la întreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată, dacă este necesar. Inhibitorii proteazei HIV 7 Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substanţe substrat ale CYP3A4 este de aşteptat ca posaconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. După administrarea concomitentă de posaconazol sub formă de suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (300 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 2,6 ori şi respectiv 3,7 ori (între 1,2 şi 26 ori). După administrarea concomitentă de posaconazol sub formă de suspensie orală (400 mg de două ori pe zi) cu atazanavir şi ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), timp de 7 zile la subiecţii sănătoşi, Cmax şi ASC ale atazanavirului au crescut în medie de 1,5 ori şi, respectiv 2,5 (între 0,9 şi 4,1 ori). Adăugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir potențat cu ritonavir, a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de bilirubină. În timpul administrării concomitente cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substanţe substrat ale CYP3A4. Midazolam şi alte benzodiazepine metabolizate de către CYP3A4 Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, posaconazolul sub formă de suspensie orală (200 mg o dată pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam administrat intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. În alt studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de doze repetate de posaconazol sub formă de suspensie orală (200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului administrat intravenos (0,4 mg doză unică) în medie de 1,3 ori şi respectiv de 4,6 ori (între 1,7 şi 6,4 ori); posaconazol sub formă de suspensie orală 400 mg utilizat de două ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax şi ASC ale midazolamului administrat intravenos de 1,6 ori şi respectiv 6,2 ori (între 1,6 şi 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax şi ASC ale midazolamului administrat oral (2 mg într-o singură doză orală) de 2,2 ori şi respectiv 4,5 ori. În plus, administrarea de posaconazol sub formă de suspensie orală (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3 - 4 ore la 8 - 10 ore în timpul administrării concomitente. Din cauza riscului de sedare prelungită se recomandă luarea în considerare a ajustării dozei în timpul administrării de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepină care este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu, midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4). Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, diltiazem, verapamil, nifedipină, nisoldipină) Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu în timpul administrării concomitente cu posaconazol. Poate fi necesară ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu. Digoxină Administrarea altor azoli a fost asociată cu creşterea concentraţiilor plasmatice de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a digoxinei şi, de aceea, concentrația plasmatică a digoxinei trebuie să fie monitorizată la iniţierea sau după întreruperea tratamentului concomitent cu posaconazol. Sulfoniluree La unii voluntari sănătoşi, glicemia a scăzut atunci când glipizida a fost administrată concomitent cu posaconazol. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei la pacienţii diabetici. Acid all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoin Deoarece AATR este metabolizat de către enzimele hepatice CYP450, în special CYP3A4, administrarea concomitentă cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la creșterea expunerii la tretinoin, având ca rezultat o toxicitate crescută (în special hipercalcemie). Valorile calciului seric trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie luate în considerare ajustări adecvate ale dozei de tretinoin în timpul tratamentului cu posaconazol și în următoarele zile după tratament. Venetoclax Comparativ cu venetoclax 400 mg administrat în monoterapie, administrarea concomitentă a 300 mg posaconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, cu venetoclax 50 mg și 100 mg timp de 7 zile la 12 8 pacienți, a crescut Cmax pentru venetoclax de 1,6 ori și respectiv de 1,9 ori, iar ASC pentru venetoclax de 1,9 ori și respectiv de 2,4 ori (vezi pct. 4.3 și 4.4). A se consulta RCP pentru venetoclax. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. Posaconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt. Alăptarea Posaconazolul se excretă în lapte la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiată excreţia posaconazolului în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă la iniţierea tratamentului cu posaconazol. Fertilitatea Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi la doze de până la 180 mg/kg (expunere de 3,4 ori mai mare decât cea produsă de comprimatul de 300 mg, pe baza concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru la om) sau la şobolanii femele la o doză până la 45 mg/kg (expunere de 2,6 ori mai mare decât cea produsă de comprimatul de 300 mg, pe baza concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru la om). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilităţii la om.) 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reacţii adverse (de exemplu, ameţeală, somnolenţă, etc.) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, se impun măsuri de precauţie în timpul utilizării. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Datele privind siguranţa provin, în principal, din studii efectuate cu suspensia orală. Siguranţa administrării posaconazolului sub formă de suspensie orală a fost evaluată la > 2400 pacienţi şi voluntari sănătoşi înrolaţi în studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse grave au inclus greaţă, vărsături, diaree, febră şi creşterea bilirubinei. Posaconazol comprimate Siguranța administrării posaconazolului sub formă de comprimat a fost evaluată la 104 voluntari sănătoşi și 230 pacienți înscrişi într-un studiu clinic privind profilaxia antifungică. Siguranța administrării posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și a posaconazolului sub formă de comprimat a fost evaluată la 288 pacienţi înscrişi într-un studiu clinic privind tratamentul aspergilozei, dintre care la 161 pacienți s-a administrat concentrat pentru soluție perfuzabilă și la 127 pacienți s-a administrat formularea sub formă de comprimat. Formularea sub formă de comprimat a fost investigată doar la pacienţi cu LMA şi SMD şi la cei cărora li s-a efectuat TCSH, cu boală grefă-contra-gazdă (BGcG) sau doar cu risc pentru aceasta. Durata maximă a expunerii în cazul utilizării formei farmaceutice de comprimat a fost mai mică decât în cazul suspensiei orale. Expunerea plasmatică determinată de forma farmaceutică de comprimat a fost mai mare decât cea observată în cazul suspensiei orale. 9 Siguranța administrării comprimatelor de posaconazol a fost evaluată la 230 de pacienţi înscriși în studiul clinic pivot. Pacienţii au fost înscrişi într-un studiu farmacocinetic şi de siguranţă non- comparativ, efectuat cu posaconazol sub formă de comprimate, administrat ca antifungic profilactic. Pacienţii erau imunocompromişi și prezentau afecțiuni subiacente, incluzând afecțiuni maligne hematologice, neutropenie post-chimioterapie, BGcG şi post-TCSH. Tratamentul cu posaconazol a fost administrat pe o perioadă medie de 28 de zile. La 20 pacienţi s-a administrat o doză zilnică de 200 mg, iar la 210 s-a administrat o doză zilnică de 300 mg (după administrarea dozei de două ori pe zi în Ziua 1, în fiecare cohortă). Siguranța administrării posaconazolului sub formă de comprimate și concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost investigată, de asemenea, într-un studiu controlat privind tratamentul aspergilozei invazive. Durata maximă a tratamentului aspergilozei invazive a fost similară cu cea studiată în cazul administrării suspensiei orale pentru tratamentul de salvare și a fost mai lungă decât în cazul administrării comprimatelor sau concentratului pentru soluție perfuzabilă în profilaxie. Listă tabelară a reacţiilor adverse În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate utilizând următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 2. Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă raportate în studii clinice și/sau în perioada ulterioară introducerii pe piață* Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: neutropenie trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenic sindrom hemolitic uremic, purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente: Rare: reacţii alergice reacţii de hipersensibilitate Tulburări endocrine Rare: Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Mai puțin frecvente: Tulburări psihice Mai puțin frecvente: Rare: Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Tulburări oculare Mai puțin frecvente: Rare: insuficienţă suprarenală, scădere a concentrației sanguine a gonadotropinelor, pseudoaldosteronism dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scăzut, hipokaliemie, hipomagneziemie hiperglicemie, hipoglicemie vise anormale, stare confuzională, tulburări ale somnului tulburări psihice, depresie parestezii, ameţeală, somnolenţă, cefalee, disgeuzie convulsii, neuropatie, hipoestezie, tremor, afazie, insomnie accident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie periferică, sincopă vedere înceţoşată, fotofobie, reducere a acuităţii vizuale diplopie, scotoame Tulburări acustice şi vestibulare Rare: afectare a auzului 10 Tulburări cardiace Mai puțin frecvente: Rare: Tulburări vasculare Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puțin frecvente: Rare: Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Tulburări hepatobiliare Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută: Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puțin frecvente: Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puțin frecvente: Rare: Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puțin frecvente: Rare: sindrom QT prelungit§, electrocardiogramă anormală§, palpitaţii, bradicardie, extrasistole supraventriculare, tahicardie torsada vârfurilor, moarte subită, tahicardie ventriculară, stop cardio-respirator, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, vasculită embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă tuse, epistaxis, sughiţ, congestie nazală, durere pleuritică, tahipnee hipertensiune pulmonară, pneumonie interstiţială, pneumonită greaţă vărsături, durere abdominală, diaree, dispepsie, xerostomie, flatulenţă, constipaţie, disconfort la nivelul zonei anorectale pancreatită, distensie abdominală, enterite, disconfort epigastric, eructaţie, boală de reflux gastroesofagian, edem la nivelul cavității bucale hemoragii gastrointestinale, ileus creştere a valorilor testelor funcţionale hepatice (creştere a valorii serice a ALT, creştere a valorii serice a AST, creştere a bilirubinemiei, creştere a valorii serice a fosfatazei alcaline, creştere a valorii serice a GGT) afecțiuni hepatocelulare, hepatită, icter, hepatomegalie, colestază, toxicitate hepatică, valori anormale ale parametrilor funcţiei hepatice insuficienţă hepatică, hepatită colestatică, hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis erupţie cutanată tranzitorie, prurit ulceraţii bucale, alopecie, dermatită, eritem, peteşii sindrom Stevens-Johnson, erupţie veziculară reacție de fotosensibilitate§ durere de spate, dureri cervicale, dureri musculo- scheletice, dureri ale extremităţilor insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, creştere a creatininei sanguine acidoză tubulară renală, nefrită interstiţială tulburări menstruale durere la nivelul sânilor 11 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Investigaţii diagnostice Mai puțin frecvente: pirexie (febră), astenie, fatigabilitate edem, durere, frisoane, stare generală de rău, disconfort la nivelul pieptului, intoleranţă la medicament, stare de nervozitate, inflamare a mucoasei edem lingual, edem facial modificare a concentraţiilor plasmatice a medicamentului, valori sanguine scăzute de fosfor, radiografie toracică anormală * Pe baza reacțiilor adverse observate pentru formele farmaceutice suspensie orală, comprimate gastrorezistente, concentrat pentru soluție perfuzabilă și pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală. § Vezi pct. 4.4 Descrierea reacţiilor adverse selectate Tulburări hepatobiliare În timpul supravegherii după punerea pe piaţă pentru posaconazol sub formă de suspensie orală au fost raportate afecțiuni hepatice severe, cu evoluţie letală (vezi pct 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există experiență cu privire la supradozajul cu posaconazol sub formă de comprimate. În timpul studiilor clinice, pacienţii care au utilizat doze de posaconazol sub formă de suspensie orală de până la 1600 mg/zi au prezentat aceleaşi reacţii adverse ca cele raportate la pacienţii tratați cu doze mai mici. S-a raportat supradozajul accidental la un pacient care a utilizat posaconazol sub formă de suspensie orală 1200 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. Investigatorul nu a înregistrat nicio reacţie adversă. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există disponibil niciun tratament special în caz de supradozaj cu posaconazol. Se poate lua în considerare tratamentul de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC04. Mecanism de acţiune Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (CYP51), care catalizează o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului. Microbiologie S-a demonstrat in vitro faptul că posaconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: specii de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), specii de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. 12 dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, şi specii de Fusarium, Rhizomucor, Mucor şi Rhizopus. Datele de microbiologie sugerează că posaconazolul este activ împotriva Rhizomucor, Mucor, şi Rhizopus; cu toate acestea, datele clinice sunt în prezent prea limitate pentru a evalua eficacitatea posaconazolului împotriva acestor agenţi cauzali. Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația clinică a acestora nu este cunoscută. Într- un studiu de supraveghere a > 3000 izolate clinice de mucegai, din perioada 2010-2018, 90% din fungii non-Aspergillus au prezentat in vitro următoarea concentrație minimă inhibitorie (CMI): specii de Mucorales (n=81) de 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5 mg/l și Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1 mg/l. Rezistenţă În clinică s-au identificat suşe cu susceptibilitate scăzută la posaconazol. Mecanismul principal de rezistenţă este acela de achiziţie a unei substituţii la nivelul proteinei ţintă, CYP51. Valori limită epidemiologice (ECOFF) pentru specii de Aspergillus. Valorile ECOFF pentru posaconazol, diferenţiind populaţia de tip sălbatic de tulpinile cu rezistenţă dobândită, au fost determinate prin metoda EUCAST. Valori ECOFF conform EUCAST: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l • Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l • Aspergillus niger: 0,5 mg/l • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili valori critice clinice în cazul speciilor de Aspergillus. Valorile ECOFF nu sunt echivalente cu valorile critice clinic. Puncte de întrerupere pentru testarea sensibilității Criteriile de interpretare CMI (concentrație minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru posaconazol și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Asocierea cu alte antifungice Utilizarea de asocieri de medicamente antifungice nu trebuie să scadă nici eficacitatea posaconazolului nici pe cea a celorlalte antifungice; cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să ateste că tratamentul asociat furnizează un beneficiu suplimentar. Experiență clinică Rezumatul studiului efectuat cu posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și de comprimat pentru tratamentul aspergilozei invazive Siguranța și eficacitatea administrării posaconazolului pentru tratamentul pacienților cu aspergiloză invazivă au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat (studiul 69), efectuat la 575 pacienți cu infecții fungice invazive dovedite, probabile sau posibile conform criteriilor EORTC/MSG. Pacienții au fost tratați cu posaconazol (n=288) concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimat, administrat în doză de 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1). Pacienții din grupul comparator au fost tratați cu voriconazol (n=287) administrat intravenos în doză de 6 mg/kg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 4 mg/kg de două ori pe zi, sau pe cale orală în doză de 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg de două ori pe zi. Durata medie a tratamentului a fost de 67 zile (posaconazol) și 64 zile (voriconazol). 13 În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (IDT) (toți subiecții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament de studiu), la 288 pacienți s-a administrat posaconazol și la 287 pacienți s-a administrat voriconazol. Grupul populaţional cu set complet de analiză (SCA) este subgrupul tuturor subiecților din populația IDT care au fost clasificați prin determinare independentă ca având aspergiloză invazivă dovedită sau probabilă: 163 subiecți în cazul administrării posaconazolului și 171 subiecți în cazul administrării voriconazolului. Mortalitatea de toate cauzele și răspunsul clinic global la aceste două tipuri populaționale sunt prezentate în Tabelul 3 și respectiv Tabelul 4. Tabel 3. Studiul 1 efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive: mortalitatea de toate cauzele la Ziua 42 și Ziua 84, în cadrul populaţiilor IDT și SCA Posaconazol Voriconazol Populație N n (%) N n (%) Diferență* (95 % IÎ) 287 287 288 288 88 (30,7) 59 (20,6) 81 (28,1) 44 (15,3) -5.3 % (-11,6, 1,0) Mortalitatea în cadrul IDT la Ziua 42 Mortalitatea în cadrul IDT la Ziua 84 Mortalitatea în cadrul SCA la Ziua 42 Mortalitatea în cadrul SCA la Ziua 84 * Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. 3,1 % (-6,9, 13,1) -2,5 % (-9,9, 4,9) 0,3 % (-8,2, 8,8) 56 (34,4) 31 (19,0) 32 (18,7) 53 (31,0) 163 163 171 171 Tabel 4. Studiul 1 efectuat cu posaconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive: răspunsul clinic global la Săptămâna 6 și Săptămâna 12, în cadrul populaţiei SCA Posaconazol Voriconazol Populație N Succes (%) N Succes (%) Diferență* (95 % IÎ) 171 163 73 (44,8) 78 (45,6) -0,6 % (-11,2, 10,1) Răspunsul clinic global în cadrul SCA la 6 săptămâni Răspunsul clinic global în cadrul SCA la 12 săptămâni * Răspunsul clinic global de succes a fost definit ca supraviețuirea cu un răspuns parțial sau complet Diferenţa în funcție de tratament ajustată pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de factorul de randomizare (risc de mortalitate/rezultat slab), utilizând grila de ponderare Cochran-Mantel-Haenszel. -3,4 % (-13,9, 7,1) 79 (46,2) 69 (42,3) 163 171 Studiul 5615 a fost un studiu multicentric non-comparativ realizat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice, siguranţei şi tolerabilităţii comprimatului de posaconazol. Studiul 5615 a fost efectuat la pacienţi asemănători celor incluși anterior în cadrul programului clinic pivot efectuat cu posaconazol sub formă de suspensie orală. Datele farmacocinetice şi de siguranţă din Studiul 5615 au fost corelate cu datele existente (inclusiv cu datele de eficacitate) privind suspensia orală. Printre pacienţi s-au numărat: 1) pacienţi cu LMA sau SMD care au utilizat recent chimioterapie şi au dezvoltat sau despre care s-a anticipat că vor dezvolta neutropenie semnificativă sau 2) pacienţi care au efectuat un TCSH şi cărora li s-a administrat tratament imunosupresor pentru prevenirea sau tratarea BGcG. S-au evaluat două grupuri cărora li s-au administrat doze diferite: 200 mg de două ori 14 pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg o dată pe zi ulterior (Partea IA) şi 300 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 300 mg o dată pe zi ulterior (Partea 1B şi Partea 2). S-au prelevat probe succesive pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici (FC) în Ziua 1 şi la starea de echilibru în Ziua 8 pentru toţi pacienţii din Partea 1 şi pentru un subgrup de pacienţi din Partea 2. De asemenea, s-au prelevat probe sporadice pentru evaluarea parametrilor FC timp de câteva zile, în perioada de stare de echilibru, înainte de administrarea următoarei doze (Cmin) pentru un număr mai mare de pacienţi. Pe baza concentraţiilor medii Cmin s-a putut calcula o concentraţie medie previzionată (Cav) pentru 186 de subiecţi cărora li s-a administrat o doză de 300 mg. Analiza FC realizată pe pacienţii Cav a arătat că 81% dintre subiecții trataţi cu doză de 300 mg o dată pe zi au obţinut Cav previzionată la starea de echilibru între 500 şi 2500 ng/ml. Un pacient (<1 %) a prezentat Cav previzionată sub 500 ng/ml şi 19% dintre pacienţi au prezentat Cav previzionată peste 2500 ng/ml. Subiecţii au atins Cav medie previzionată de 1970 ng/ml la starea de echilibru. În Tabelul 5 este prezentată o comparație a expunerii (Cav) după administrarea la pacienţi de posaconazol sub formă de comprimate şi suspensie orală, în doze terapeutice, descrisă ca analiză utilizând cuartile. Expunerile după administrarea comprimatului sunt, în general, mai mari decât expunerile după administrarea suspensiei orale de posaconazol, dar se suprapun. Posaconazol sub formă de suspensie orală Tabel 5. Analizele Cav utilizând cuartile la pacienţii din cadrul studiilor pivot cu posaconazol sub formă de comprimat și suspensie orală Posaconazol sub formă de comprimat Profilaxie la pacienți cu LMA şi TCSH Studiul 5615 300 mg o dată pe zi (Ziua 1, 300 mg de două ori pe zi)* Profilaxie la pacienți cu BGcG Studiul 316 200 mg de trei ori pe zi Profilaxie la pacienți cu neutropenie Studiul 1899 200 mg de trei ori pe zi Cuartilă Interval pCav (ng/ml) 442 – 1223 1240 – 1710 1719 – 2291 2304 – 9523 Q1 Q2 Q3 Q4 pCav: Cav previzionată Cav = concentraţie plasmatică medie măsurată la starea de echilibru *20 de pacienţi tratați cu doza de 200 mg o dată pe zi (Ziua 1 200 mg de două ori pe zi) Interval Cav (ng/ml) 22 – 557 557 – 915 915 – 1563 1563 – 3650 Interval Cav (ng/ml) 90 – 322 322 – 490 490 – 734 734 – 2200 Rezumatul studiilor efectuate cu posaconazol sub formă de suspensie orală Aspergiloza invazivă Într-un studiu non-comparativ cu privire la terapia de salvare (Studiul 0041) a fost evaluată administrarea unei doze de posaconazol sub formă de suspensie orală de 800 mg/zi, divizată în mai multe prize, pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi cu boală refractară la amfotericină B (incluzând formele farmaceutice liposomale) sau la itraconazol sau la pacienţi care nu au tolerat aceste medicamente. Rezultatele clinice au fost comparate cu cele de la un grup de control extern, constituit în urma analizei retrospective a fişelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 de pacienţi trataţi cu medicamente disponibile (cele menţionate mai sus) în majoritatea cazurilor în acelaşi timp şi în aceleaşi centre ca pacienţii trataţi cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior în ambele grupuri, atât în cel cu posaconazol (88%) cât şi în grupul de control extern (79%). 15 Tratament - Aspergiloză invazivă Studiul 0041 200 mg de patru ori pe zi (spitalizare) apoi 400 mg de două ori pe zi Interval Cav (ng/ml) 55 – 277 290 – 544 550 – 861 877 – 2010 După cum se prezintă în Tabelul 4, s-a observat un răspuns pozitiv (rezoluţie completă sau parţială) la sfârşitul tratamentului la 42% dintre pacienţii trataţi cu posaconazol, comparativ cu 26% dintre pacienţii din lotul de control extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu randomizat, controlat, prospectiv şi, prin urmare, toate comparaţiile cu grupul de control extern trebuie evaluate cu precauţie. Tabel 6. Eficacitatea generală a posaconazolului sub formă de suspensie orală la sfârşitul tratamentului pentru aspergiloză invazivă, în comparaţie cu grupul de control extern Răspuns global Rata de succes pe specii Toate speciile de Aspergillus confirmate micologic1 A. fumigatus A. flavus A. terreus A. niger Posaconazol sub formă de suspensie orală 45/107 (42 %) Grup de control extern 22/86 (26 %) 34/76 12/29 10/19 4/14 3/5 (45 %) (41 %) (53 %) (29 %) (60 %) 19/74 12/34 3/16 2/13 2/7 (26 %) (35 %) (19 %) (15 %) (29 %) 1Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute Specii de Fusarium 11 din 24 de pacienţi cu fusarioză diagnosticată sau probabilă au fost trataţi cu succes cu posaconazol sub formă de suspensie orală, la doza de 800 mg/zi divizată în mai multe prize, pe o perioadă medie de 124 de zile până la 212 de zile. Din optsprezece pacienţi care nu au tolerat sau au avut infecţii refractare la amfotericină B sau itraconazol, şapte pacienţi au fost clasificaţi ca responsivi. Cromoblastomicoză/Micetom 9 din 11 pacienţi au fost trataţi cu succes cu posaconazol sub formă de suspensie orală, la doza de 800 mg/zi, divizată în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 268 de zile până la 377 de zile. Cinci dintre aceştia au avut cromoblastomicoză determinată de Fonsecaea pedrosoi, iar 4 au fost diagnosticaţi cu micetom, în majoritate determinat de specii de Madurella. Coccidioidomicoză 11 din 16 pacienţi au fost trataţi cu succes (la sfârşitul tratamentului rezoluţie completă sau parţială a semnelor şi simptomelor prezentate la momentul iniţial) cu posaconazol sub formă de suspensie orală, la doza de 800 mg/zi, divizată în mai multe prize, pentru o perioadă medie de 296 de zile până la 460 de zile. Profilaxia infecţiilor fungice sistemice (IFS) (Studiile 316 şi 1899) Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate, randomizate, la pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor fungice sistemice. Studiul 316 este un studiu randomizat, dublu orb, efectuat cu posaconazol sub formă de suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi), comparativ cu fluconazol sub formă de capsule (400 mg o dată pe zi), la pacienții supuși unui transplant alogen de celule stem hematopoietice, cu boală grefă contra gazdă (BGcG). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile la 16 săptămâni după randomizare, stabilită de un grup orb independent de experţi externi. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile din timpul perioadei de tratament (de la prima la ultima doză de medicament + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) pacienţilor incluşi aveau BGcG acută de grad 2 sau 3, ori BGcG cronică extinsă (195/600, [32,5%]) la debutul studiului. Durata medie de tratament a fost de 80 de zile în cazul posaconazolului şi de 77 de zile în cazul fluconazolului. Studiul 1899 este un studiu randomizat, cu evaluator orb, efectuat cu posaconazol sub formă de suspensie orală (200 mg de trei ori pe zi), comparativ cu fluconazol sub formă de suspensie (400 mg o dată pe zi) sau cu itraconazol sub formă de soluţie orală (200 mg de două ori pe zi) la pacienţi cu 1 Inclusiv alte specii mai puţin frecvente sau specii necunoscute 16 neutropenie, cărora li s-a administrat chimioterapie citotoxică pentru leucemie mielocitară acută sau pentru sindroame mielodisplazice. Criteriul principal de evaluare a eficienţei a fost reprezentat de incidenţa IFI dovedite/probabile, determinată de un grup orb independent de experţi externi, în timpul perioadei de tratament. Un criteriu secundar cheie de evaluare a fost incidenţa IFI dovedite/probabile la 100 zile după randomizare. Un diagnostic recent de leucemie mielocitară acută a fost cea mai frecventă afecţiune subiacentă (435/602, [72%]). Durata medie de tratament a fost de 29 de zile în cazul posaconazolului şi de 25 de zile în cazul fluconazolului/itraconazolului. În ambele studii de profilaxie, aspergiloza a fost cea mai frecventă suprainfecţie. Vezi Tabelele 7 şi 8 pentru rezultate din ambele studii. Au existat mai puţine suprainfecţii cu Aspergillus la pacienţii la care s-a administrat profilactic posaconazol, comparativ cu pacienţii din lotul de control. Tabel 7. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice. Studiu 1899d 316e 1899d 316d Posaconazol sub formă de suspensie orală Controla Valoarea-P Procentul (%) de pacienţi cu IFI dovedite/probabile Perioada de tratamentb 25/298 (8) 22/288 (8) 7/304 (2) 7/291 (2) Perioada de timp stabilităc 33/298 (11) 27/299 (9) 14/304 (5) 16/301 (5) 0.0009 0.0038 0.0031 0.0740 FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la administrarea ultimei doze de medicament din studiu plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la administrarea ultimei doze de medicament din studiu plus 7 zile. c: În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial. d: Toţi randomizaţi e: Toţi trataţi Tabel 8. Rezultate din studiile clinice de profilaxie a Infecţiilor fungice sistemice. Studiu 1899d 316e 1899d 316d Posaconazol sub formă de suspensie orală Controla Procentul (%) de pacienţi cu aspergiloză dovedită/probabilă Perioada de tratamentb 2/304 (1) 3/291 (1) Perioada de timp stabilităc 4/304 (1) 7/301 (2) 20/298 (7) 17/288 (6) 26/298 (9) 21/299 (7) FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a. FLU/ITZ (1899); FLU (316). b. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la administrarea ultimei doze de medicament din studiu plus încă 7 zile; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la prima doză până la administrarea ultimei doze de medicament din studiu plus 7 zile c. În studiul 1899 aceasta a fost perioada de la randomizare până la 100 zile după randomizare; în studiul 316 aceasta a fost perioada de la momentul iniţial până la 111 zile de la momentul iniţial. d. Toţi randomizaţi e. Toţi trataţi În Studiul 1899, s-a înregistrat o scădere semnificativă a mortalităţii de toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) faţă de FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Pe baza estimărilor 17 Kaplan-Meier, probabilitatea de supravieţuire până la 100 zile după randomizare a fost semnificativ mai mare în cazul celor cărora li s-a administrat posaconazol; acest beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea a fost demonstrat şi când analiza a luat în considerare toate cauzele de deces (P=0,0354), precum şi decesele legate de IFI (P= 0,0209). În Studiul 316, mortalitatea globală a fost similară (POS, 25%; FLU, 28%); cu toate acestea, procentul de decese legate de IFI a fost semnificativ mai scăzut în lotul tratat cu POS (4/301) comparativ cu lotul tratat cu FLU (12/299; P= 0,0413). Copii şi adolescenţi Există experiență limitată privind administrarea de posaconazol sub formă de comprimate la copii și adolescenți. Trei pacienţi cu vârsta cuprinsă între 14 şi 17 ani au fost trataţi cu posaconazol sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimat 300 mg/zi (de două ori pe zi în Ziua 1, urmat de o dată pe zi ulterior) în cadrul studiului privind tratamentul aspergilozei invazive. Siguranța și eficacitatea posaconazolului (posaconazol pulbere gastrorezistentă și solvent pentru suspensie orală; posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă) au fost stabilite la copii și adolescenți cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani. Utilizarea posaconazolului la aceste grupe de vârstă este susținută de dovezile obținute în cadrul studiilor adecvate și bine controlate efectuate cu posaconazol la adulți și de datele de farmacocinetică și de siguranță din cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți (vezi pct. 5.2). În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți nu au fost identificate semnale noi privind siguranța asociate cu utilizarea posaconazolului la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta sub 2 ani. Nu sunt disponibile date. Evaluarea electrocardiografică Numeroase ECG-uri s-au efectuat la momente de timp stabilite, pe o perioadă de 12 ore, înainte şi în timpul administrării de posaconazol sub formă de suspensie orală (400 mg de două ori pe zi, cu mese bogate în lipide) la 173 de voluntari sănătoşi, bărbaţi şi femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 85 de ani. Nu au fost înregistrate modificări semnificative clinic ale intervalului QTc (Fridericia) faţă de momentul iniţial. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Relaţii farmacocinetică/farmacodinamie S-a observat o corelaţie între expunerea totală la medicament raportată la CMI (ASC/CMI) şi rezultatul clinic. Raportul critic pentru pacienţii cu infecţii cu Aspergillus a fost de aproximativ 200. Este deosebit de important să se încerce să se asigure valori plasmatice maxime la pacienţii infectaţi cu Aspergillus (vezi pct. 4.2 şi 5.2 despre schemele de tratament recomandate). Absorbţie Posaconazol sub formă de comprimate este absorbit într-un Tmax mediu de 4 pâna la 5 ore şi prezintă o farmacocinetică proporţională cu dozele, după utilizarea de doze unice şi doze repetate de până la 300 mg. După administrarea unei doze unice de 300 mg de posaconazol sub formă de comprimate după o masă bogată în lipide la voluntari sănătoşi, ASC0-72 ore şi Cmax au fost mai mari faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar (51% şi 16% pentru ASC0-72 ore şi respectiv Cmax). Pe baza unui model farmacocinetic populațional, valoarea Cmed a posaconazolului este crescută cu 20% atunci când este administrat împreună cu alimente comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Concentraţiile plasmatice de posaconazol după administrarea de posaconazol sub formă de comprimate poate crește în timp, la unii pacienți. Motivul acestei dependențe de timp nu este complet elucidat. 18 Distribuţie După administrarea comprimatului, posaconazolul are un volum mediu aparent de distribuţie de 394 l (42%), variind între 294-583 l în cadrul studiilor efectuate la voluntari sănătoşi. Posaconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (> 98%), predominant de albumina serică. Metabolizare Posaconazolul nu are metaboliţi circulanţi importanţi şi este puţin probabil ca inhibitorii enzimelor CYP450 să modifice concentraţiile plasmatice ale acestuia. Dintre metaboliţii circulanţi ai posaconazolului, majoritatea sunt glucuronoconjugaţi şi doar o mică parte metaboliţi oxidaţi (prin intermediul CYP450). Metaboliţii eliminaţi în urină şi materii fecale reprezintă aproximativ 17% din doza radiomarcată administrată. Eliminare Posaconazolul, după administrarea sub formă de comprimate, se elimină lent, având o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică (t½) de 29 de ore (între 26 şi 31 de ore) şi un clearance aparent mediu între 7,5 şi 11 l/oră. După administrarea de posaconazol marcat cu 14C, radioactivitatea s-a regăsit preponderent în materiile fecale (77% din doza radiomarcată), iar componenta majoritară a fost compusul de bază (66% din doza radiomarcată). Clearance-ul renal reprezintă o cale minoră de eliminare, 14 % din doza radiomarcată fiind excretată în urină (< 0,2 % din doza radiomarcată este compusul de bază). Concentraţiile plasmatice la starea la echilibru sunt atinse până în Ziua 6, în cazul administrării unei doze de 300 mg (o dată pe zi, după doza de încărcare administrată de două ori pe zi în Ziua 1). Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Pe baza unui model farmacocinetic populațional care evaluează farmacocinetica posaconazolului, concentrațiile posaconazolului la starea de echilibru au fost prezise la pacienții cărora li s-a administrat posaconazol concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi, ulterior administrării dozei de două ori pe zi în Ziua 1, pentru tratamentul aspergilozei invazive și profilaxia infecțiilor fungice invazive. Tabel 9. Valoarea medie estimată în populație (a 10-a percentilă, a 90-a percentilă) pentru concentraţiile plasmatice ale posaconazolului la starea la echilibru, la pacienți după administrarea posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă sau comprimate 300 mg o dată pe zi (de două ori pe zi în Ziua 1) Schemă de tratament Populație Profilaxie Comprimat-(Repaus alimentar) Concentrat pentru soluție perfuzabilă Tratamentul aspergilozei invazive Profilaxie Tratamentul aspergilozei invazive Cmed (ng/ml) 1 550 (874 - 2690) 1 780 (879 - 3540) 1 890 (1 100 - 3150) 2 240 (1 230 - 4160) Cmin (ng/ml) 1 330 (667 - 2400) 1 490 (663 - 3230) 1 500 (745 - 2660) 1 780 (874 - 3620) Analiza farmacocinetică populațională a administrării posaconazolului la pacienți sugerează că rasa, sexul, insuficiența renală și boala (profilaxie sau tratament) nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii posaconazolului. Copii şi adolescenţi Există experiență limitată (n=3) privind administrarea comprimatelor de posaconazol la copii și adolescenți. Farmacocinetica posaconazolului sub formă de suspensie orală a fost evaluată la copii și adolescenți. 19 După administrarea dozei de 800 mg posaconazol pe zi, sub formă de suspensie orală, doza fiind divizată în mai multe prize, pentru tratamentul infecţiilor fungice sistemice, concentraţiile plasmatice medii minime la 12 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi 17 ani (776 ng/ml) au fost similare concentraţiilor obținute la 194 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 64 de ani (817 ng/ml). Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru copii cu vârsta sub 8 ani. În mod similar, în studiile privind profilaxia, concentraţia plasmatică medie de posaconazol (Cav) la starea de echilibru obținută la zece adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) a fost în medie comparabilă cu Cav observată la pacienţii adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani). Sex Farmacocinetica posaconazol sub formă de comprimate este comparabilă la bărbaţi şi femei. Pacienți vârstnici Nu s-au observat diferenţe globale privind siguranţa între pacienţii vârstnici şi pacienţii mai tineri. Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de vârstă. Cmed a posaconazolului este, în general, comparabilă între pacienții tineri și cei vârstnici (≥ 65 ani); cu toate acestea, Cmed este crescută cu 11% la cei foarte vârstnici (≥ 80 ani). Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților foarte vârstnici (≥ 80 ani) pentru observarea evenimentelor adverse. Farmacocinetica comprimatelor de posaconazol este comparabilă la subiecții tineri și vârstnici (≥ 65 ani). Diferențele farmacocinetice în funcție de vârstă nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. Rasă Datele privind administrarea de posaconazol sub formă de comprimate la diferite rase sunt insuficiente. La subiecţii ce aparţin rasei negre s-a înregistrat o uşoară scădere (16%) a ASC şi Cmax a posaconazolului sub formă de suspensie orală, faţă de subiecţii ce aparţin rasei caucaziene. Cu toate acestea, profilul de siguranţă a posaconazolului a fost similar la subiecţii din rasa neagră şi caucaziană. Greutate Modelul farmacocinetic populațional al posaconazolului sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă și comprimate indică faptul că clearance-ul posaconazolului este legat de greutatea corporală. La pacienții > 120 kg, Cmed este scăzută cu 25%, iar la pacienții < 50 kg, Cmed este crescută cu 19%. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a suprainfecţiilor fungice la pacienţii cu greutatea peste 120 kg. Insuficienţă renală După administrarea unei doze unice de posaconazol sub formă de suspensie orală, nu s-a înregistrat nicio modificare a farmacocineticii posaconazolului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2); prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), valorile ASC ale posaconazolului au fost foarte variabile [> 96% CV (coeficient de variabilitate)], comparativ cu alte grupuri de pacienţi cu insuficienţă renală [< 40% CV]. Cu toate acestea, deoarece posaconazolul nu se elimină în mod semnificativ pe cale renală, nu este de aşteptat o modificare a farmacocineticii posaconazolului în caz de insuficienţă renală severă şi nu se recomandă ajustarea dozei. Posaconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Recomandări similare se aplică şi în cazul utilizării de posaconazol sub formă de comprimate; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific în cazul utilizării de posaconazol sub formă de comprimate. Insuficienţă hepatică 20 ASC medie a fost de 1,3 până la 1,6 ori mai mare comparativ cu valoarea obţinută la pacienţi martor potriviţi, cu funcţie hepatică normală, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 400 mg posaconazol sub formă de suspensie orală la pacienţi cu insuficienţă hepatică (şase în fiecare grup) uşoară (Clasa A Child Pugh), moderată (Clasa B Child-Pugh) sau severă (Clasa C Child Pugh). Nu au fost măsurate concentraţiile plasmatice de posoconazol liber şi nu poate fi exclusă existenţa unei creşteri mai mari a expunerii la posaconazolul liber, decât creşterea observată de 60% a ASC total. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost prelungit de la aproximativ 27 ore la aproximativ 43 ore în grupurile respective. Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la severă, dar se recomandă precauţie, din cauza posibilităţii unei expuneri plasmatice mai mari. Recomandări similare se aplică şi în cazul utilizării de posaconazol sub formă de comprimate; cu toate acestea, nu s-a efectuat niciun studiu specific în cazul utilizării de posaconazol sub formă de comprimate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Similar altor medicamente antifungice din clasa azoli, în studii de toxicitate cu doze repetate de posaconazol s-au observat efecte legate de inhibarea sintezei de hormoni steroizi. În studii de toxicitate la şobolani şi câini s-au observat efecte de supresie a corticosuprarenalei la expuneri egale sau mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om. Fosfolipidoza neuronală a apărut la câinii cărora li s-a administrat medicamentul timp de ≥ 3 luni, la expuneri sistemice mai mici decât cele obţinute la doze terapeutice la om. Aceste date nu au fost confirmate la maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de un an. În studii de neurotoxicitate de 12 luni efectuate la câini şi maimuţe, nu s-au observat efecte funcţionale asupra sistemului nervos central sau periferic, la expuneri sistemice mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani la şobolani s-au observat dilatarea şi obstrucţia alveolelor ca urmare a fosfolipidozei pulmonare. Aceste date nu indică neapărat un potenţial de modificări funcţionale la om. Într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, efectuat la maimuţe, cu concentraţii plasmatice maxime atinse de 8,5 ori mai mari decât concentraţiile obţinute la doze terapeutice la om nu s-au evidenţiat modificări electrocardiografice, inclusiv ale intervalelor QT şi QTc. Ecocardiografia nu a evidenţiat semne de decompensare cardiacă într-un studiu farmacologic de siguranţă cu doze repetate, la şobolani, la expuneri sistemice de 2,1 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. S- au observant valori crescute ale tensiunii arteriale sistolice (de până la 29 mmHg) la şobolani şi maimuţe, la expuneri sistemice de 2,1 şi respectiv 8,5 ori mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om. S-au efectuat studii de toxicitate asupra funcției de reproducere şi de dezvoltare peri- şi postnatală la şobolani. La expuneri mai mici decât cele obţinute la om la doze terapeutice, posaconazolul a produs modificări şi malformaţii la nivelul scheletului, distocie, creştere a duratei de gestaţie, reducere a mărimii medii a puilor şi a viabilităţii postnatale. La iepuri, posaconazolul a fost embriotoxic la expuneri mai mari decât cele atinse la doze terapeutice. Similar altor antifungice din clasa azoli, aceste efecte asupra funcţiei de reproducere au fost considerate a fi în relaţie cu influenţa tratamentului asupra steroidogenezei. Posaconazolul nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vitro şi in vivo. Studiile de carcinogenicitate nu au evidenţiat riscuri speciale pentru om. Într-un studiu non-clinic utilizând administrarea intravenoasă a posaconazolului la câini foarte tineri (administrat de la vârsta de 2-8 săptămâni) a fost observată o creștere a incidenței de mărire a ventriculului cerebral la animalele tratate comparativ cu animalele de control. Nu a fost observată nicio diferență între incidența de mărire a ventriculului cerebral la animalele de control și animalele tratate după perioda ulterioară de 5 luni fără tratament. Nu s-au înregistrat tulburări neurologice, de 21 comportament sau legate de dezvoltare la câinii care au prezentat această modificare și nu s-a observat nicio modificare similară la nivel cerebral la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 4 zile și 9 luni) cărora li s-a administrat posaconazol oral sau la câinii tineri (cu vârsta cuprinsă între 10 săptămâni și 23 săptămâni) cărora li s-a administrat posaconazol intravenos. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestei constatări. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) (Tip B) Trietilcitrat Xilitol Hidroxipropilceluloză Propilgalat Celuloză microcristalină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloză sodică Stearil fumarat de sodiu Învelișul comprimatului Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele sunt disponibile în cutii cu blistere din Al/Al: 24 sau 96 de comprimate gastrorezistente în blistere neperforate și 24 x 1 și 96 x 1 în blistere perforate doze unitare. Cutii cu blistere alb opace din PVC-PCTFE/Al: 24 sau 96 de comprimate gastrorezistente în blistere neperforate și 24 x 1 și 96 x 1 în blistere perforate doze unitare. Cutii cu blistere alb opace din PVC-PE-PVdC/Al: 24 sau 96 de comprimate gastrorezistente în blistere neperforate și 24 x 1 și 96 x 1 în blistere perforate doze unitare. Flacon din PEÎD, cu capac din polipropilenă, cu 60 de comprimate gastrorezistente. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 22 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16137/2025/01-13 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2019 Reînnoirea autorizației: Iulie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2025 23