AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15864/2025/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Azitromicină Rompharm 500 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține azitromicină 500 mg (sub formă de azitromicină dihidrat). Excipient cu efect cunoscut: Acest medicament conține sodiu 115 mg (5 mmol) pe flacon. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă. Pulbere sterilă, albă sau aproape albă. 4 DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Azitromicină Rompharm este indicată la adulți pentru tratamentul infecțiilor provocate de microorganisme sensibile la azitromicină (vezi pct. 5.1), în afecțiunile enumerate mai jos: • pneumonie dobândită în comunitate cauzată de Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus sau Streptococcus pneumoniae la pacienții care necesită inițial terapie intravenoasă; • boală inflamatorie pelvină (PID) cauzată de Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae sau Mycoplasma hominis, la pacienții care necesită inițial terapie intravenoasă. Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice oficiale cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulți • Pneumonie dobândită în comunitate: 500 mg azitromicină în perfuzie intravenoasă o dată pe zi timp de cel puțin două zile; urmată de 500 mg azitromicină pe cale orală o dată pe zi. Întregul tratament durează între șapte și zece zile. • Boală inflamatorie pelvină (PID), inclusiv infecțiile urogenitale, cum ar fi endometrita și salpingita: 500 mg azitromicină în perfuzie intravenoasă o dată pe zi, timp de una până la două zile; urmată de 250 mg azitromicină pe zi, o dată pe zi, timp de cinci până la șase zile. Tratamentul durează șapte zile. Trebuie urmate ghidurile clinice adecvate atunci când se planifică schimbarea tratamentului de la terapia intravenoasă la cea orală (vezi pct. 4.4 și 5.1). 1 Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici care necesită tratament cu azitromicină. Deoarece la vârstnici pot apărea afecțiuni proaritmice, se recomandă o atenție deosebită datorită riscului de aritmii cardiace și de torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.4). Insuficienţa renală Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (RFG 30 - 80 ml/minut/1,73 m2). Este necesară prudență atunci când azitromicina este administrată la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut/1,73 m2) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Insuficienţa hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, dar medicamentul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu afecțiuni hepatice semnificative (vezi pct. 4.4). Azitromicina nu a fost studiată la acești pacienţi. Copii și adolescenți Eficacitatea și siguranța azitromicinei ca pulbere pentru soluție perfuzabilă pentru tratamentul infecțiilor la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Mod de administrare Odată ce Azitromicină Rompharm 500 mg pulbere este reconstituită și diluată se va administra prin perfuzie intravenoasă. Azitromicină Rompharm 500 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă trebuie administrat după cum urmează: intravenos timp de 3 ore la o concentrație de 1 mg/ml sau timp de 1 oră la o concentrație de 2 mg/ml. Concentrațiile mai mari trebuie evitate deoarece reacțiile locale la locul perfuziei au apărut la toți pacienții care au primit concentrații mai mari de 2 mg/ml. Se recomandă ca o doză de 500 mg de azitromicină sub formă de pulbere pentru soluție perfuzabilă, preparată în conformitate cu instrucțiunile de reconstituire și diluare, să fie administrate ca perfuzie intravenoasă, timp de cel puțin 60 de minute. Azitromicină Rompharm 500 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat sub formă de bolus intravenos sau ca injecție intramusculară, vezi pct. 4.4. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la azitromicină, eritromicină sau la oricare dintre antibioticele macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienții medicamentului enumerați la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipersensibilitate La fel ca în cazul eritromicinei și al altor macrolide, au fost raportate reacții alergice grave rare inclusiv angioedem și anafilaxie (rareori letală), reacții dermatologice, inclusiv pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET) (rareori letală) și reacții adverse la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reacții asociate cu azitromicină au determinat simptome recurente și au necesitat o perioadă de observație și tratament mai îndelungată. În cazul în care apare o reacție alergică, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul corespunzător. Medicii trebuie să fie conștienți că simptomele alergice pot să reapară la întreruperea tratamentului simptomatic. Hepatotoxicitate 2 Deoarece calea principală de eliminare a azitromicinei este cea hepatică, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. Cazuri de hepatită fulminantă au fost raportate în timpul utilizării azitromicinei, cu potenţial de insuficienţă hepatică cu risc vital (vezi pct. 4.8). S-ar putea ca unii pacienți să fi avut boli hepatice pre-existente sau să fi luat alte medicamente hepatotoxice. În cazul unor semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt astenia rapid instalată asociată cu icter, urină închisă la culoare, tendinţă la sângerări sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate imediat investigaţiile / testele funcţiei hepatice. Administrarea azitromicinei trebuie oprită dacă apare disfuncţia hepatică. Derivați de ergot La pacienții tratați cu derivați de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea concomitentă a unor antibiotice macrolide. Nu există date cu privire la posibilitatea unei interacțiuni între azitromicină și ergot. Cu toate acestea, din cauza posibilității teoretice a apariţiei ergotismului, azitromicina şi derivații de ergot nu trebuie administrate concomitent (vezi pct.4.5). Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT Prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace și torsada vârfurilor, au fost observate în timpul tratamentului cu alte macrolide, inclusiv azitromicină (vezi pct. 4.8). Întrucât următoarele cazuri sunt asociate cu aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), care pot duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată cu prudență în condiții proaritmice (în special la femei și vârstnici): - Cu prelungirea intervalului QT, congenitală sau diagnosticată. - Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc intervalul QT, cum sunt medicamente antiaritmice din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive cum este citalopramul; fluorochinolone cum sunt moxifloxacina, levofloxacina și hidroxiclorochină. - Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipopotasemie şi hipomagneziemie. - Cu bradicardie relevantă din punct de vedere clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă. Suprainfecţie Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiei cu microorganisme rezistente, inclusiv fungi. Diareea asociată cu Clostridioides difficile Diareea asociată cu Clostridioides difficile (DACD) a fost raportată la utilizarea aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicina, şi poate evolua în severitate de la diaree uşoară la colita letală. Tulpinile de C. difficile produc hipertoxinele A și B care contribuie la dezvoltarea DACD. Tulpinile de C. difficile care produc hipertoxina determină creşterea morbidităţii şi mortalităţii, pentru că aceste infecţii pot fi rezistente la terapia antimicrobiană şi pot necesita colectomie. De aceea, DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricăror antibiotice. O anamneză atentă este necesară atunci când DACD a fost raportată la mai mult de 2 luni după administrarea medicamentelor antibacteriene. Întreruperea tratamentului cu azitromicină şi administrarea unui tratament specific pentru C. difficile trebuie luate în considerare. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut/1,73 m2) s-a observat o creştere de 33 % a expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2). Miastenia gravis Exacerbarea simptomelor de miastenia gravis sau declanşarea unui sindrom de miastenia au fost raportate la pacienţi în tratament cu azitromicină (vezi pct. 4.8). Infecții cu Streptococcus 3 Penicilina este de obicei prima alegere pentru tratamentul faringitei / amigdalitei datorate Streptococcus pyogenes și, de asemenea, pentru profilaxia febrei reumatice acute. Azitromicina este în general eficientă împotriva streptococului din orofaringe, dar nu sunt disponibile date care să demonstreze eficacitatea azitromicinei în prevenirea febrei reumatice acute. Un preparat cu activitate antibacteriană anaerobă trebuie utilizat împreună cu azitromicină dacă se suspectează că infecția este cauzată de un microorganism anaerob. Siguranța azitromicinei intravenoase peste durata descrisă în studiile clinice la pacienți cu pneumonie dobândită în comunitate și boală inflamatorie pelvină nu a fost demonstrată (vezi pct. 5.1). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea pentru prevenirea sau tratamentul Complexului Mycobacterium Avium (CMA) la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Siguranța și eficacitatea azitromicinei administrată în perfuzie intravenoasă pentru tratamentul infecțiilor la copii sub 18 ani nu au fost stabilite. Azitromicina (azitromicina sub formă de pulbere pentru soluție perfuzabilă) trebuie reconstituită și diluată conform instrucțiunilor și trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de cel puțin 60 de minute. Nu trebuie administrat sub formă de bolus intravenos sau ca injecție intramusculară (vezi pct. 4.2 și 6.6). Azitromicină Rompharm 500 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă conține sodiu Acest medicament conține 115 mg sodiu pe flacon, echivalent cu aproximativ 5,7 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente care provoacă prelungirea intervalului QT Azitromicina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cărora li se administrează medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QT cu potențial de a induce aritmii cardiace (de exemplu, hidroxiclorochină) (vezi pct. 4.4). Antiacide Într-un studiu de farmacocinetică în care s-au evaluat efectele administrării simultane a antiacidelor cu azitromicina, nu a fost observat niciun efect asupra biodisponibilității totale, deși concentrațiile plasmatice maxime s-au redus cu aproximativ 25 %. Administrarea de antiacide pe cale orală nu este considerată ca având un efect asupra distribuției azitromicinei administrată intravenos. Cetirizină La voluntarii sănătoși, administrarea concomitentă timp de 5 zile a azitromicinei cu cetirizină 20 mg la starea de echilibru, nu a determinat nicio interacțiune farmacocinetică și nici modificări semnificative ale intervalului QT. Didanozină (Dideoxinozină) La șase subiecţi HIV pozitivi administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină concomitent cu o doză zilnică de 400 mg didanozină nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale didanozinei la starea de echilibru, comparativ cu placebo. Digoxină și colchicină (substraturile gp-P) S-a raportat că administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale glicoproteinei-P cum sunt digoxina și colchicina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale substraturilor glicoproteinei-P. Prin urmare, dacă azitromicina și substraturile glicoproteinei-P, precum digoxina sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a concentrațiilor serice ale digoxinei. În timpul tratamentului cu azitromicină și după întreruperea acestuia este necesară monitorizarea clinică și dacă e posibil, a concentrațiilor serice ale digoxinei. 4 Zidovudină Administrarea a 1000 mg azitromicină în doză unică și 1200 mg sau 600 mg azitromicină în doze repetate a avut un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a metabolitului său glucuronidat. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile zidovudinei fosforilate, metabolit activ clinic, în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este incertă, dar poate fi în beneficiul pacienţilor. Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul hepatic al citocromului P450. Se presupune că nu au loc interacţiunile farmacocinetice observate la eritromicină sau alte macrolide. În cazul azitromicinei nu are loc inducţia sau inactivarea citocromului P450 hepatic prin intermediul complexului citocrom-metabolit. Derivații de ergot (Ergotamină) Din cauza posibilității teoretice a apariției ergotismului, utilizarea concomitentă de azitromicină și derivați de ergot nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Au fost realizate studii farmacocinetice privind interacţiunea dintre azitromicină şi următoarele medicamente cunoscute pentru metabolizarea semnificativă mediată de citocromul P450. Atorvastatină Coadministrarea de atorvastatină (10 mg zilnic) şi azitromicină (500 mg zilnic) nu influențează concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza testului de inhibiţie a HMG CoA-reductazei). Cu toate acestea, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienţi trataţi cu azitromicină şi statine. Carbamazepină Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, nu au fost observate efecte semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale carbamazepinei sau metabolitului său activ la pacienții care au utilizat concomitent azitromicină. Cimetidină Nu au fost observate modificări în farmacocinetica azitromicinei într-un studiu de farmacocinetică care a investigat efectele unei doze unice de cimetidină administrată cu 2 ore înainte de azitromicină asupra farmacocineticii azitromicinei. Anticoagulante orale de tip cumarinic Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică, azitromicina nu a determinat modificarea efectului anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntari sănătoși. În perioada de după punerea pe piață au existat rapoarte de potențare a efectelor anticoagulante după administrarea concomitentă de azitromicină și anticoagulante orale de tip cumarinic. Cu toate că nu s-a putut determina o relație cauzală, trebuie luată în considerare creșterea frecvenței monitorizării timpului de protrombină atunci când se utilizează azitromicină la pacienții în tratament cu anticoagulante orale de tip cumarinic. Ciclosporină Într-un studiu de farmacocinetică realizat la voluntari sănătoşi la care s-a administrat pe cale orală o doză de 500 mg/zi azitromicină timp de 3 zile şi apoi o doză unică pe cale orală de 10 mg/kg ciclosporină, rezultatele parametrilor farmacocinetici Cmax şi ASC0-5 au fost semnificativ crescute. Ca urmare, se cere precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Dacă este necesară administrarea concomitentă, concentraţiile de ciclosporină trebuie monitorizate și se ajustează în mod corespunzător doza. Efavirenz Administrarea zilnică a unei doze unice de 600 mg azitromicină concomitent cu 400 mg efavirenz timp de 7 zile nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic. 5 Fluconazol Coadministrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a modificat farmacocinetica unei doze unice de 800 mg fluconazol. Expunerea totală şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale azitromicinei au rămas neschimbate după coadministrarea fluconazolului; totuşi s-a observat o scădere nesemnificativă clinic a Cmax (18 %) a azitromicinei. Indinavir Administrare concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a determinat efecte statistic semnificative asupra farmacocineticii indinavirului administrat în doză de 800 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5 zile. Metilprednisolon Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, azitromicina nu a determinat efecte semnificative asupra farmacocineticii metilprednisolonului. Midazolam La voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de azitromicină 500 mg/zi timp de 3 zile nu a determinat modificări semnificative clinic asupra farmacocineticii și farmacodinamiei unei doze unice de 15 mg midazolam. Nelfinavir Administrarea concomitentă de azitromicină (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) a determinat creşterea concentraţiilor azitromicinei la atingerea stării de echilibru. Nu au fost observate reacţii adverse clinic semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei. Rifabutină Administrarea concomitentă de azitromicină şi rifabutină nu influențează concentraţia plasmatică a niciunuia dintre medicamente. La pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi rifabutină a fost observată neutropenie. Deşi neutropenia a fost raportată cu utilizarea rifabutinei, nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate la asocierea cu azitromicină (vezi pct. 4.8). Sildenafil La voluntari sănătoși de sex masculin, nu a fost observat vreun efect al utilizării azitromicinei (500 mg pe zi timp de 3 zile) asupra ASC și Cmax pentru sildenafil sau metabolitul său circulant principal. Terfenadină În studiile farmacocinetice nu s-au raportat interacțiuni între azitromicină și terfenadină. Au existat cazuri rare în care posibilitatea unei interacțiuni nu a putut fi complet exclusă; totuşi nu a existat o dovadă concretă că ar fi avut loc o astfel de interacţiune. Teofilină Nu s-a evidențiat vreo interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic la administrarea concomitentă de azitromicină și teofilină la voluntari sănătoși. Triazolam La 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de azitromicină 500 mg în ziua 1 și 250 mg în ziua 2, împreună cu 0,125 mg triazolam în ziua 2 nu a determinat efecte semnificative a niciunui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu grupul tratat cu triazolam și placebo. Trimetoprim/sulfametoxazol Administrarea concomitentă de trimetoprim/sulfametoxazol de două ori pe zi (160 mg/800 mg) timp de 7 zile cu azitromicină 1200 mg administrată în ziua a 7-a, nu a avut efecte semnificative asupra concentrațiilor maxime, expunerii totale sau excreției urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului. Concentrațiile serice ale azitromicinei au fost similare celor observate în alte studii. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 6 Sarcina Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea de azitromicină la femeile gravide. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat că azitromicina traversează placenta, însă nu au fost observate efecte teratogene. Siguranța azitromicinei nu a fost confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Prin urmare, azitromicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul depășeste riscul. Alăptarea Azitromicina trece în laptele matern, dar nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile care alăptează, care să caracterizeze farmacocinetica azitromicinei în urma excreţiei în laptele matern. Deoarece nu se cunoaște dacă azitromicina poate avea efecte adverse asupra nou-născutului, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu azitromicină. Fertilitatea În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, după administrarea azitromicinei, s-a observat scăderea ratei de fertilitate. Nu se cunoaşte relevanţa acestei observaţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există dovezi care să demonstreze că azitromicina ar putea avea influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă, în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse posibile sau probabil asociate administrării azitromicinei, conform studiilor clinice şi după punerea pe piaţă: Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Reacția adversă Frecvență Candidoză Infecție vaginală Pneumonie Infecție fungică Infecție bacteriană Faringită Gastroenterită Tulburare respiratorie Rinită Candidoză orală Colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4) Leucopenie Neutropenie Eozinofilie Trombocitopenie Anemie hemolitică Angioedem Hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente 7 Cu frecvenţă necunoscută Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări psihice Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente 8 Reacție anafilactică (vezi pct. 4.4) Anorexie Nervozitate Insomnie Agitație Agresivitate Anxietate Delir Halucinație Cefalee Amețeală Somnolenţă Disgeuzie Parestezie Sincopă, convulsii Hipoestezie Hiperactivitate psihomotorie Anosmie Ageuzie Parosmie Miastenia gravis (vezi pct. 4.4) Tulburări de vedere Afecțiuni ale urechii Vertij Tulburări de auz, inclusiv surditate și/sau tinitus Palpitații Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4) Aritmie (vezi pct. 4.4) incluzând tahicardie ventriculară Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4) Bufeuri Hipotensiune arterială Dispnee Epistaxis Diaree Vărsături Durere abdominală Greață Constipaţie Flatulență Dispepsie Gastrită Disfagie Distensie abdominală Xerostomie Eructație Ulcerații bucale Hipersecreție salivară Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Rare Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Investigații diagnostice Frecvente 9 Pancreatită Modificări de culoare a limbii Funcţie hepatică anormală Icter colestatic Insuficienţă hepatică (care a condus în cazuri rare la deces) (vezi pct. 4.4), Hepatită fulminantă Necroză hepatică Erupție cutanată tranzitorie Prurit Urticarie Dermatită Xerodermie Hiperhidroză Reacție de fotosensibilitate, Pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA) Sindrom Stevens-Johnson Necroliză epidermică toxică Eritem polimorf Reacție adversă la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Artroză Mialgie Durere de spate Durere la nivelul gâtului Artralgie Disurie Durere de cauză renală Insuficienţă renală acută Nefrită interstiţială Metroragie, Tulburări testiculare Durerea la locul de injectare Inflamație la locul de injectare Edem Astenie Stare generală de rău Fatigabilitate Edem al feței Durere toracică Pirexie Durere Edem periferic Scădere a numărului de limfocite Creștere a numărului de eozinofile Scădere a concentraţiei plasmatice de bicarbonat Creștere a numărului de bazofile Mai puţin frecvente Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Mai puţin frecvente Creștere a numărului de monocite Creștere a numărului de neutrofile Aspartat aminotransferaza crescută Alanil aminotransferaza crescută Bilirubină crescută în sânge Uree crescută în sânge Creatinina crescută în sânge Valori anormale ale potasiului în sânge Fosfataza alcalină crescută în sânge Creșterea clorului seric Creșterea glucozei în sânge Creșterea numărului de trombocite Scăderea hematocritului Bicarbonat crescut Valori anormale ale sodiului Complicație după procedura de administrare Reacții adverse posibil sau probabil legate de profilaxia sau tratamentul infecțiilor provocate de Complexul Mycobacterium Avium (CAM) bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din supravegherea după punerea pe piață. Aceste reacții adverse diferă de cele raportate la administrarea formelor farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită, fie din punct de vedere al tipului, fie din punct de vedere al frecvenței: Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Frecvență Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Foarte frecvente Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente 10 Reacții adverse Anorexie Ameţeli Cefalee Parestezie Disgeuzie Hipoestezie Tulburări de vedere Surditate Afectare a auzului Tinitus Palpitații Diaree Durere abdominală Greaţă Flatulenţă Disconfort abdominal Scaune moi Hepatită Erupţie cutanată tranzitorie Prurit Sindrom Stevens-Johnson Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Reacţie de fotosensibilizare Artralgie Fatigabilitate Astenie Stare generală de rău Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din RomâniaStr. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare cu cele observate la doze uzuale. Simptomele tipice ale supradozajului cu antibiotice macrolide includ pierderea reversibilă a auzului, greață severă, vărsături și diaree. În caz de supradozaj, sunt indicate după caz, măsuri generale simptomatice și de susținere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10. Mecanism de acţiune Azitromicina este un antibiotic macrolidic, din grupa azalidelor. Molecula este constituită prin adăugarea unui atom de azot la inelul lactonic al eritromicinei A. Denumirea chimică a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Greutatea moleculară este de 749,0. Prin legarea la subunitatea 50S ribozomală, azitromicina împiedică translocarea lanţurilor peptidice de la un capăt al ribozomului la celălalt. Drept consecinţă, la organismele susceptibile sinteza proteică ARN-dependentă este împiedicată. Relații farmacocinetice/farmacodinamice (FC/FD) Pentru azitromicină, ASC / MIC este parametrul principal în ceea ce privește FC/FD care se corelează cel mai bine cu eficacitatea azitromicinei. Mecanismul rezistenței Rezistenţa la azitromicină poate fi naturală sau dobândită. Există trei mecanisme principale de rezistenţă bacteriană: modificarea locului ţintă, modificarea transportului antibioticului şi modificări ale antibioticului. Există rezistenţă completă încrucişată între: Steptococcus pneumoniae, streptococul beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis și Staphylococcus aureus, incluzând S. aureus meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide. Valorile critice la testarea sensibilităţii Criteriile interpretative CMI (concentrație minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de către EUCAST (Comitetul European de Testare a Susceptibilităţii Antimicrobiene) pentru 11 azitromicină enumerate aici:https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Sensibilitatea Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru specii selecţionate, astfel încât sunt de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special atunci când trebuie tratate infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură, încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării. Tabel referitor la sensibilitate Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitive Staphylococcus aureus meticilino-sensibil Streptococcus pneumoniae penicilino-sensibil Streptococcus pyogenes (Grup A) Microorganisme aerobe Gram-negative Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Microorganisme anaerobe Clostridioides perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp. Alte microorganisme Chlamydia trachomatis Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă Microorganisme aerobe Gram-pozitive Streptococcus pneumoniae – intermediar sensibil la penicilină și penicilino-rezistent Organisme rezistente inerent Microorganisme aerobe Gram-pozitive Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus – MRSA, MRSE* Microorganisme anaerobe Grupul Bacteroides fragilis *Stafilococii meticilino-rezistenți prezintă o prevalenţă foarte mare pentru rezistenţa dobândită la macrolide şi au fost plasaţi în această categorie pentru că sunt foarte rar sensibili la azitromicină. Tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate Într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate, pacienților li s-a administrat azitromicină sub formă de perfuzie intravenoasă (timp de 2-5 zile) urmată de azitromicină pe cale orală (pentru a completa terapia de 7-10 zile). Rata de succes clinic (vindecare și îmbunătățire) la pacienții evaluabili a fost de 88 % la 10-14 zile după terapie și de 86 % după 4-6 săptămâni. Într-un studiu deschis, randomizat, comparativ, nu s-a observat o diferență statistică a rezultatelor între azitromicină (perfuzie intravenoasă urmată de tratament oral) și cefuroximă (perfuzie intravenoasă urmată de tratament oral și eritromicină când este necesar) pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate. 12 Într-un studiu deschis, non-comparativ, pacienții cu pneumonie dobândită în comunitate diagnosticați ca pozitivi pentru Legionella pneumophila (serogrupul 1) au fost tratați cu perfuzie intravenoasă cu azitromicină, urmată de tratament oral. După 10-14 zile, 16 dintre cei 17 pacienți evaluabili au fost clasificați ca vindecați clinic și după 4-6 săptămâni, 20 din 20 de pacienți evaluabili au fost clasificați ca fiind vindecați clinic. Tratamentul bolii inflamatorii pelvine incluzând infecțiile urogenitale ca endometrita și salpingita Rezultatele unui studiu deschis indică faptul că trei regimuri diferite de tratament (azitromicină comparativ cu azitromicină / metronidazol versus doxiciclină, metronidazol, respectiv cefoxitin și probenicid) au fost comparabile în ceea ce privește eficacitatea și siguranța la pacienții cu boală inflamatorie pelvină acută. Într-un studiu deschis, comparativ cu pacienți cu inflamație pelviană acută (salpingită, endometrită etc.), pacienții au primit tratament fie azitromicină administrat oral / perfuzie intravenoasă, fie cu azitromicină administrată în perfuzie intravenoasă plus metronidazol administrat intravenos / oral, fie cu doxiciclină orală plus coamoxiclav administrat intravenos/oral. Aceste regimuri de tratament au fost, de asemenea, comparabile în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. Datele din aceste studii au arătat o rată generală de succes clinic, vindecare și îmbunătățire de ≥ 97 % în toate grupurile de tratament la sfârșitul tratamentului, cu ≥ 96 % din agenții patogeni eradicați. La examinarea de urmărire ≥ 90 % din agenții patogeni au fost eradicați. Pacienții din studiile privind boala inflamatorie pelvină au primit 500 mg azitromicină pe zi sub formă de perfuzie intravenoasă (timp de maximum 3 zile) urmată de 250 mg azitromicină pe cale orală pe zi pentru o perioadă totală de tratament de până la 7 zile. Tratamentul malariei la copii și adolescenți În urma evaluării studiilor efectuate la copii, utilizarea azitromicinei nu este recomandată pentru tratamentul malariei, nici ca monoterapie, nici în combinație cu medicamente pe bază de clorochină sau artemisinină deoarece nu a fost stabilită non-inferioritatea față de medicamentele antimalarice recomandate în tratamentul malariei necomplicate. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție La pacienţii spitalizaţi cu pneumonie dobândită în comunitate, cărora li s-au administrat zilnic 500 mg azitromicină, în perfuzie intravenoasă timp de o oră, în concentraţie de 2 mg/ml, media Cmax ± DS realizată a fost de 3,63 ± 1,60 μg/ml, în timp ce cea mai mică concentrație (24 ore) a fost de 0,2 ± 0,15 μg/ml, iar ASC24 a fost de 9,6 ± 4,80 μg×h/ml. La voluntarii sănătoşi, cărora li s-au administrat 500 mg azitromicină, în perfuzie intravenoasă timp de 3 ore, în concentraţie de 1 mg/ml, media Cmax ± DS, cea mai mică concentrație (24 ore) și ASC24 au fost de 1,14 ± 0,14 μg/ml, 0,18 ± 0,02 μg/ml, respectiv 8,03 μg×h/ml. Distribuție După administrarea orală, nivele considerabil mai mari de azitromicină au fost demonstrate în diferite țesuturi, de exemplu, plămân, amigdale sau prostată, unde concentrația de azitromicină este de până la 50 de ori mai mare decât în plasmă. Concentrațiile mari de azitromicină au fost înregistrate în țesutul ginecologic la 96 de ore după administrarea a 500 mg azitromicină pe cale orală ca doză unică. Metabolizare și eliminare Volumul mediu de distribuție este de aproximativ 30 l/kg. Timpul de înjumătățire prin eliminare este de 2-4 zile atât în plasmă cât și în țesut. Metabolizarea se efectuează prin demetilare, hidroxilare și hidroliză. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 10 ml/s. Azitromicina este metabolizată la nivel hepatic. Au fost găsite concentrații mari de substanță nemodificată în bilă împreună cu numeroși metaboliți inactivi din punct de vedere microbiologic. Aproximativ 12 % din doza administrată intravenos se excretă neschimbată în urină în decurs de 3 zile de la administrare, partea principală în primele 24 de ore. 13 Nu există nicio diferență în ceea ce privește farmacocinetica azitromicinei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei > 40 ml/minut) comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Nu există date farmacocinetice cunoscute privind utilizarea azitromicinei la pacienții cu insuficiență renală severă. Nu există nicio dovadă de modificare a farmacocineticii azitromicinei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. 5.3 Date preclinice de siguranţă În testele efectuate la animale, fosfolipidoza reversibilă a fost de asemenea observată în studiile cu administrare în doze echivalente cu concentrațiile de până la 40 de ori mai mari decât nivelul clinic așteptat, dar, de regulă, nu au fost observate consecințe toxicologice care să fi fost asociate cu aceasta. Nu există dovezi că aceste constatări au o relevanță pentru oameni în condiții normale de utilizare. Testele privind potențialul genotoxicologic al azitromicinei au fost negative. Potenţial cancerigen Nu au fost efectuate experimente pe termen lung pe animale pentru a determina potențialul carcinogen, deoarece medicamentul este indicat doar pentru tratament pe termen scurt și nu au fost observate semne de activitate carcinogenă. Potenţial mutagen Nu au existat dovezi ale unui potențial de mutații genetice și cromozomiale în modelele de testare in vivo și in vitro. Toxicitate pentru reproducere În studiile de embriotoxicitate la șoareci și șobolani nu au fost observate efecte teratogene. La șobolani, azitromicina în doze de 100 și 200 mg/kg greutate corporală/zi a dus la ușoare întârzieri în osificarea la făt și în creșterea în greutate a mamei. În studiile peri-/ postnatale la șobolani, s-au observat ușoare întârzieri în dezvoltarea fizică și întârzierea dezvoltării reflexelor în urma tratamentului cu azitromicină 50 mg/kg/zi sau mai mult. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Acid citric Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis: 30 de luni. Stabilitatea soluției reconstituite (preparată conform instrucțiunilor de la pct. 6.6): Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 25°C. Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere / reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. Stabilitatea soluției reconstituite și diluate (preparată conform instrucțiunilor de la pct. 6.6): Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 25°C și timp de 7 zile la 2°C - 8°C. 14 Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită și diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu vor fi mai lungi de 24 de ore la 2°C până la 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea și diluarea au avut loc în condiții aseptice controlate și validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, sau reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă transparentă, clasa hidrolitică I, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic de culoarea gri și capsă detașabilă din aluminiu cu disc protector din plastic de culoarea albă. Dimensiunile ambalajelor: 1 sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Prepararea soluției pentru perfuzie Reconstituire Se adaugă 4,8 ml de apă pentru injecție în flaconul de azitromicină 500 mg pentru a reconstitui 5 ml de soluție inițială. Conținutul flaconului trebuie agitat până când toată pulberea este dizolvată. Un ml de soluție reconstituită conține azitromicină 100 mg. Soluția reconstituită este stabilă din punct de vedere chimic și fizic timp de 24 de ore, când este păstrată la 25°C. Înaintea administrării, soluția reconstituită trebuie ulterior diluată. Diluare O soluție care conține azitromicină 1,0 sau 2,0 mg/ml este obținută prin transferarea a 5 ml de soluție inițială de azitromicină (100 mg/ml) în cantitatea corespunzătoare din oricare dintre diluanții enumerați mai jos: - soluție de clorură de sodiu 0,9 % - soluție de glucoză 5 % sau - soluție Ringer. Concentrația finală a soluției de perfuzat 1,0 mg/ml 2,0 mg/ml Cantitatea de diluant Durata perfuziei 500 ml 250 ml 3 ore 1 oră Soluțiile diluate, preparate conform instrucțiunilor, sunt stabile din punct de vedere chimic și fizic timp de 24 de ore, la 25 °C, sau timp de 7 zile dacă sunt păstrate la 2°C - 8°C. Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru particule în suspensie înainte de administrare. Dacă particulele în suspensie sunt evidente în soluția reconstituită, aceasta trebuie aruncată. 15 Se recomandă administrarea unei doze de 500 mg azitromicină sub formă de pulbere pentru soluție perfuzabilă, diluată conform descrierii de mai sus, sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de cel puțin 60 de minute. Azitromicină Rompharm nu trebuie administrat sub formă de bolus intravenos sau injecţie intramusculară. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. Rompharm Company S.R.L. Str. Eroilor, nr. 1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15864/2025/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Februarie 2020 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025 16