AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15999/2025/01-02-03-04 Anexa 2 16000/2025/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Plotis 30 mg comprimate filmate Plotis 60 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de dapoxetină echivalentul a 30 mg sau 60 mg dapoxetină. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat. Fiecare comprimat filmat de 30 mg conţine lactoză monohidrat 46,75 mg. Fiecare comprimat filmat de 60 mg conţine lactoză monohidrat 93,501 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate Plotis 30 mg Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galben-brun deschis (ocru), marcate cu “MC” pe una dintre feţe, având diametrul nucleului de 6,5 mm. Plotis 60 mg Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare gri, netede pe ambele părţi, având diametrul nucleului de 8,0 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Plotis este indicat pentru tratamentul ejaculării precoce (EP) la bărbaţi adulţi cu vârsta cuprinsă între 18 și 64 de ani. Plotis trebuie prescris numai pacienţilor care îndeplinesc toate criteriile următoare: - - Un timp latent de ejaculare intravaginală (TLEI) de mai puţin de două minute; şi Ejaculare persistentă sau recurentă la stimulare sexuală minimă înainte, în timpul sau la scurt timp după penetrare şi înainte ca pacientul să-şi dorească acest lucru; şi Afectare personală deosebită sau dificultăţi interpersonale ca o consecinţă a EP; şi Control slab asupra momentului ejaculării; şi Istoric de ejaculare precoce în majoritatea încercărilor de a întreţine relaţii sexuale în ultimele 6 luni. - - - Plotis trebuie administrat numai ca tratament la nevoie înainte de activitate sexuală anticipată. Plotis nu trebuie prescris pentru a întârzia ejacularea la bărbaţii care nu au fost diagnosticaţi cu EP. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Bărbaţi adulţi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 64 de ani) Doza iniţială recomandată pentru toţi pacienţii este de 30 mg, administrată atunci când este necesar, cu aproximativ 1 - 3 ore înainte de activitatea sexuală. Tratamentul cu dapoxetină nu trebuie iniţiat cu doza de 60 mg. Dapoxetina nu este destinată pentru administrare zilnică continuă. Dapoxetina trebuie administrată numai atunci când se anticipează activitate sexuală. Dapoxetina nu trebuie administrată cu o frecvenţă mai mare decât o dată la 24 de ore. În cazul în care răspunsul individual la doza de 30 mg este insuficient, iar pacientul nu a prezentat reacţii adverse severe sau moderate sau simptome prodromale sugestive pentru sincopă, doza poate fi crescută la doza maximă recomandată de 60 mg administrată atunci când este necesar, cu aproximativ 1-3 ore înainte de activitatea sexuală. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt mai mari la doza de 60 mg. În cazul în care pacientul a prezentat reacţii legate de ortostatism la doza iniţială, nu trebuie să se crească doza la 60 mg (vezi pct. 4.4). Medicul trebuie să efectueze o evaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor individuale ale administrării de dapoxetină după primele patru săptămâni de tratament (sau cel puţin după 6 doze de tratament) pentru a stabili dacă este necesară continuarea tratamentului cu dapoxetină. Datele privind eficacitatea şi siguranţa administrării dapoxetinei pe o perioadă de peste 24 de săptămâni sunt limitate. Necesitatea clinică de a continua tratamentul şi raportul beneficiu/risc al tratamentului cu dapoxetina trebuie reevaluate cel puţin o dată la şase luni. Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) Eficacitatea şi siguranţa dapoxetinei nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Nu este relevantă utilizarea dapoxetinei la această grupă de pacienţi în indicaţia de ejaculare precoce. Pacienţi cu insuficienţă renală Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Dapoxetina nu este recomandată pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Dapoxetina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă (clasa B sau C, conform clasificării Child Pugh) (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Pacienţi cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant sau pacienţi trataţi cu inhibitori puternici ai CYP2D6 Se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozei la 60 mg la pacienţi cunoscuţi ca având genotipul sistemului enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lentă sau la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2). Pacienţi trataţi cu inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 este contraindicată. Doza nu trebuie să fie mai mare de 30 mg la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). 2 Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi pentru a evita gustul amar. Se recomandă administrarea comprimatelor cu cel puţin un pahar plin cu apă. Dapoxetina poate fi administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Înaintea iniţierii tratamentului, vezi pct. 4.4 cu privire la hipotensiunea arterială ortostatică. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1. Afecţiuni cardiace patologice semnificative, precum: • Insuficienţă cardiacă (clasa II-IV NYHA) • Tulburări de conducere, precum bloc AV sau sindrom de sinus bolnav • Boală cardiacă ischemică semnificativă clinic • Boală valvulară semnificativă • Antecedente de sincopǎ. Antecedente de manie sau depresie severă. Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO. În mod similar, tratamentul cu un IMAO nu trebuie administrat pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.5). Tratamentul concomitent cu tioridazină sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu tioridazină. În mod similar, tioridazina nu trebuie administrată pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.5). Tratamentul concomitent cu inhibitori ai recaptării serotoninei [inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei-norepinefrinei (IRSN), antidepresive triciclice (ATC)] sau alte medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice [de exemplu, L- triptofan, triptani, tramadol, linezolid, litiu, sunătoare (Hypericum perforatum)] sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente din plante. În mod similar, aceste medicamente pe bază de plante nu trebuie administrate pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.5). Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, precum ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, nefazadonă, nelfinavir, atazanavir, etc. (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică moderată şi severă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Recomandări generale Dapoxetina este indicată numai la bărbaţi care suferă de ejaculare precoce care îndeplinesc toate criteriile enumerate în punctele 4.1 şi 5.1. Dapoxetina nu trebuie prescrisă pentru bărbaţii care nu au fost diagnosticaţi cu ejaculare precoce. La bărbaţii care nu prezintă ejaculare precoce siguranţa nu a fost stabilită şi nu există date cu privire la efectele de întârziere a ejaculării. Alte forme de disfuncţie sexuală Înainte de tratament, pacienţii cu alte forme de disfuncţie sexuală, inclusiv disfuncţie erectilă, trebuie să fie atent investigaţi de către medic. Dapoxetina nu trebuie utilizată la bărbaţi cu disfuncţie erectilă (DE), care utilizează inhibitori de PDE5 (vezi pct. 4.5). 3 Hipotensiune arterială ortostatică Înainte de iniţierea tratamentului, medicul trebuie să efectueze un examen medical atent şi să obţină istoricul medical legat de evenimente de hipotensiune arterială ortostatică. Trebuie efectuat un test în ortostatism înainte de începerea tratamentului (tensiunea arterială şi pulsul în poziţie clinostatism şi în ortostatism). În caz de antecedente de reacţii ortostatice documentate sau suspectate, trebuie evitat tratamentul cu dapoxetină. În cadrul studiilor clinice a fost raportată hipotensiune arterială ortostatică. Medicul prescriptor trebuie să recomande în prealabil pacientului, ca, în cazul în care prezintă eventuale simptome prodromale, precum ameţeală imediat după ridicarea în picioare, pacientul trebuie să se întindă imediat, astfel încât capul să fie mai jos decât restul corpului sau să stea aşezat, cu capul între genunchi până la dispariţia simptomelor. Medicul trebuie să informeze, de asemenea, pacientul să nu se ridice brusc după ce a stat culcat sau aşezat o perioadă mai lungă de timp. Suicid/ideaţie suicidară În cadrul studiilor pe termen scurt la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră si alte tulburări psihice, antidepresivele, inclusiv ISRS, au crescut riscul de ideaţie suicidară şi tentativă de suicid în comparaţie cu placebo. Studiile pe termen scurt nu au arătat o creştere a riscului de suicid cu antidepresive comparativ cu placebo la adulţi cu vârsta peste 24 de ani. În studiile clinice cu dapoxetină pentru tratamentul ejaculării precoce, la evaluarea posibilelor reacţii adverse de suicid nu a existat nicio dovadă clară a tendinţelor suicidare rezultate în urma tratamentului, evaluate prin Algoritmul de evaluare a Suicidului Clasificarea Columbia (C- CASA), Scala de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg sau Inventarul de Depresie Beck II. Sincopă Pacienţii trebuie avertizaţi să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase, în cazul în care apar sincopa sau simptomele sale prodromale, precum ameţeală sau confuzie (vezi pct. 4.8). Simptomele prodromale posibile, precum greaţă, ameţeală, confuzie şi diaforeza au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu dapoxetină comparativ cu placebo. În cadrul studiilor clinice, cazurile de sincopă care au fost caracterizate prin pierderea cunoştinţei cu bradicardie sau stop sinusal observate la pacienţii care purtau aparate pentru monitorizare de tip Holter au fost considerate de etiologie vasovagală şi majoritatea s-au produs în primele 3 ore de la administrare, după prima doză sau asociate cu procedurile din studiu în context clinic (precum recoltarea de sânge, manevre ortostatice şi măsurători ale tensiunii arteriale). Simptome prodromale posibile, precum greaţă, ameţeli, confuzie, palpitaţii, astenie, stare de confuzie şi diaforeză, au apărut, în general, în primele 3 ore de la administrare şi de multe ori precedau sincopa. Pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu faptul că în timpul tratamentului cu dapoxetină ar putea suferi o sincopă în orice moment, cu sau fără simptome prodromale. Medicii trebuie să sfătuiască pacienţii despre importanţa menţinerii unei hidratări adecvate şi despre cum să recunoască semnele şi simptomele prodromale pentru a reduce riscul de leziuni grave asociate cu căderi provocate de pierderea cunoştinţei. În cazul în care pacientul prezintă posibile simptome prodromale, pacientul trebuie să se întindă imediat, astfel încât capul să fie mai jos decât restul corpului sau să stea aşezat, cu capul între genunchi, până la dispariţia simptomelor şi trebuie avertizat să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase, în cazul în care apar sincopa sau alte simptome SNC (vezi pct. 4.7). Pacienţi cu factori de risc cardiovascular Pacienţii cu boli cardiovasculare de fond au fost excluşi din studiile clinice de fază III. Riscul efectelor cardiovasculare negative în urma unei sincope (sincopă cardiacă şi sincopă din alte cauze) este crescut la pacienţii cu boală organică cardiovasculară în antecedente (de exemplu, afecţiuni caracterizate prin scăderea fracţiei de ejecţie documentate, boli valvulare cardiace, stenoza carotidiană şi boli coronariene). Nu există date suficiente pentru a stabili dacă acest risc 4 crescut se extinde și asupra sincopei vasovagale la pacienţii cu boli cardiovasculare în antecedente. Utilizarea concomitent cu droguri recreaţionale Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu folosească dapoxetina în asociere cu droguri recreaţionale. Drogurile recreaţionale cu activitate serotoninergică, precum ketamina, metilendioximetamfetamina, (MDMA) şi acidul lisergic dietilamida (LSD), pot conduce la reacţii potenţial grave dacă sunt asociate cu dapoxetina. Aceste reacţii includ, dar nu se limitează la, aritmie, hipertermie şi sindrom serotoninergic. Utilizarea dapoxetinei împreună cu droguri recreaţionale cu proprietăţi sedative, precum narcoticele şi benzodiazepinele, pot creşte suplimentar somnolenţa şi ameţeala. Alcool etilic Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu administreze dapoxetina în combinaţie cu alcoolul etilic. Combinarea alcoolului etilic cu dapoxetină poate creşte efectele neurocognitive asociate consumului de alcool etilic şi poate amplifica, de asemenea, reacţiile adverse neurocardiogenice, precum sincopa, crescând astfel riscul de răniri accidentale; prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.5 şi 4.7). Medicamente vasodilatatoare Dapoxetina trebuie prescrisă cu prudenţă la pacienţii care utilizează medicamente vasodilatatoare (precum antagonişti ai receptorilor alfa adrenergici şi nitraţi) din cauza unei posibile scăderi a toleranţei acestora în ortostatism (vezi pct. 4.5). Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 Se recomandă prudenţă la pacienţii trataţi cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, iar doza trebuie să nu depăşească 30 mg (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Inhibitori puternici ai CYP2D6 Se recomandă prudenţă în cazul în care se creşte doza la 60 mg la pacienţi trataţi cu inhibitori puternici ai CYP2D6 sau dacă se creşte doza la 60 mg la pacienţi cunoscuţi ca având genotipul sistemului enzimatic CYP2D6 cu metabolizare lentă, deoarece acest lucru poate creşte expunerea la acest medicament, ceea ce poate conduce la o incidenţă şi o severitate mai mare a evenimentelor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2). Manie Dapoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie sau tulburare bipolară şi trebuie întrerupt la orice pacient care prezintă simptome ale acestor tulburări. Convulsii Datorită potenţialului ISRS de a reduce pragul convulsivant, dapoxetina trebuie întreruptă la orice pacient care prezintă convulsii şi trebuie evitat la pacienţii cu epilepsie instabilă. Pacienţii cu epilepsie controlată trebuie monitorizaţi cu atenţie. Depresie şi/sau tulburări psihice Bărbaţii cu semne şi simptome subiacente de depresie trebuie evaluaţi înainte de tratamentul cu dapoxetină pentru a exclude tulburările depresive nediagnosticate. Este contraindicat tratamentul concomitent cu dapoxetina şi antidepresive, inclusiv ISRS şi IRSN (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă întreruperea tratamentului pentru depresie sau anxietate continuă în scopul de a începe administrarea dapoxetinei pentru tratamentul EP. Dapoxetina nu este indicată pentru tulburări psihice şi nu trebuie utilizată la bărbaţi cu tulburări de acest tip, precum schizofrenia sau la cei care suferă de depresie asociată, deoarece nu poate fi exclusă agravarea simptomelor asociate depresiei. Acest lucru ar putea fi rezultatul unei tulburări psihice subiacente sau ar putea fi rezultatul terapiei medicamentoase. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze 5 orice gânduri sau sentimente supărătoare, în orice moment şi, în cazul în care în timpul tratamentului apar semne şi simptome de depresie, administrarea dapoxetinei trebuie întreruptă. Hemoragie Au fost raportate cazuri de afecţiuni asociate cu hemoragie la administrarea de ISRS. Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează dapoxetină, în special în cazul utilizării concomitente cu medicamente cunoscute că afectează funcţia plachetară (de exemplu, antipsihotice atipice şi fenotiazine, acid acetilsalicilic, medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene - [AINS], medicamente antiagregante plachetare) sau anticoagulante (de exemplu, warfarina), precum şi la pacienţii cu antecedente de tulburări asociate cu hemoragie sau de coagulare (vezi pct. 4.5). Insuficienţă renală Dapoxetina nu este recomandată pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Simptome de întrerupere S-a raportat că întreruperea bruscă a administrării de ISRS utilizate cronic pentru tratamentul afecţiunilor depresive are ca rezultat următoarele simptome: dispoziţie disforică, iritabilitate, agitaţie, ameţeli, tulburări senzoriale (de exemplu, parestezii, precum senzaţie de electrocutare), anxietate, confuzie, cefalee, letargie, labilitate emoţională, insomnie şi hipomanie. Un studiu clinic dublu orb, la pacienți cu EP conceput pentru a evalua simptomele de întrerupere în urma administrării a 60 mg dapoxetină timp de 62 de zile, zilnic sau în funcţie de necesităţi, a identificat uşoare simptome de întrerupere, cu o incidenţă uşor mai mare a insomniei şi ameţelilor la pacienții la care tratamentul a fost schimbat la placebo, după administrarea zilnică (vezi pct. 5.1). Tulburări oculare Utilizarea dapoxetinei a fost asociată cu efecte oculare, precum midriază şi dureri oculare. Dapoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu hipertensiune oculară sau la cei cu risc de glaucom cu unghi îngust. Copii şi adolescenţi Dapoxetina nu trebuie utilizată la persoanele sub 18 ani. Intoleranţă la lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu” 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice Posibilitate de interacţiune cu inhibitori de monoaminoxidază La pacienţii cărora li se administrează un ISRS în asociere cu un inhibitor al monoaminoxidazei (IMAO), au existat raportări de reacţii grave, uneori letale, incluzând hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale stării psihice, care includ agitaţie extremă, care evoluează către delir şi comă. Aceste reacţii au fost raportate şi la pacienţii care au întrerupt recent un ISRS şi au început tratamentul cu un IMAO. Unele cazuri au prezentat caracteristici asemănătoare sindromului neuroleptic malign. Datele obţinute la animale cu privire la efectele utilizării combinate a unui ISRS şi IMAO sugerează că aceste medicamente pot acţiona sinergic şi au ca rezultat creşterea tensiunii arteriale şi accentuarea excitaţiei comportamentale. Prin urmare, dapoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu IMAO. În 6 mod similar, tratamentul cu IMAO nu trebuie administrat pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.3). Posibilitatea de interacţiune cu tioridazina Tioridazina administrată în monoterapie conduce la prelungirea intervalului QTc, care este asociată cu aritmii ventriculare grave. Medicamente precum dapoxetina, care inhibă izoenzima CYP2D6, inhibă aparent metabolizarea tioridazinei şi se anticipează că valorile crescute de tioridazină rezultante vor amplifica prelungirea intervalului QTc. Dapoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu tioridazina sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu tioridazină. În mod similar, tioridazina nu trebuie administrată pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.3). Medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice Similar altor ISRS, administrarea concomitentă cu medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice (inclusiv medicamente de tip IMAO, L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, IRSN, litiu şi sunătoare (Hypericum perforatum)), poate conduce la o creştere a incidenţei a efectelor asociate serotoninei. Dapoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu alte ISRS, IMAO sau alte medicamente pe bază de plante cu efecte serotoninergice sau pe o perioadă de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu aceste medicamente / medicamente pe bază de plante. În mod similar, aceste medicamente pe bază de plante nu trebuie administrate pe o perioadă de 7 zile după întreruperea tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.3). Medicamente cu acţiune la nivelul SNC Utilizarea dapoxetinei în asociere cu medicamente cu acţiune la nivelul SNC (de exemplu antiepileptice, antidepresive, antipsihotice, anxiolitice, hipnotice sedative) nu a fost evaluată sistematic la pacienţii cu ejaculare precoce. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul în care este necesară administrarea concomitentă de dapoxetină şi astfel de medicamente. Interacţiuni farmacocinetice Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii dapoxetinei Studiile in vitro la microzomi hepatici, renali şi intestinali indică faptul că dapoxetina este metabolizată în principal de CYP2D6, CYP3A4 şi flavin monooxigenaza 1 (FMO1). Prin urmare, inhibitorii acestor enzime pot scădea clearance-ul dapoxetinei. Inhibitori ai CYP3A4 Inhibitori potenţi ai CYP3A4. Administrarea de ketoconazol (200 mg de două ori pe zi timp de 7 zile) a crescut Cmax şi ASCinf ale dapoxetinei (60 mg în doză unică) cu 35% şi respectiv 99%. Având în vedere contribuţia atât a fracţiunii nelegate a dapoxetinei, cât şi a desmetildapoxetinei, Cmax a fracţiunii active poate creşte cu aproximativ 25%, iar ASC ale fracţiunii active se poate dubla dacă este administrată împreună cu inhibitori potenţi ai CYP3A4. Creşterile Cmax şi ASC ale fracţiunii active pot fi semnificative la anumite persoane la care enzima CYP2D6 nu este funcţională, de exemplu metabolizatori lenţi pe calea CYP2D6 sau în asociere cu inhibitori potenţi ai CYP2D6. În consecinţă, este contraindicată utilizarea concomitentă a dapoxetinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4, precum ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, nefazodonă, nelfinavir şi atazanavir. Sucul de grepfrut este, de asemenea, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi trebuie evitat cu 24 de ore înainte de a lua dapoxetină (vezi pct. 4.3). Inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Tratamentul concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, claritromicină, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) poate conduce, de asemenea, la creşterea semnificativă a expunerii la dapoxetină și desmetildapoxetină şi, în special la metabolizatori lenţi pe calea CYP2D6. Doza maximă de dapoxetină trebuie să fie de 30 mg, dacă dapoxetina este utilizată în asociere cu oricare dintre aceste medicamente (vezi pct. 4.2, 4.4 şi mai jos). 7 Aceste două măsuri se aplică pentru toţi pacienţii, cu excepţia cazului în care s-a confirmat prin geno − sau fenotipare că pacientul prezintă metabolizare extensivă pe calea CYP2D6. La pacienţii la care s-a confirmat că prezintă metabolizare extensivă pe calea CYP2D6, se recomandă o doză maximă de 30 mg în cazul în care dapoxetina este utilizată în asociere cu un inhibitor puternic al CYP3A4 şi se recomandă prudenţă în cazul în care dapoxetina în doză de 60 mg este administrată concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4. Inhibitori puternici ai CYP2D6 Cmax şi ASCinf ale dapoxetinei (60 mg în doză unică) au crescut cu 50% şi respectiv 88% în prezenţa fluoxetinei (60 mg/zi timp de 7 zile). Având în vedere contribuţia atât a fracțiunii nelegate a dapoxetinei, cât şi a desmetildapoxetinei, Cmax a fracţiunii active poate creşte cu aproximativ 50%, iar ASC a fracţiunii active se poate dubla dacă se administrează împreună cu inhibitori puternici ai CYP2D6. Aceste creşteri ale Cmax şi ASC ale fracţiunii active sunt similare cu cele anticipate pentru metabolizatorii lenți pe calea CYP2D6 şi pot conduce la o incidenţă şi severitate mai mare a evenimentelor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.4). Inhibitori PDE5 Dapoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii care utilizează inhibitori ai PDE5 din cauza unei posibile scăderi a toleranţei în ortostatism (vezi pct. 4.4). Farmacocinetica dapoxetinei (60 mg) în asociere cu tadalafil (20 mg) şi sildenafil (100 mg) au fost evaluate într-un studiu încrucişat, cu doză unică. Tadalafil nu a afectat farmacocinetica dapoxetinei. Sildenafil a determinat mici modificări ale farmacocineticii dapoxetinei (22% creştere a ASCinf şi creştere de 4% a Cmax), care nu se preconizează a fi semnificative clinic. Utilizarea concomitentă a dapoxetinei cu inhibitori ai PDE5 poate determina hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4). Nu a fost stabilită eficacitatea şi siguranţa administrării dapoxetinei la pacienţii care prezintă atât ejaculare precoce, cât şi disfuncţie erectilă şi care sunt trataţi concomitent cu dapoxetină şi inhibitori PDE5. Efectele dapoxetinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Tamsulosin Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de 30 mg sau 60 mg de dapoxetină la pacienţii cărora li s-au administrat doze zilnice de tamsulosin nu a condus la modificări ale farmacocineticii tamsulosin. Administrarea de dapoxetină la pacienţii trataţi cu tamsulosin nu a condus la modificări ale profilului ortostatic şi nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte efectele ortostatice în urma administrării de tamsulosin în asociere cu 30 mg sau 60 mg dapoxetină şi tamsulosin în monoterapie; cu toate acestea, dapoxetina trebuie prescrisă cu prudenţă la pacienţii care utilizează antagonişti ai receptorilor alfa adrenergici datorită unei posibile toleranţe ortostatice reduse (vezi pct. 4.4). Medicamente metabolizate de către CYP2D6 Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile), urmate de administrarea unei doze unice de 50 mg desipramină, a crescut Cmax medie şi ASCinf ale desipraminei cu aproximativ 11% şi respectiv 19%, comparativ cu desipramina administrată în monoterapie. Dapoxetina poate conduce la o creştere similară a concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente metabolizate de către CYP2D6. Probabil că relevanţa clinică este minimă. Medicamente metabolizate de către CYP3A4 Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) a scăzut ASCinf al midazolamului (8 mg în doză unică) cu aproximativ 20% (interval −60 la + 18%). Relevanţa clinică a efectului asupra midazolamului este probabil minimă, la majoritatea pacienţilor. Creşterea activităţii CYP3A poate avea o oarecare relevanţă clinică la unele persoane tratate concomitent cu un medicament metabolizat în principal de către CYP3A şi cu un indice terapeutic îngust. 8 Medicamente metabolizate de către CYP2C19 Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a inhibat metabolizarea unei doze unice de 40 mg de omeprazol. Este puţin probabil ca dapoxetina să afecteze farmacocinetica altor substraturi ale CYP2C19. Medicamente metabolizate de către CYP2C9 Administrarea unor doze multiple de dapoxetină (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinamica unei doze unice de 5 mg de gliburidă. Este puţin probabil ca dapoxetina să afecteze farmacocinetica altor substraturi ale CYP2C9. Warfarina şi medicamente care sunt cunoscute că afectează coagularea şi/sau funcţia plachetară Nu există date privind evaluarea efectului utilizării pe termen lung de warfarină concomitent cu dapoxetină, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când dapoxetina este utilizată la pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, dapoxetina (60 mg/zi timp de 6 zile) nu a afectat farmacocinetica sau farmacodinamica (PT sau INR) warfarinei în urma administrării unei doze unice de 25 mg. S-au raportat tulburări hemoragice cu ISRS (vezi pct. 4.4). Alcool etilic Administrarea concomitentă a unei doze unice de alcool etilic, 0,5 g/kg (aproximativ 2 băuturi), nu a afectat farmacocinetica dapoxetinei (60 mg în doză unică), cu toate acestea, dapoxetina în asociere cu alcool etilic a crescut somnolenţa şi a scăzut în mod semnificativ vigilenţa autopercepută. Indicatorii farmacodinamici de tulburări cognitive (viteza la testul de recunoaştere a cifrelor şi viteza la testul de înlocuire a cifrelor) au arătat, de asemenea, un efect suplimentar atunci când dapoxetina a fost administrată concomitent cu alcool etilic. Utilizarea concomitentă de alcool etilic şi dapoxetină creşte riscul de apariţie sau severitatea reacţiilor adverse precum ameţeală, somnolenţă, încetinirea reflexelor sau afectarea gândirii. Asocierea alcoolului etilic cu dapoxetina poate creşte aceste efecte legate de alcool etilic şi poate accentua, de asemenea, evenimentele adverse neurocardiogenice, precum sincopa, crescând astfel riscul de rănire accidentală, prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.4 şi 4.7). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Studiile la animale nu indică efecte adverse directe sau indirecte asupra fertilității, sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Sarcina Dapoxetina nu este indicată pentru utilizarea de către femei. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă dapoxetina sau metaboliţii acesteia sunt eliminați în laptele matern. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Dapoxetina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În studiile clinice, la pacienții trataţi cu dapoxetină au fost raportate ameţeli, tulburări de atenţie, sincopă, vedere înceţoşată şi somnolenţă. Prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi să evite situaţiile în care ar putea apărea vătămări, inclusiv conducerea de vehicule sau operarea de utilaje periculoase. Administrarea concomitentă a alcoolului etilic cu dapoxetină poate creşte frecvenţa efectelor neurocognitive asociate consumului de alcool etilic şi poate creşte, de asemenea, frecvenţa evenimentelor adverse neurocardiogene, precum sincopa, crescând astfel riscul de răniri 9 accidentale; prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu dapoxetină (vezi pct. 4.4 şi 4.5). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă În studiile clinice au fost raportate sincopa şi hipotensiunea arterială ortostatică (vezi pct. 4.4) Următoarele reacţii adverse la medicament au fost raportate cel mai frecvent în timpul studiilor clinice de fază III şi au fost influenţate de doză: greaţă (11,0% şi 22,2% în grupurile cu dapoxetină 30 mg şi respectiv 60 mg), ameţeli (5,8% şi 10,9%), cefalee ( 5,6% şi 8,8%), diaree (3,5% şi 6,9%), insomnie (2,1% şi 3,9%) şi oboseală (2,0% şi 4,1%). Cele mai frecvente reacţii adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost greaţa (2,2% din subiecţii trataţi cu dapoxetină) şi ameţeli (1,2% din subiecţii trataţi cu dapoxetină). Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel Siguranţa administrării dapoxetinei a fost evaluată la 4224 de pacienți cu ejaculare precoce care au participat la cinci studii clinice dublu orb, placebo controlate. Din cei 4224 de pacienți, la 1616 s-a administrat o doză de 30 mg dapoxetină administrată la nevoie şi la 2608 s-a administrat o doză de 60 mg, administrată la nevoie sau o dată pe zi. Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au fost raportate. Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse (MedDRA) Reacţii adverse la medicament Foarte frecvente (> 1/10) Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări psihice Anxietate, Agitaţie, Nelinişte, Insomnie, Vise anormale, Scăderea libidoului Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Somnolenţă, tulburări de atenţie, tremor, parestezii 10 Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 până la < 1/100) Rare (≥ 1/10 000 până la < 1/1 000) Depresie, Dispoziţie depresivă, Stări euforice, Modificări ale dispoziţiei, Nervozitate, Indiferenţă, Apatie, Stare confuzională, Dezorientare, Tulburări de gândire, Hipervigilenţă, Tulburări de somn, Insomnie iniţială, Insomnie mediană, Coşmaruri, Bruxism, Pierderea libidoului, Anorgasmie Sincopă, sincopă vasovagală, Ameţeli ortostatice, Acatizie, Disgeuzie, Hipersomnie, Letargie, Sedare, Ameţeli la efort, Episoade de somn cu debut subit Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Greaţă Nivel scăzut al stării conştienţă Vedere înceţoşată Midriază (vezi pct. 4.4), Tinitus Dureri oculare, tulburări de vedere Vertij Stop sinusal, bradicardie sinusală, tahicardie Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială sistolică, bufeuri Disconfort abdominal, Disconfort epigastric Imperiozitatea defecării Hiperemia feţei Congestie sinusală, căscat Diaree, vărsături, constipaţie, dureri abdominale, dureri abdominale în etajul superior, dispepsie, flatulenţă, disconfort gastric, distensie abdominală, Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Hiperhidroză Prurit, transpiraţii reci Disfuncţie erectilă Fatigabilitate, iritabilitate Imposibilitatea ejaculării, tulburare a orgasmului masculin, parestezii la nivelul organelor genitale masculine, Astenie, senzaţie de cald, senzatie de nervozitate, senzaţii anormale, senzaţie de ebrietate Creşterea tensiunii arteriale Creşterea frecvenţei cardiace, creşterea tensiunii arteriale diastolice, creşterea tensiunii arteriale ortostatice 11 Reacţiile adverse la medicament, raportate în cadrul extensiei deschise pe termen lung a studiului cu durata de 9 luni, au fost în concordanţă cu cele raportate în studiile dublu-orb şi nu s-au raportat reacţii adverse suplimentare la medicament. Descrierea anumitor reacţii adverse Sincopa, caracterizată ca pierderea cunoştinţei cu bradicardie sau stop sinusal observată la pacienţii care poartă aparate pentru monitorizare de tip Holter, a fost raportată în studiile clinice şi este considerată ca fiind asociată cu administrarea medicamentului. Majoritatea cazurilor au apărut în primele 3 ore de la administrare, după prima doză sau asociate cu procedurile din studiu în context clinic (precum recoltarea de sânge, manevre ortostatice şi măsurători ale tensiunii arteriale). Simptomele prodromale preced de multe ori sincopa (vezi pct. 4.4). Apariţia sincopei şi eventualele simptome prodromale apar dependent de doză, fapt demonstrat de incidenţa mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu doze mai mari decât recomandate în studii clinice de faza III. În studiile clinice s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4). În cadrul programului de dezvoltare clinică a dapoxetinei, frecvenţa sincopei, caracterizată ca pierderea cunoştinţei, a variat în funcţie de populaţia studiată, încadrându-se între 0,06% (30 mg) şi 0,23% (60 mg) pentru pacienții înrolaţi în studiile clinice de fază III, placebo controlate, până la 0,64% (toate dozele combinate) pentru studiile de fază I la voluntari sănătoşi fără EP. Alte grupe speciale de pacienţi Se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozei la 60 mg la pacienţii la care se administrează inhibitori potenți ai CYP2D6 sau în cazul creşterii dozei la 60 mg la pacienţi cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.2). Simptome de întrerupere S-a raportat că întreruperea bruscă a tratamentului pe termen lung cu ISRS utilizat pentru a trata afecţiuni depresive cronice a avut ca rezultat următoarele simptome: dispoziţie disforică, iritabilitate, agitaţie, ameţeli, tulburări senzoriale (de exemplu, parestezii, precum senzaţie de electrocutare), anxietate, confuzie, cefalee, letargie, labilitate emoţională, insomnie şi hipomanie. Rezultatele unui studiu pentru evaluarea siguranţei au raportat o incidenţă uşor crescută a simptomelor de întrerupere, precum insomnie uşoară sau moderată şi ameţeli la subiecţii trecuţi pe placebo, după 62 de zile de administrare zilnică. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. În cadrul unui studiu de farmacologie clinică cu dapoxetină, la doze zilnice de până la 240 mg (două doze de 120 mg, administrate la un interval de 3 ore) nu au existat reacţii adverse neaşteptate. În general, simptomele de supradozaj cu ISRS includ reacţii adverse mediate de serotonină, cum sunt somnolenţă, tulburări gastro-intestinale, precum greaţă şi vărsături, tahicardie, tremor, agitaţie şi ameţeli. 12 În cazurile de supradozaj, măsurile suportive standard trebuie aplicate în funcţie de necesităţi. Datorită capacităţii ridicate de legare de proteine şi volumului mare de distribuţie a clorhidratului de dapoxetină, este puţin probabil ca diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb să fie beneficice. Nu se cunoaşte un antidot specific pentru dapoxetină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Sistemul genito-urinar și hormoni sexuali, alte medicamente urologice, codul ATC: G04BX14 Mecanismul de acţiune Dapoxetina este un inhibitor puternic şi selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) cu IC50 de 1,12 nM, în timp ce metaboliţii principali prezenți la om, desmetildapoxetina (CI50 <1,0 nM) şi didesmetildapoxetina (CI50 = 2,0 nM) sunt echivalenţi sau mai puţin potenţi (N-oxid dapoxetina (CI50 = 282 nM)). Ejacularea la om este mediată în principal de sistemul nervos simpatic. Calea eferentă a reflexului ejaculator îşi are originea într-un centru reflex spinal, mediată de trunchiul cerebral, fiind influenţată iniţial de un număr de nuclei cerebrali (nucleul preoptic medial şi paraventricular). Se presupune că mecanismul de acţiune al dapoxetinei în ejacularea precoce este legat de inhibarea recaptării neuronale de serotonină şi potenţarea ulterioară a acţiunii neurotransmiţătorului de la receptorii pre - şi postsinaptici. La şobolan, dapoxetina inhibă reflexul de expulzare ejaculator, acţionând la nivel supraspinal în interiorul nucleului paragigantocelular lateral (LPGi). Fibrele simpatice post ganglionare inervează veziculele seminale, vasele deferente, prostata, musculatura bulbo-uretrală şi a vezicii urinare şi le face să se contracte într-o manieră coordonată pentru a atinge ejacularea. Dapoxetina modulează acest reflex de ejaculare la şobolan. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea dapoxetinei în tratamentul ejaculării precoce a fost stabilită în cadrul a cinci studiile clinice dublu orb, placebo controlate, în care au fost randomizaţi un număr total de 6081 de pacienți. Pacienții aveau 18 ani sau peste şi aveau antecedente de EP, în majoritatea experienţele sexuale din ultimele 6 luni înainte de includerea în studiu. Ejacularea precoce a fost definită în conformitate cu criteriile de diagnostic DSM-IV: durată scurtă de timp până la ejaculare (timpul latent de ejaculare intravaginală [TLEI; timpul de la penetrare vaginală la momentul ejacularii intravaginal] ≤ 2 minute măsurată cu ajutorul unui cronometru în cadrul a patru studii), control slab asupra ejaculării, neplăceri deosebite sau dificultăţi interpersonale din cauza afecţiunii. Pacienții cu alte forme de disfuncţie sexuală, inclusiv disfuncţie erectilă sau cei care utilizează alte forme de farmacoterapie pentru tratamentul EP, au fost excluşi din toate studiile. Rezultatele tuturor studiilor randomizate au fost concordante. Eficacitatea a fost demonstrată după 12 săptămâni de tratament. Într-un studiu au fost incluşi pacienți atât din UE, cât şi din afara spaţiului UE şi a avut o durată a tratamentului de 24 de săptămâni. În cadrul studiului au fost randomizaţi 1162 de pacienți, la 385 s-a administrat placebo, la 388 s-a administrat dapoxetină 30 mg în funcţie de necesităţi şi la 389 s-a administrat dapoxetină 60 mg în funcţie de necesităţi. Valoarea medie TLEI şi mediana la sfârşitul studiului sunt prezentate în tabelul 2 de mai jos, iar distribuţia cumulată a pacienților care au obţinut cel puţin o valoare apropiată de 13 media TLEI la sfârşitul studiului este prezentată în tabelul 3 de mai jos. Alte studii şi analiza coroborată a datelor la 12 săptămâni au relevat rezultate consecvente. Tabelul 2: Media celor mai mici pătrate şi valoarea mediană a mediei TLEI la sfârşitul studiului* Media TLEI Placebo Dapoxetină 30 mg Dapoxetină 60 mg Mediana 1,05 minute 1,72 minute 1,91 minute Diferenţa faţă de placebo [IÎ 95% ] Media celor mai mici pătrate 0,6 minute ** [0,37; 0,72] 0,9 minute ** [0,66; 1,06] 1,7 minute 2,9 minute 3,3 minute Diferenţa faţă de placebo [IÎ 95%] *Valoarea de la momentul iniţial extrapolată pentru pacienții la care nu există date după momentul iniţial. **Diferenţa a fost semnificativă statistic (valoarea p ≤ 0,001). 1,2 minute ** [0,59; 1,72] 1,6 minute ** [1,02; 2,16] Tabelul 3: Pacienții care au obţinut cel puţin o valoare apropiată de media TLEI la sfârşitul studiului* TLEI (minute) Placebo % Dapoxetină 30 mg % Dapoxetină 60 mg % ≥1,0 ≥2,0 ≥3,0 ≥4,0 ≥5,0 ≥6,0 ≥7,0 51,6 23,2 14,3 10,4 7,6 5,0 3,9 68,8 44,4 26,0 18,4 14,3 11,7 9,1 77,6 47,9 37,4 27,6 19,6 14,4 9,8 ≥8,0 * Valoarea de la momentul iniţial extrapolată pentru pacienții la care nu există date după momentul iniţial. 2,9 6,5 8,3 Magnitudinea prelungirii TLEI a fost corelată cu valoarea TLEI iniţială şi a fost variabilă de la un pacient la altul. Relevanţa clinică a efectelor tratamentului cu dapoxetină a fost demonstrată ulterior prin diverse măsuri ale rezultatului raportate de pacient şi printr-o analiză a pacienţilor care au răspuns la tratament. Pacientul care a răspuns la tratament a fost definit ca fiind un individ care a înregistrat cel puţin o creştere de categorie 2 a controlului asupra momentului ejaculării, plus cel puţin o scădere de categorie 1 în ceea ce priveşte neplăcerile legate de ejaculare. Un procent statistic semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns în fiecare dintre grupurile tratate cu dapoxetină comparativ cu placebo, la sfârşitul săptămânii 12 sau 24 din studiu. A existat un procent mai mare al răspunsurilor în grupul tratat cu dapoxetină 30 mg (11,1% - IÎ 95% [7,24; 14,87]) şi 60 mg (16,4% - IÎ 95% [13,01; 19,75]), comparativ cu grupul placebo în săptămâna 12 (analiza coroborată a datelor). Relevanţa clinică a efectelor tratamentului cu dapoxetină este reprezentată de măsura rezultatului grupului de tratament la testul pentru Impresia clinică globală a schimbării (CGIC) a pacientului, în care pacienţii au fost rugaţi să compare ejacularea precoce de la începutul studiului, iar opţiunile de răspuns variau de la mult mai bine la mult mai rău. La sfârşitul studiului (săptămâna 24), 28,4% (grupul cu 30 mg) şi 35,5% (grupul cu 60 mg) dintre pacienți 14 au raportat afecţiunea lor ca fiind "mai bine" sau "mult mai bine", în comparaţie cu 14% pentru placebo, în timp ce 53,4% şi 65,6% dintre pacienții trataţi cu dapoxetină 30 mg şi 60 mg, respectiv, au raportat afecţiunea lor ca fiind cel puţin "puţin mai bună", în comparaţie cu 28,8% pentru placebo 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Dapoxetina se absoarbe rapid având concentraţii plasmatice maxime (Cmax) care apar la aproximativ 1-2 ore după administrarea comprimatului. Biodisponibilitatea absolută este de 42% (în intervalul 15 − 76%), iar între concentraţiile de 30 şi 60 mg sunt observate creşteri ale expunerii (ASC şi Cmax) proporţionale cu doza. În urma administrării unor doze multiple, valorile ASC atât pentru dapoxetină, cât şi pentru metabolitul activ desmetildapoxetină (DED), cresc cu aproximativ 50% în comparaţie cu valorile ASC în urma administrării unei doze unice. Ingestia de alimente bogate în lipide a scăzut într-o măsură mică Cmax (cu 10%) şi a crescut într- o măsură mică ASC (cu 12%) ale dapoxetinei şi a întârziat uşor durata de timp necesară dapoxetinei până la atingerea concentraţiilor maxime. Aceste modificări nu sunt semnificative clinic. Dapoxetina poate fi luată cu sau fără alimente. Distribuţia Mai mult de 99% din dapoxetină este legată in vitro de proteinele serice umane. Metabolitul activ desmetildapoxetina (DED) este legat de proteine în proporţie de 98,5%. Dapoxetina are un volum mediu de distribuţie la starea de echilibru de 162 L. Metabolizare Studiile in vitro sugerează că dapoxetina este eliminată prin mai multe sisteme enzimatice din ficat şi rinichi, în principal CYP2D6, CYP3A4, şi flavin monooxigenaza (FMO1). În urma administrării pe cale orală a 14C − dapoxetină, dapoxetina a fost metabolizată extensiv la metaboliţi în principal prin mai multe căi: N − oxidare, N − demetilarea, naftil hidroxilarea, glucuronoconjugarea şi sulfatarea. În urma administrării orale, au existat dovezi de metabolizare presistemică la primul pasaj. Dapoxetina şi N-oxid-dapoxetina nemodificate au fost principalele specii moleculare circulante în plasmă. Studii privind legarea in vitro şi transportarea arată că N-oxid-dapoxetina este inactivă. Metaboliţii suplimentari, inclusiv desmetildapoxetina şi didesmetildapoxetina justifică mai puţin de 3% din totalul materialelor circulante în plasmă corelate cu medicamentul. Studiile privind legarea in vitro indică faptul că DED are o potenţă similară cu dapoxetina, iar didesmetildapoxetina are aproximativ 50% din potenţa dapoxetinei (vezi pct. 5.1). Expunerile DED nelegate (ASC şi Cmax) sunt de aproximativ 50% şi respectiv 23%, din expunerea dapoxetinei nelegate. Eliminare Metaboliţii dapoxetinei au fost eliminaţi în principal în urină sub formă de conjugaţi. Substanţă activă nemodificată nu a fost detectată în urină. După administrarea orală, dapoxetina are un timp de înjumătăţire iniţial de aproximativ 1,5 ore, cu concentraţii plasmatice sub 5% din concentraţiile maxime la 24 de ore după administrarea dozei, şi cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al DED este de aproximativ 19 ore. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Metabolitul DED contribuie la efectul farmacologic al dapoxetinei, în special atunci când expunerea DED este crescută. Mai jos este prezentată creşterea parametrilor fracţiunii active la anumite populaţii. Aceasta este suma expunerilor nelegate ale dapoxetinei şi DED. DED are aceeaşi potenţă ca şi dapoxetina. Estimarea presupune o distribuţie egală a DED la nivelul SNC, dar nu se cunoaşte dacă această presupunere este corectă. 15 Rasa Analiza studiilor de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină a indicat că nu au existat diferenţe statistic semnificative între pacienții aparținând rasei albe, cei aparținând rasei negre, hispanici şi cei aparținând rasei galbene. Un studiu clinic efectuat pentru a compara farmacocinetica dapoxetinei la pacienții japonezi şi cei aparținând rasei albe a arătat valori plasmatice cu 10% - 20% mai mari (ASC şi Cmax) ale dapoxetinei la pacienţii japonezi, datorită greutăţii corporale mai mici. Nu se anticipează că expunerea uşor crescută ar avea un efect semnificativ clinic. Vârstnici (vârsta de 65 de ani şi peste) Analizele unui studiu de farmacologie clinică cu doza unică de 60 mg dapoxetină nu a arătat diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici (Cmax, ASCinf, Tmax) între bărbaţi vârstnici sănătoşi şi tineri adulţi sănătoşi. Eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la această populaţie (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Un studiu de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină a fost realizat la subiecţi cu insuficienţă renală uşoară (ClCr 50 - 80 ml/min), insuficienţă renală moderată (ClCr 30 la < 50 ml/min) şi severă (ClCr <30 ml/min) şi la pacienții cu funcţie renală normală (ClCr > 80 ml/min). Nu s-a observat nicio tendinţă clară de creştere a ASC a dapoxetinei în cazul funcţiei renale scăzute. ASC la pacienții cu insuficienţă renală severă, a fost de aproximativ 2 ori faţă de cea a subiecţilor cu funcţie renală normală, deşi există date limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica dapoxetinei nu a fost evaluată la pacienţii care necesită dializă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, Cmax a dapoxetinei nelegate a scăzut cu 28%, iar ASC a dapoxetinei nelegate a rămas nemodificată. Cmax şi ASC nelegate ale fracţiunii active (suma expunerii la dapoxetina şi desmetildapoxetina nelegate) au scăzut cu 30% şi respectiv 5%. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, Cmax a dapoxetinei nelegate rămâne în principal nemodificată (o scădere cu 3%), iar ASC a dapoxetinei nelegate creşte cu 66%. Cmax şi ASC nelegate ale fracţiunii active au rămas nemodificate şi respectiv s-au dublat. La pacienţii cu insuficienţǎ hepatică severă, Cmax al dapoxetinei nelegate a scăzut cu 42%, dar ASC a dapoxetinei nelegate a crescut cu aproximativ 223%. Cmax şi ASC a fracţiunii active au suferit modificări similare (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Polimorfismul CYP2D6 Într-un studiu de farmacologie clinică cu doză unică de 60 mg dapoxetină, concentraţiile plasmatice la pacienţii cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant, au fost mai mari decât la cei cu metabolizare extensivă a CYP2D6 (aproximativ 31% mai mare pentru Cmax şi 36% mai mare pentru ASCinf ale dapoxetinei şi 98% mai mare pentru Cmax şi 161% mai mare pentru ASCinf ale desmetildapoxetinei). Fracţiunea activă a dapoxetinei poate creşte cu aproximativ 46% la Cmax şi cu aproximativ 90% la ASC. Această creştere poate conduce la o incidenţă şi severitate mai mare a reacţiilor adverse dependente de doză (vezi pct. 4.2). Siguranţa administrării dapoxetinei la pacienţii cu sistemul enzimatic CYP2D6 lent metabolizant reprezintă o preocupare specială în contextul administrării concomitent cu alte medicamente care pot inhiba metabolizarea dapoxetinei, precum inhibitorii moderaţi şi puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 şi 4.3). 5.3 Date preclinice de siguranţă S-a realizat o evaluare completă a farmacologiei dapoxetinei privind siguranţa, toxicitatea în urma dozelor repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, apariţia dependenţei/simptomelor de întrerupere, fototoxicitatea şi toxicitatea asupra funcției de reproducere la speciile preclinice (şoarece, şobolan, iepure, câine şi maimuţă), până la doza maximă tolerată la fiecare specie. Datorită bioconversiei mai rapide la speciile preclinice faţă de om, în unele studii, indicii de 16 expunere farmacocinetică (Cmax şi ASC 0 − 24 de ore) la doza maximă tolerată se apropiau de cei observaţi la om. Cu toate acestea, multiplii de doză normalizată în funcţie de greutatea corporală au fost mai mari de 100 de ori. Nu s-a identificat niciun risc clinic relevant privind siguranţa în niciunul dintre aceste studii. În studiile cu administrare pe cale orală, dapoxetina nu a avut potenţial carcinogen la şobolan în cazul administrării zilnice, timp de aproximativ doi ani, în doze de până la 225 mg/kg și zi, obţinându-se expuneri (ASC) de aproximativ două ori mai mari decât cele observate la bărbaţi cărora li s-a administrat doza maximă recomandată la om (MRHD) de 60 mg. De asemenea, dapoxetina nu a determinat apariția de tumori la şoarece Tg.rasH2 atunci când a fost administrată în doza maximă posibilă de 100 mg/kg timp de 6 luni şi 200 mg/kg timp de 4 luni. Expunerile la starea de echilibru a dapoxetinei la şoareci în urma administrării orale de 100 mg/kg și zi timp de 6 luni au fost mai mici decât expunerile observate clinic la o singură doză de 60 mg. Nu au existat efecte asupra fertilităţii, performanţei de reproducere sau morfologiei organelor de reproducere la şobolani masculi sau femele şi nici semne adverse de embriotoxicitate sau fetotoxicitate la şobolan sau iepure. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au inclus studii pentru evaluarea riscului de reacţii adverse după expunerea în perioada peri- sau postnatală. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Opadry II White 32K280000: - - - - Oxid negru de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) HPMC 2910/ Hipromeloză Lactoză monohidrat Dioxid de titan (E 171) Triacetină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conținând 2 comprimate filmate 17 Cutie cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conținând 3 comprimate filmate Cutie cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conținând 4 comprimate filmate Cutie cu blistere albe din PVC-PE-PVdC/Al conținând 6 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerinţele locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MEDOCHEMIE Limited, 1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol, Cipru 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15999/2025/01-04 16000/2025/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2020 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2025 18