AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15717/2024/01-02-03-04-05 Anexa 2 NR. 15718/2024/01-02-03-04-05 NR. 15719/2024/01-02-03-04-05 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Deferasirox Stada 90 mg comprimate filmate Deferasirox Stada 180 mg comprimate filmate Deferasirox Stada 360 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Deferasirox Stada 90 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 90 mg. Deferasirox Stada 180 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 180 mg. Deferasirox Stada 360 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 360 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Deferasirox Stada 90 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albastru deschis, ovale, biconvexe, cu margini teșite, marcate cu „90” pe o parte și netede pe cealaltă parte. Dimensiunile comprimatului sunt de aproximativ 10,3 mm x 4,1 mm. Deferasirox Stada 180 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albastră, ovale, biconvexe, cu margini teșite, marcate cu „180” pe o parte și netede pe cealaltă parte. Dimensiunile comprimatului sunt de aproximativ 13,4 mm x 5,4 mm. Deferasirox Stada 360 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albastru închis, ovale, biconvexe, cu margini teșite, marcate cu „360” pe o parte și netede pe cealaltă parte. Dimensiunile comprimatului sunt de aproximativ 16,6 mm x 6,6 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Deferasirox Stada este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg și lună) la pacienții cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult. De asemenea, Deferasirox Stada este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer 1 secundară transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienți: • • • la pacienții copii și adolescenți cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă eritrocitară /kg și lună), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, la pacienții adulți și copii și adolescenți cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg și lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, la pacienții adulți și copii și adolescenți cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai mult. De asemenea, Deferasirox Stada este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani și peste această vârstă. 4.2 Doze și mod de administrare Tratamentul cu Deferasirox Stada trebuie inițiat și continuat de medici cu experiență în tratamentul supraîncărcării cronice cu fer. Doze Supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge Se recomandă ca tratamentul să fie inițiat după transfuzia a aproximativ 20 unități (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fer (de exemplu concentrația serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate și rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg. Obiectivele tratamentului de chelare a ferului sunt eliminarea cantității de fer administrate în transfuzii și, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fer existente. Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4). Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxului în formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespunzătoare diferitelor formulări sunt prezentate în tabelul de mai jos Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge Comprimate filmate/granule Doza inițială 14 mg/kg/zi Comprimate pentru dispersie orală 20 mg/kg/zi Doze inițiale alternative 21 mg/kg/zi 30mg/kg/zi Transfuzii Feritină plasmatică sau > 1000μg/l După 20 unități (aprox. 100 ml/kg) de ME >14 ml/kg/lună de ME (aprox. >4 unități/lună 2 7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi pentru un adult) <7 ml/kg/lună de ME (aprox. <2 unități/lună pentru un adult) Pentru pacienții bine controlați cu deferoxamină Monitorizare Interval-țintă O treime din doza de deferoxamină Jumătate din doza de deferoxamină Trepte de ajustare (la fiecare 3 – 6 luni) Creștere 3,5-7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi până la 28 mg/kg/zi până la 40 mg/kg/zi Scădere 3,5-7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi la pacienții tratați la pacienții tratați cu cu > 21mg/kg/zi >30 mg/kg/zi - Când se atinge valoarea-țintă 28 mg/kg/zi 40mg/kg/zi Doza maximă Se va avea în vedere întreruperea tratamentului Lunar 500-1000μg/l >2500 μg/l < 2500 μg/l 500-1000μg/l <500μg/l Doza inițială Doza zilnică inițială recomandată de Deferasirox Stada comprimate filmate este 14 mg/kg. Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice inițiale de 21 mg/kg la pacienții care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism și cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg/lună (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult). Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice inițiale de 7 mg/kg la pacienții care nu necesită reducerea nivelurilor de fer din organism și cărora li se administrează, de asemenea, mai puțin de 7 ml masă eritrocitară/kg/lună (aproximativ <2 unități/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat și trebuie avută în vedere o creștere a dozei dacă nu se obține o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). La pacienții aflați deja în tratament cu deferoxamină, controlați adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze inițiale de Deferasirox Stada comprimate filmate care reprezintă, numeric, o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg/zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică inițială de 14 mg Deferasirox Stada comprimate filmate/kg/zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului și trebuie avută în vedere o creștere a dozei dacă nu se obține o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). Ajustarea dozei Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice a feritinei în fiecare lună și ajustarea dozei de deferasirox, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinței de evoluție a concentrației plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg și vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient și obiectivelor terapeutice (menținerea sau 3 reducerea încărcării cu fer). La pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentrația plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 µg/l și nu indică o tendință de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea și siguranța pe termen lung din studii clinice efectuate cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienți urmăriți pentru un interval mediu de 1 an după creșterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg, este posibil ca o creștere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control și pot fi avute în vedere opțiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel doze nu trebuie menținut și trebuie avute în vedere opțiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg deoarece nu există decât experiență limitată în ceea ce privește administrarea dozelor care depășesc această valoare (vezi pct. 5.1). La pacienții cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentrația plasmatică a feritinei persistă sub 2500 µg/l și indică o tendință de scădere în timp). La pacienții la care concentrația plasmatică de feritină a atins valoarea țintă (de regulă, între 500 și 1000 µg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menținerea nivelurilor de feritină în intervalul țintă și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă. În cazul în care concentrația plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fer (concentrația hepatică de fer [CHF] ≥5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentrația plasmatică a feritinei în mod consecvent >800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fer și trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4). Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxului în formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespunzătoare diferitelor formulări sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge 7 mg/kg/zi Comprimate filmate Comprimate pentru dispersie orală Doza inițială 10 mg/kg/zi Monitorizare Lunar Trepte de ajustare (la fiecare 3 – 6 luni) Doza maximă Creștere 3,5 -7 mg/kg/zi Scădere 3,5 - 7 mg/kg/zi 14 mg/kg/zi Concentrație hepatică de fer (CHF)* ≥5 mg Fe/g ms 5-10 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi <7 mg Fe/g ms ≥7 mg Fe/g ms 5-10mg/kg/zi sau >800 μg/l Feritină plasmatică sau >2000 μg/l sau ≤2000 μg/l 7 mg/kg/zi La adulți La pacienți copii și adolescenți 10 mg/kg/zi neevaluat și ≤2000 μg/l Întreruperea tratamentului Readministrarea tratamentului Nerecomandată sau <300 μg/l <3 mg Fe/g ms 4 *CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice. Doza inițială Doza zilnică inițială recomandată de Deferasirox Stada comprimate filmate la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp. Ajustarea dozei Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). La fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creștere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥7 mg Fe/g ms sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent >2000 µg/l și nu prezintă o tendință descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experiență cu doze peste acest nivel la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. La pacienții cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤2000 µg/l, doza nu trebuie să depășească 7 mg/kg. La pacienții la care doza a fost crescută la >7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puțin atunci când CHF este <7 mg Fe/g ms sau feritina plasmatică este ≤2000 µg/l. Încetarea tratamentului Odată atinsă o concentrație satisfăcătoare de fer în organism (CHF <3 mg Fe/g ms sau feritină plasmatică <300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce privește reluarea tratamentului la pacienții care acumulează din nou fer după atingerea unei concentrații satisfăcătoare de fer în organism și, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată. Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici (≥65 ani) Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienții vârstnici au prezentat o frecvență mai ridicată a reacțiilor adverse comparativ cu pacienții mai tineri (în special diaree) și trebuie monitorizați atent pentru decelarea reacțiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei. Copii și adolescenți Supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge: Recomandările privind dozele pentru copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani, cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienți adulți (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutății corporale a pacienților copii și adolescenți atunci când se calculează doza. La copii cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulți (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulți. Cu toate acestea, doza inițială trebuie să fie aceeași ca la adulți, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei. Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge: La pacienții copii și adolescenți cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza nu trebuie să depășească 7 mg/kg. La acești pacienți, este esențială monitorizarea valorii CHF și feritinei pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentrației feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la fiecare trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l. Copii de la naștere până la vârsta de 23 luni: 5 Siguranța și eficacitatea Deferasirox Stada la copii începând de la naștere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Pacienți cu insuficiență renală Nu s-a studiat administrarea Deferasirox Stada la pacienții cu insuficiență renală și aceasta este contraindicată la pacienții cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei <60 ml/min. (vezi pct. 4.3 și 4.4). Pacienți cu insuficiență hepatică Deferasirox Stada nu este recomandat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creștere progresivă până la limita de 50% (vezi pct. 4.4 și 5.2), iar Deferasirox Stada trebuie utilizat cu precauție la astfel de pacienți. La toți pacienții trebuie monitorizată funcția hepatică înaintea inițierii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni și apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatele filmate trebuie înghițite cu puțină apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau sos de mere (piure de mere). Doza trebuie administrată imediat și integral și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară. Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate à jeun sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2). 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Asocierea cu alte tratamente de chelare a ferului, deoarece nu s-a stabilit siguranța unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5). Pacienți cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei <60 ml/min. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Funcția renală S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienții cu valoare inițială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei. În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienți, au apărut creșteri ale creatininemiei de >33% în ≥2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienții care au prezentat creșteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creșterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piață s-au raportat cazuri de insuficiență renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piață, deteriorarea funcției renale a condus la insuficiență renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă. Cauzele creșterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenție deosebită monitorizării creatininemiei la pacienții la care se administrează medicamente care deprimă funcția renală și la pacienții cărora li se administrează doze mari de deferasirox și/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg/lună sau <2 unități/lună pentru un adult). Deși nu s-a observat o creștere a numărului evenimentelor adverse renale după creșterea dozei de deferasirox comprimate 6 pentru dispersie orală la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc mărit de evenimente adverse renale la administrarea de comprimate filmate în doze de peste 21 mg/kg. Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de inițierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulți și a formulei Schwartz la copii și adolescenți) și/sau concentrațiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate, anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după inițierea sau modificarea tratamentului cu deferasirox (inclusiv trecerea de la o formă la alta), și după aceea, lunar. Pacienții cu afecțiuni renale preexistente sau pacienții cărora li se administrează medicamente care deprimă funcția renală pot prezenta un risc crescut pentru complicații. Este necesară precauție pentru a se menține o hidratare adecvată a pacienților la care apar diaree sau vărsături. Au existat raportări după punerea pe piață privind apariția acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienți avea insuficiență renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecțiuni a căror complicație cunoscută este dezechilibrul acido- bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienți. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienții care dezvoltă acidoza metabolică. La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri cu forme severe de tubulopatie renală (cum este sindromul Fanconi) și insuficiență renală, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox. Tabelul 3 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală Creatinină serică De două ori (2×) Clearance-ul creatininei O dată (1×) și <60 ml/min Săptămânal și Săptămânal Înaintea începerii tratamentului Contraindicat Monitorizare Prima lună după – începerea tratamentului sau modificarea dozei (inclusiv trecerea de la o formă la alta) Lunar Ulterior – Scăderea dozei zilnice cu 7 mg/kg și zi (formula comprimat filmat), dacă sunt observați următorii parametri renali la două vizite consecutive și nu pot fi atribuiți altor cauze Pacienți adulți Lunar Scăderi 33% peste media anterioară tratamentului > LNS adecvată vârstei** Pacienți copii și adolescenți După scăderea dozei, se întrerupe tratamentul dacă Adulți și copii și adolescenți Rămâne >33% peste media anterioară tratamentului * LNI: limita normală inferioară **LNS: limita normală superioară Tratamentul poate fi reînceput în funcție de contextul clinic individual. 7 și/sau Scăderi < LNI* (<90 ml/min) și/sau Scăderi < LNI* (<90 ml/min) Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar anomalii ale valorilor marker-ilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice: • Proteinurie (trebuie efectuat un test înaintea tratamentului și, ulterior, lunar) • Glicozurie la pacienți nediabetici și valori scăzute ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraților plasmatici, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, după cum este necesar). Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie tratată cu deferasirox. Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele în ciuda scăderii dozei și întreruperii tratamentului: • Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și • Anomalii persistente ale valorii altui marker al funcției renale (de exemplu, proteinurie, sindromul Fanconi). Funcția hepatică S-au observat creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice la pacienții tratați cu deferasirox. La pacienții tratați cu deferasirox, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de insuficiență hepatică, uneori letală. La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, pot apărea forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu Deferasirox Stada. Trebuie procedat cu precauție pentru a menține un nivel adecvat de hidratare la pacienții care prezintă evenimente de depleție de volum (cum sunt diareea sau vărsăturile), mai ales la copiii cu boală acută. Majoritatea raportărilor de insuficiență hepatică s-au referit la pacienți cu comorbidități grave, incluzând afecțiuni hepatice cronice preexistente(incluzând ciroză și hepatită C) și insuficiență multisistemică. Rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8). Se recomandă să se verifice concentrațiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei și fosfatazei alcaline înainte de inițierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună și apoi lunar. Dacă există o creștere persistentă și progresivă a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcționale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reinițierea cu precauție a tratamentului cu o doză mai mică, urmată de o creștere treptată a dozei. Nu se recomandă administrarea de deferasirox la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2). Tabelul 4 Rezumatul recomandărilor privind monitorizarea de siguranță Test Creatinină serică Clearance al creatininei şi/sau cistatină C plasmatică Proteinurie Frecvență De două ori, anterior tratamentului. Săptămânal, în timpul primei luni de tratament sau după modificarea dozei (inclusiv trecerea de la o formulă la alta). Ulterior, lunar. Anterior tratamentului. Săptămânal, în timpul primei luni de tratament sau după modificarea dozei (inclusiv trecerea de la o formulă la alta). Ulterior, lunar. Anterior tratamentului. Ulterior, lunar. 8 Alţi markeri ai funcţiei renale (cum sunt glicozuria la pacienţii fără diabet zaharat şi concentraţiile plasmatice reduse ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraţilor, fosfaturia, aminoaciduria) Transaminaze plasmatice, bilirubină, fosfatază alcalină Testare auditivă şi oftalmologică La nevoie. Anterior tratamentului. La intervale de 2 săptămâni în timpul primei luni de tratament. Ulterior, lunar. Anterior tratamentului. Ulterior, anual. Greutate corporală, înălţime şi dezvoltare sexuală Anterior tratamentului. Anual, la pacienţi copii şi adolescenţi. La pacienții cu speranță de viață redusă (de exemplu risc ridicat de sindroame mielodisplastice), în special când afecțiunile concomitente pot crește riscul apariției evenimentelor adverse, efectul benefic al medicamentului Deferasirox Stada poate fi limitat și inferior riscurilor. În consecință, tratamentul cu Deferasirox Stada nu este recomandat la acești pacienți. Este necesară precauție la administrarea la pacienți vârstnici din cauza unei frecvențe mai ridicate a reacțiilor adverse (mai ales diaree). Datele la copii și adolescenți privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu Deferasirox Stada trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacțiile adverse și a se urmări încărcarea cu fer la copii și adolescenții. În plus, înainte de a trata cu Deferasirox Stada copii cu supraîncărcare cu fer diagnosticați cu talasemie independentă de transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conștient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la acești pacienți nu sunt cunoscute în prezent. Tulburări gastrointestinale S-au raportat ulcerații și hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal superior, la pacienți cărora li s-a administrat deferasirox, inclusiv copii și adolescenți. La unii dintre pacienți s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariția ulcerelor, complicate de perforație la nivel digestiv. De asemenea, au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale, în special la pacienți vârstnici care sufereau de afecțiuni maligne hematologice și/sau număr redus de trombocite. Medicii și pacienții trebuie să fie permanent atenți la apariția semnelor și simptomelor de ulcerație și hemoragie gastrointestinală în timpul tratamentului cu deferasirox. În cazul ulceraţiei şi hemoragiei gastrointestinale, administrarea deferasirox trebuie întreruptă definitiv şi trebuie începute cu promptitudine o evaluare suplimentară şi tratament. Este necesară precauție la pacienții care utilizează Deferasirox Stada în asociere cu substanțe cu potențial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonați orali, la pacienții cărora li se administrează anticoagulante și la pacienții al căror număr de trombocite se situează sub 50000/mm³ (50 × 109/l) (vezi pct. 4.5). Afecțiuni cutanate Pot să apară erupții cutanate în timpul tratamentului cu deferasirox. Erupțiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariția erupției cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută urmată de o creștere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) și reacție la medicament, însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Dacă se suspectează RACS, administrarea de deferasirox trebuie întreruptă și nu trebuie reluată. La momentul prescrierii, pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. 9 Reacții de hipersensibilitate S-au raportat cazuri de reacții de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie și angioedem) la pacienții cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacțiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacții, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt și trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tulburări de vedere și auditive S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) și oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului și, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv și oftalmologic (inclusiv examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării. Tulburări hematologice După punerea pe piață s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravarea acestor citopenii) și anemie agravată la pacienții cărora li s-a administrat deferasirox. Majoritatea acestor pacienți aveau tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuția sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care dezvoltă o citopenie inexplicabilă. Alte considerații Se recomandă monitorizarea lunară a concentrației plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament și pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.2). Se recomandă scăderea dozei sau monitorizarea atentă a funcției renale și hepatice și a valorilor de feritină în perioadele de tratament cu doze mari și atunci când valorile feritinei sunt aproape de intervalul țintă. În cazul în care concentrația plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l (în supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 µg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentrațiilor plasmatice ale feritinei și transaminazelor trebuie înregistrate și evaluate periodic pentru stabilirea tendințelor de evoluție. În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creșterea și dezvoltarea sexuală a pacienților copii și adolescenți tratați cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauție generală în tratamentul pacienților copii și adolescenți cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălțimea și dezvoltarea sexuală. Disfuncția cardiacă este o complicație cunoscută a supraîncărcării severe cu fer. Trebuie monitorizată funcția cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu deferasirox la pacienții cu supraîncărcare severă cu fer. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu a fost stabilită siguranța administrării deferasirox în asociere cu alți chelatori de fer. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alți cu chelatori de fer (vezi pct. 4.3). Interacțiuni cu alimente 10 Valoarea Cmax a deferasiroxului comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci când a fost administrat împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi. Prin urmare, Deferasirox Stada comprimate filmate poate fi administrat fie în condiții de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară, preferabil la aceeași oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 și 5.2). Substanțe care pot scădea expunerea sistemică a medicamentului deferasirox Metabolizarea deferasiroxului depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, formula comprimate pentru dispersie orală) și a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% – 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de deferasirox cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacității medicamentului deferasirox. Trebuie monitorizată concentrația plasmatică a feritinei pacientului în timpul și după administrarea concomitentă, iar doza de deferasirox trebuie ajustată dacă este necesar. Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2). Interacțiune cu midazolam și alte substanțe metabolizate de CYP3A4 Într-un studiu la voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate pentru dispersie orală și midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% – 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunțat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacității, este necesară precauție atunci când se asociază deferasirox cu substanțe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină). Interacțiune cu repaglinidă și alte substanțe metabolizate de CYP2C8 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC și Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03 – 2,63]) și, respectiv, de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42 – 1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacțiunea la doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox și repaglinidă trebuie evitată. Dacă această asociere se dovedește necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă clinică și a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacțiune între deferasirox și alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel. Interacțiune cu teofilină și alte substanțe metabolizate de CYP1A2 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg și zi, formula comprimate pentru dispersie orală) și teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creștere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% – 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creștere a Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox și teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentrației de teofilină și scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacțiune între deferasirox și alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanțele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 și care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleași recomandări ca pentru teofilină. Alte informații Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antiacide care conțin aluminiu. Deși deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fer, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate în asociere cu medicamente 11 antiacide care conțin aluminiu. Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanțe care sunt cunoscute că au potențial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizii sau bifosfonații orali, poate crește riscul toxicității gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariției hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente. Administrarea concomitentă de deferasirox și busulfan au determinat o creștere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul de interacțiune rămâne neclar. Dacă este posibil, trebuie efectuată o evaluare farmacocinetică (ASC, clearance) a unei doze de busulfan de testare pentru a permite ajustarea dozei. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la animale au evidențiat unele efecte toxice asupra funcției de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Ca măsură de precauție, se recomandă să nu se utilizeze deferasirox în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar. Deferasirox poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potențial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepție atunci când utilizează deferasirox. Alăptarea În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid și în proporție mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaște dacă deferasirox se elimină în lapte. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării de Deferasirox. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacții adverse asupra fertilității masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Deferasirox Stada are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții care prezintă reacția adversă, mai puțin frecventă, de amețeală trebuie să fie precauți atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului cronic din studiile clinice efectuate cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, la pacienții adulți și copii și adolescenți includ tulburări gastrointestinale (în principal greață, vărsături, diaree sau durere abdominală) și erupții cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani și la pacienții vârstnici. Aceste reacții sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate ușoară până la moderată, sunt în general, tranzitorii și, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul. În timpul studiilor clinice, creșteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienți, deși, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul normal. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei atât la pacienții copii și adolescenți, cât și la pacienții adulți, cu beta-talasemie și supraîncărcare cu fer, în timpul primului an de tratament, dar 12 există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut și mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creșteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranță pentru parametrii renali și hepatici. Sunt mai puțin frecvente tulburările auditive (diminuarea auzului) și oculare (opacitatea cristalinului) și, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi pct. 4.4). La utilizarea de deferasirox, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) și reacție la medicament, însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4). Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse Reacțiile adverse sunt clasificate mai jos folosindu-se următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tabelul 5 Pancitopenie1, trombocitopenie1, anemie agravată1, neutropenie1 Reacții de hipersensibilitate (incluzând reacții anafilactice și angioedem) 1 Tulburări hematologice și limfatice Cu frecvență necunoscută: Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvență necunoscută: Tulburări metabolice și de nutriție Cu frecvență necunoscută: Tulburări psihice Mai puțin frecvente: Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente: Amețeli Mai puțin frecvente: Acidoză metabolică1 Anxietate, tulburări ale somnului Tulburări oculare Mai puțin frecvente: Cataractă, maculopatie Rare: Tulburări acustice și vestibulare Surditate Mai puțin frecvente: Nevrită optică Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Mai puțin frecvente: Durere laringiană Tulburări gastrointestinale Frecvente: Mai puțin frecvente: Rare: Cu frecvență necunoscută: Diaree, constipație, vărsături, greață, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie Hemoragie gastrointestinală, ulcer gastric (inclusiv ulcere multiple), ulcer duodenal, gastrită Esofagită Perforație gastro-intestinală1, pancreatită acută1 13 Tulburări hepatobiliare Frecvente: Mai puțin frecvente: Concentrații plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice Hepatită, colelitiază Insuficiență hepatică1, 2 Cu frecvență necunoscută: Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: Mai puțin frecvente: Erupție cutanată tranzitorie, prurit Tulburări de pigmentare Rare: Cu frecvență necunoscută: Reacție la medicament, însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Sindrom Stevens-Johnson1, vasculită de hipersensibilitate1, urticarie1, eritem polimorf1, alopecie1, necroliză toxică epidermică (NET) 1 Tulburări renale și ale căilor urinare Foarte frecvente: Frecvente: Mai puțin frecvente: Valori crescute ale creatininemiei Proteinurie Tulburare tubulară renală1 (sindrom Fanconi dobândit), glicozurie Cu frecvență necunoscută: Insuficiență renală acută1,2 , nefrită tubulo-interstiţială1, nefrolitiază1, necroză tubulară renală1 Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente: Febră, edeme, fatigabilitate 1 Reacții adverse raportate în timpul experienței după punerea pe piață. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvența exactă sau relația de cauzalitate cu expunerea la medicament. 2 Au fost raportate forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Descrierea reacțiilor adverse selectate La aproximativ 2% dintre pacienți s-a raportat apariția calculilor biliari și a tulburărilor biliare asociate. Creșteri ale valorilor concentrațiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacție adversă medicamentoasă la 2% din pacienți. Creșteri ale valorilor concentrațiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariția hepatitei, au fost mai puțin frecvente (0,3%). În timpul experienței după punerea pe piață, s-a raportat insuficiență hepatică, uneori letală, asociată cu deferasirox, (vezi pct. 4.4). Au existat raportări după punerea pe piață privind apariția acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienți avea insuficiență renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecțiuni a căror complicație cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente. Similar tratamentului cu alți chelatori ai ferului, la pacienții tratați cu deferasirox s-a observat mai puțin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvențe înalte și apariția opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct. 4.4). Clearance-ul creatininei în supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge În cadrul unei metaanalize retrospective la 2102 pacienți adulți și copii și adolescenți cu beta- talasemie, cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge, tratați cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, în cadrul a două studii clinice randomizate și a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului 14 creatininei de 13,2% la pacienți adulți (IÎ 95%: −14,4% la −12,1%; n = 935) și 9,9% (IÎ 95%: −11,1% la −8,6%; n = 1142) la pacienți copii și adolescenți. La 250 de pacienți urmăriți timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei. Studiu clinic la pacienții cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii și supraîncărcare cu fer (comprimate pentru dispersie orală la o doză de 10 mg/kg și zi), diareea (9,1%), erupțiile cutanate tranzitorii (9,1%) și greața (7,3%) au fost cele mai frecvente reacții adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentrații plasmatice anormale ale creatininei și valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienți. Creșterile concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea inițială și de 5 ori limita normală superioară au fost raportate la 1,8% dintre pacienți. Copii și adolescenți În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creșterea și dezvoltarea sexuală a pacienților copii și adolescenți tratați cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4). Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani decât la pacienții mai în vârstă. Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie tratată cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procentaj mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi. A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Semnele timpurii de supradozaj acut sunt efecte digestive, cum sunt durere abdominală, diaree, greață și vărsături. Au fost raportate tulburări hepatice și renale, inclusiv cazuri de valori crescute ale enzimelor hepatice și creatininei, cu revenirea la normal după întreruperea definitivă a tratamentului. O doză unică, administrată în mod eronat, de 90 mg/kg a dus la apariția sindromului Fanconi, care s-a rezolvat după tratament. Nu există un antidot specific pentru deferasirox. Pot fi indicate proceduri standard pentru abordarea terapeutică a supradozajului și tratament simptomatic, după cum este clinic adecvat. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: chelatori de fer, cod ATC: V03AC03 Mecanism de acțiune Deferasirox este un chelator activ cu administrare orală, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leagă cu afinitate mare ferul, în proporție de 2:1. Deferasirox favorizează eliminarea ferului, în principal în materiile fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc și cupru și nu determină scăderea constantă a valorilor concentrațiilor plasmatice ale acestor metale. 15 Efecte farmacodinamice Într-un studiu privind echilibrul metabolic al ferului la pacienții adulți cu talasemie cu supraîncărcare cu fer, administrarea deferasirox, în doze zilnice de 10, 20 și 40 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orală), a determinat o valoare medie netă a excreției de 0,119, 0,329 și, respectiv 0,445 mg Fe/kg/zi. Eficacitate și siguranță clinică Au fost efectuate studii privind eficacitatea clinică a comprimatelor pentru dispersie orală cu deferasirox. S-a studiat administrarea deferasirox la 411 pacienți adulți și adolescenți (cu vârsta ≥16 ani) și la 292 pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 2 până la <16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge. Dintre pacienții copii și adolescenți, 52 aveau vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani. Afecțiunile subiacente care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemie, siclemie și alte anemii congenitale și dobândite (sindroame mielodisplazice, sindrom Diamond-Blackfan, anemie aplastică și alte anemii foarte rare). Tratamentul zilnic cu deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală, cu doze de 20 și 30 mg/kg efectuat timp de un an la pacienți adulți și copii și adolescenți cu beta-talasemie cărora li s-au efectuat frecvent transfuzii a determinat reduceri ale parametrilor concentrației totale de fer din organism; concentrația hepatică de fer a fost redusă, în medie, cu aproximativ −0,4 și, respectiv −8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (ms)), iar concentrația plasmatică a feritinei a fost redusă, în medie, cu aproximativ −36 și, respectiv −926 µg/l. La aceste aceleași doze, raporturile excreție de fer:aport de fer au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al ferului) și, respectiv 1,67 (indicând eliminarea netă a ferului). Deferasirox a indus răspunsuri similare la pacienții cu supraîncărcare cu fer având alte tipuri de anemie. Administrarea de doze zilnice de 10 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orală) timp de un an a menținut concentrației hepatică de fer și a concentrației plasmatice a feritinei și a indus un echilibru net al ferului la pacienții cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino- transfuzii. Concentrația plasmatică a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidențiat modificări ale concentrației hepatice de fer, indicând faptul că tendința de evoluție a concentrației plasmatice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienți cu funcție cardiacă normală la momentul inițial) obținute prin utilizarea IRM indică faptul că tratamentul cu deferasirox 10 – 30 mg/kg/zi (formula comprimate pentru dispersie orală) timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fer depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la 23,0 milisecunde). Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienți cu beta-talasemie și supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea deferasiroxului comprimate pentru dispersie orală față de deferoxamină în cadrul analizei populației totale de pacienți. Într-o analiză post-hoc a acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienți care prezentau concentrații hepatice ale ferului ≥7 mg Fe/g ms tratați cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (20 și 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥50 mg/kg), s-au obținut criteriile de non- inferioritate. Cu toate acestea, la pacienții cu concentrații hepatice ale ferului <7 mg Fe/g ms tratați cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (5 și 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la 35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea din cauza dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru sa produs deoarece pacienților tratați cu deferoxamină li sa permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol. Cincizeci și șase de pacienți cu vârstă sub 6 ani au fost incluși în acest studiu pivot, iar la 28 dintre aceștia s-a administrat deferasirox comprimate pentru dispersie orală. Conform rezultatelor studiilor preclinice și clinice, a rezultat că deferasirox comprimate pentru dispersie orală ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică o doză de deferasirox comprimate pentru dispersie orală care reprezintă numeric jumătate din doza de deferoxamină). Pentru deferasirox comprimate filmate, poate fi avut în vedere un raport de dozare de 3:1 (și anume, o doză de deferasirox comprimate filmate care, numeric, reprezintă o treime din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de dozaj nu a fost evaluată 16 prospectiv în studii clinice. În plus, la pacienții cu diverse tipuri rare de anemie sau cu siclemie, având concentrații hepatice ale ferului ≥7 mg Fe/g ms, administrarea deferasirox comprimate pentru dispersie orală în doze de până la 20 și 30 mg/kg a determinat o scădere a concentrației hepatice a ferului și a concentrației plasmatice a feritinei comparabilă cu cea obținută la pacienții cu beta-talasemie. Un studiu randomizat controlat cu placebo a fost realizat pe 225 de pacienți cu MDS (risc scăzut / Int- 1) și supraîncărcare transfuzională de fier. Rezultatele acestui studiu sugerează că există un impact pozitiv al deferasirox asupra supraviețuirii fără evenimente (EFS, un punct final compus care include evenimente cardiace sau hepatice non-letale) și niveluri de feritină serică. Profilul de siguranță a fost în concordanță cu studiile anterioare la pacienții adulți cu MDS. Într-un studiu observațional, cu durata de 5 ani, în care s-a administrat deferasirox la 267 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani (la înrolare), cu hemosideroză transfuzională, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind profilul de siguranță și tolerabilitate al deferasiroxului la pacienții copii, cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani, comparativ cu populația generală de pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mare, inclusiv creșteri ale valorilor creatininemiei de >33% și peste limita normală superioară, în ≥2 ocazii consecutive (3,1%), și creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita normală superioară (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de creștere a valorilor ALT și aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv 8,3%, dintre cei 145 pacienți care au finalizat studiul. Într-un studiu pentru evaluarea siguranței deferasirox comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, 173 pacienți adulți, copii și adolescenți, cu talasemie dependentă de transfuziile de sânge sau sindrom mielodisplastic au fost tratați timp de 24 săptămâni. S-a observat un profil comparabil de siguranță pentru comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală. La pacienții cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge și supraîncărcare cu fer, tratamentul cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală a fost evaluat în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Studiul a comparat eficacitatea a două scheme de tratament diferite cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doze inițiale de 5 și 10 mg/kg/zi, 55 pacienți în fiecare braț de tratament) și eficacitatea placebo (56 de pacienți). Studiul a inclus 145 de pacienți adulți și 21 de pacienți copii și adolescenți. Parametrul primar de eficacitate a fost modificarea concentrației hepatice de fer (CHF) de la valoarea inițială la 12 luni de tratament. Unul dintre parametrii secundari de eficacitate a fost modificarea concentrației plasmatice de feritină de la valoarea inițială la valoarea înregistrată în al patrulea trimestru. La doza inițială de 10 mg/kg/zi, deferasirox comprimate pentru dispersie orală a determinat reduceri ale parametrilor concentrației totale de fer din organism. În medie, concentrația hepatică de fer a scăzut cu 3,80 mg Fe/g ms la pacienții tratați cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza inițială 10 mg/kg/zi) și a crescut cu 0,38 mg Fe/g ms la pacienții tratați cu placebo (p < 0,001). În medie, concentrația plasmatică de feritină a scăzut cu 222,0 µg/l la pacienții tratați cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza inițială 10 mg/kg/zi) și a crescut cu 115 µg/l la pacienții tratați cu placebo (p < 0,001). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxului în formula comprimate pentru dispersie orală. După ajustarea concentrației, formula comprimate filmate (concentrație 360 mg) a fost echivalentă cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (concentrație 500 mg) în ce privește aria medie de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) în condiții de repaus alimentar. Cmax a crescut cu 30% (IÎ 90%: 20,3% – 40,0%); totuși, analiza expunerii clinice/răspuns nu a evidențiat dovezi ale efectelor relevante din punct de vedere clinic al unei astfel de creșteri. Absorbție Deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orală) este absorbit după administrare orală, cu o 17 valoare a mediană a timpului până la atingerea concentrației plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orală) este de aproximativ 70% comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a formulei comprimate filmate. Biodisponibilitatea deferasirox comprimate filmate a fost cu 36% mai mare decât cea asociată comprimatelor pentru dispersie orală. Un studiu privind efectul alimentelor, care a implicat administrarea comprimatelor filmate la voluntari sănătoși în condiții de repaus alimentar și împreună cu alimente cu conținut scăzut de grăsimi (conținut de grăsimi <10% din calorii) sau conținut ridicat de grăsimi (conținut de grăsimi >50% din calorii) a evidențiat faptul că ASC și Cmax au înregistrat o scădere ușoară după o masă cu conținut scăzut de grăsimi (cu 11%, respectiv 16%). După o masă cu conținut crescut de grăsimi, ASC și Cmax au crescut (cu 18%, respectiv 29%). Creșterile Cmax determinate de modificarea formulei administrate și de efectul mesei cu conținut ridicat de grăsimi pot fi aditive, prin urmare, se recomandă administrarea comprimatelor filmate fie în condiții de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară. Distribuție Deferasirox se leagă în proporție mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, și are un volum de distribuție redus, de aproximativ 14 litri la adulți. Metabolizare Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreția biliară. Este probabil să se producă deconjugarea glucuronidelor în intestin și reabsorbția ulterioară (reciclare enterohepatică: într-un studiu la voluntari sănătoși, administrarea de colestiramină după o doză unică de deferasirox a determinat reducere cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC). Deferasirox este, în principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 și, într-o mai mică măsură, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasiroxului pare să aibă importanță minoră la om (aproximativ 8%). In vitro nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox de către hidroxiuree. Eliminare Deferasirox și metaboliții săi sunt excretați, în principal, în materiile fecale (84% din doză). Excreția renală a deferasirox și metaboliților săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare (t½) a variat între 8 și 16 ore. Transportorii MRP2 și MXR (BCRP) sunt implicați în excreția biliară a deferasirox. Liniaritate/Non-liniaritate La starea de echilibru, valorile Cmax și ASC0-24h ale deferasiroxului cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea de doze multiple, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3. Caracteristici la pacienți Pacienți copii și adolescenți Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenți (cu vârsta de 12 până la ≤17 ani) și copii (2 până la <12 ani) după administrarea de doze unice și repetate a fost mai mică decât la pacienții adulți. La copiii cu vârsta mai mică de 6 ani expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulți. Deoarece doza este ajustată individual în funcție de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecințe clinice. Sex Femeile prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox față de bărbați. Deoarece doza este ajustată individual în funcție de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecințe clinice. Pacienți vârstnici 18 Nu a fost studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult). Insuficiența renală sau hepatică Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasiroxului la pacienții cu insuficiență renală. Profilul farmacocinetic al deferasirox nu a fost influențat de concentrațiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale. În cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox comprimate pentru dispersie orală, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (Child- Pugh clasa A) și cu 76% la subiecți cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) comparativ cu funcția hepatică normală. Valoarea Cmax medie a deferasiroxului la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 și 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală și opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-născute și foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală apare, în principal, ca urmare a carenței de fer la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fer. Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberațiilor cromozomiale) în timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei hematogene, dar nu și la nivelul ficatului, la șobolanii fără supraîncărcare cu fer. Nu s-au observat asemenea efecte la șobolanii cu supraîncărcare anterioară cu fer. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la șobolani în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani și la șoareci heterozigoți transgenici p53+/− în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni. Potențialul de toxicitate asupra funcției de reproducere a fost evaluat la șobolani și iepuri. Deferasirox nu a fost teratogen, dar a determinat la șobolani o frecvență crescută a variațiilor scheletice și a puilor născuți morți în cazul administrării de doze mari, care au determinat toxicitate severă la femelele care nu prezentau supraîncărcare cu fer. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilității sau funcției de reproducere. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleu: Crospovidonă tip A (E 1202) Povidonă K 30 (E 1201) Celuloză microcristalină (tip 101) (E 460) Stearat de magneziu (E 470b) Poloxamer 188 Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Film: Hipromeloză 2910 (3 mPa.s) (E 464) Dioxid de titan (E 171) Macrogol (E 1521) Talc (E 553b) Indigo carmin lac de aluminiu (E 132) 6.2 Incompatibilități 19 Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blistere din PVC-PE-PVDC/Al. Blisterul este format din folie din PVC-PE-PVDC/Al. Blistere ce conțin 30 comprimate filmate Blistere ce conțin 90 comprimate filmate Blistere cu doze unitare ce conțin 30 x1 comprimate filmate Blistere cu doze unitare ce conțin 90 x1 comprimate filmate Ambalaj multiplu ce conține 300 (10 cutii a câte 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ STADA M&D SRL Strada Sfântul Elefterie, nr. 18, Parte A, Etaj 1, sector 5 București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15717/2024/01-05 15718/2024/01-05 15719/2024/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Februarie 2020. Reînnoirea autorizației: Noiembrie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2024 20