1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15945/2025/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Symbicort 80 micrograme/2,25 micrograme/inhalaţie, suspensie de inhalat presurizată. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conține: budesonidă 80 micrograme şi fumarat de formoterol 2,25 micrograme. Acestea reprezintă echivalentul a 100 micrograme de budesonidă şi 3 micrograme de fumarat de formoterol (doza măsurată). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Suspensie de inhalat presurizată. Suspensie de culoare albă în flacon de aluminiu inclus într-un pulverizator de culoare roșie cu capac de protecţie gri. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Astm bronşic Symbicort este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste în tratamentul cronic al astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi agonist beta 2 -adrenergic cu durată lungă de acţiune, inhalatori): - pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori şi cu agonişti beta 2 -adrenergici inhalatori cu durată scurtă de acţiune sau - pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor inhalatori, cât şi a agoniştilor beta 2 -adrenergici inhalatori cu durată lungă de acţiune. 4.2 Doze şi mod de administrare Mod de administrare: administrare inhalatorie Doze Astm bronşic Symbicort nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic. Dozajul componentelor medicamentului Symbicort este individualizat şi trebuie ajustat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest aspect trebuie luat în considerare nu numai la iniţierea tratamentului cu medicamente combinate, ci şi în cazul ajustării dozelor de întreţinere. Dacă un anumit pacient necesită o combinaţie a dozelor diferită de 2 cea disponibilă în medicamentul combinat inhalator, trebuie prescrise dozele corespunzătoare de agonişti beta 2 -adrenergici şi/sau corticosteroizi în medicamente inhalatorii separate. Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză care menţine un control eficace al simptomelor. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic astfel încât dozajul de Symbicort să rămână optim. Când se ajunge la menţinerea de lungă durată a controlului simptomelor cu cea mai mică doză recomandată de medicament, se poate trece la pasul următor care include un test de utilizare a unui corticosteroid inhalator în monoterapie. Pentru Symbicort există două abordări terapeutice: A Terapia de întreţinere cu Symbicort: Symbicort se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune. B Terapia de întreţinere cu Symbicort şi de ameliorare a simptomelor: Symbicort se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei. A. Terapia de întreţinere cu Symbicort Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Doze recomandate Adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste ): 2-4 inhalaţii, de două ori pe zi. Unii pacienţi pot necesita până la maxim 8 inhalaţii, de două ori pe zi. Adolescenţi (12-17 ani): 2-4 inhalaţii, de două ori pe zi. În practica uzuală, în cazul realizării unui control adecvat al simptomelor prin schema de administrare de două ori pe zi, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea Symbicort, o dată pe zi, dacă în opinia medicului, ar fi necesar un bronhodilatator cu durată lungă de acţiune în combinație cu un corticosteroid inhalator, pentru menţinerea controlului. O creştere a frecvenţei de utilizare a unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune, indică o agravare a bolii şi necesită o reevaluare a terapiei astmului bronşic. Copii cu vârsta sub 12 ani: Întrucât sunt disponibile doar date limitate pentru Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 80 micrograme/2,25 micrograme/inhalaţie, nu se recomandă utilizarea terapiei de întreţinere cu Symbicort la copii. B. Terapia de întreţinere cu Symbicort şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii administrează o doză zilnică de întreţinere de Symbicort şi în plus, pot lua Symbicort la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână Symbicort pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. La pacienţii care administrează Symbicort ca terapie de ameliorare a simptomelor, trebuie să se discute cu pacientul despre opţiunea utilizării Symbicort ca tratament preventiv al episoadelor de bronhocontricţie indusă de efort sau alergeni; utilizarea recomandată trebuie să ia în considerare frecvenţa nevoii de administrare. În cazul în care este necesară bronhodilataţia frecventă fără a se impune creşterea dozei de cortocosteroizi inhalatori, se poate utiliza un tratament alternativ pentru ameliorarea simptomelor. Terapia de întreţinere cu Symbicort şi de ameliorare a simptomelor trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: • astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; 3 • antecedente de exacerbări ale astmului bronşic care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Doze recomandate Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste): Doza de întreţinere recomandată este de 4 inhalaţii pe zi, administrate fie 2 dimineaţa şi 2 seara, fie 4 inhalaţii dimineaţa sau seara. Pentru unii pacienţi, o doză de întreţinere de 4 inhalaţii, de două ori pe zi, poate fi suficientă. Pacienţii trebuie să îşi administreze 2 inhalaţii suplimentare, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrate încă 2 inhalaţii. Nu trebuie administrate mai mult de 12 inhalaţii pentru o criză. O doză zilnică totală mai mare de 16 inhalaţii nu este necesară în mod normal; cu toate acestea se pot administra doze zilnice totale de până la 24 inhalaţii, dar pentru o perioadă scurtă de timp. Pacienţii care îşi administreaza mai mult de 16 inhalaţii pe zi sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Copii cu vârsta sub 12 ani: Symbicort nu este recomandat pentru utilizare ca terapie de întreţinere şi de ameliorare la copii. Informaţii generale Grupe speciale de pacienţi: Nu există recomandări speciale privind dozele la pacienţii vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la utilizarea Symbicort la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul principal de eliminare al budesonidei şi al formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere crescută poate fi de aşteptat în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică severă. Instrucţiuni de utilizare corectă a Symbicort La fiecare inhalație de Symbicort, un volum de suspensie este expulzat din flacon cu viteză crescută. În momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală concomitent cu acţionarea inhalatorului, substanţa va urma aerul inspirat până la nivelul căilor respiratorii. Utilizarea unui dispozitiv tip spacer (de exemplu, AeroChamber Plus Flow Vu sau AeroChamber Plus) cu Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) este de obicei recomandată, în special în cazul pacienților care au sau pot avea dificultăți în coordonarea acționării inhalatorului cu inhalarea (vezi pct. 5.2). Observaţie: Pacienții trebuie instruiți cu privire la utilizarea și întreținerea corectă a inhalatorului şi dispozitivului tip spacer, iar tehnica de inhalare trebuie verificată pentru asigurarea aportului optim de medicamente inhalatorii în plămâni. Este important să instruim pacientul: − Să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare din prospectul care este ambalat împreună cu fiecare dispozitiv inhalator. − Dacă este utilizat un dispozitiv tip spacer, să citească cu atenție instrucțiunile de utilizare din prospectul ambalat împreună cu fiecare dispozitiv tip spacer. − Dacă agentul desicant, care se găsește în ambalaj, s-a scurs din pachet, să nu utilizeze inhalatorul. − Să agite bine inhalatorul cel puțin 5 secunde înainte de fiecare utilizare pentru a amesteca conținutul în mod corespunzător. − Să activeze inhalatorul pulverizând în aer de două ori atunci când inhalatorul este nou, nu a fost utilizat mai mult de o săptămână sau a fost scăpat. − Să îndepărteze capacul piesei bucale. − Să țină inhalatorul în poziţie verticală. 4 − Să introducă piesa bucală în gură. În timp ce inspiră încet și profund, să apese ferm dispozitivul pentru eliberarea medicației. Pacientul va continua să inspire și să își țină respirația aproximativ 10 secunde sau atât timp cât se simte confortabil. Prin inhalarea şi acţionarea concomitentă a inhalatorului, substanţa activă ajunge în plămâni. − Să agite inhalatorul din nou și să repete. − Să reataşeze capacul piesei bucale după utilizare. − Să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei candidoze orofaringiene. În cazul în care apare candidoza orofaringiană, pacientul trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”. − Să curețe piesa bucală a inhalatorului în mod regulat, cel puțin o dată pe săptămână, cu o cârpă curată și uscată. − Să nu pună inhalatorul în apă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Recomandări de dozare În momentul în care simptomele de astm bronşic sunt controlate, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei de Symbicort. Este importantă reevaluarea frecventă a tratamentului pacienţilor din momentul reducerii dozei. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Symbicort (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment fie Symbicort (cei care utilizează Symbicort ca tratament de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor), fie un bronhodilatator cu acţiune rapidă (pentru pacienţii care utilizează Symbicort doar ca tratament de întreţinere). Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Symbicort, conform prescripţiei, chiar şi în perioadele asimptomatice. Pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8), pacienţii trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere. Dacă apare candidoza orofaringiană, pacienţii trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”. Se recomandă ca dozele să fie scăzute progresiv în cazul întreruperii tratamentului; acesta nu trebuie oprit brusc. Întreruperea completă a corticoterapiei inhalatorii va fi avută în vedere numai în cazul în care această măsură este temporar necesară pentru confirmarea diagnosticului de astm bronşic. Agravarea bolii Evenimentele adverse grave legate de astmul bronşic şi exacerbările pot apărea în timpul tratamentului cu Symbicort. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite consult medical dacă simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după începerea tratamentului cu Symbicort. Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi sau implică depăşirea dozei maxime recomandate de Symbicort, trebuie informat medicul (vezi pct. 4.2). O creştere a frecvenţei utilizării bronhodilatatoarelor de urgenţă indică o agravare a bolii şi necesită o reevaluare a terapiei astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului bronşic poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de urgenţă unei evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii mai agresive cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu antibiotice în cazul prezenţei unei infecţii. 5 Terapia cu Symbicort nu trebuie iniţiată în cursul unei exacerbări, în timpul agravării semnificative a simptomelor sau deteriorării acute a astmului bronşic. Trecerea de la terapia orală Dacă există vreun motiv de a presupune că funcţia suprarenalei este alterată datorită unei terapii sistemice anterioare cu corticosteroizi, trecerea pacienţilor pe terapia cu Symbicort trebuie făcută cu prudenţă. Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonidă se reflectă în mod normal în reducerea necesităţii corticosteroizilor orali, dar pacienţii care sunt transferaţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot rămâne cu riscul afectării funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După întreruperea tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de timp şi, de aceea, pacienţi corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă administrată inhalator pot fi consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă lungă de timp. În aceste circumstanţe, trebuie monitorizată regulat funcţia axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenalian. În timpul trecerii de la terapie orală la Symbicort, poate fi observată o scădere a acţiunii corticosteroizilor sistemici care poate duce la apariţia de simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita, eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie iniţiat un tratament specific. În cazuri rare, la apariţia unor simptome, cum sunt oboseala, cefaleea, greaţa şi vărsăturile, se poate suspecta un efect insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o creştere temporară a dozei de glucocorticosteroizi sistemici. Interacțiuni cu alte medicamente Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrările medicamentelor care interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu Symbicort nu este recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4. Precauții legate de anumite boli Symbicort trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom, diabet zaharat, hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare severe, cum sunt boala cardiacă ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă. Tratamentul pacienţilor cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate induce prelungirea intervalului QT . Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti β 2 - adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti beta 2 -adrenergici şi medicamente care pot induce hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta 2 -adrenergic. Sunt recomandate precauţii speciale în cazul astmului bronşic instabil, cu utilizarea în diverse grade a bronhodilatatoarelor de urgenţă, precum şi în cazul unui episod acut de astm bronşic sever, deoarece riscul asociat poate fi amplificat de către hipoxie şi alte condiţii în care probabilitatea dezvoltării reacţiilor adverse hipokaliemice este crescută. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Similar tuturor agoniştilor beta 2 -adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat. Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii. 6 Reacții adverse sistemice Pot apărea reacţii adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, în special la doze mari, prescrise pe perioade lungi de timp. Aceste reacţii adverse apar mai puţin decât în cazul corticosteroizilor administraţi pe cale orală. Reacţiile adverse sistemice posibile includ Sindrom Cushing, caracteristice cushinoide, supresia glandelor suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă, glaucom şi mai rar, un complex de efecte psihologice sau de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate (mai ales la copii şi adolescenţi) (vezi pct.4.8). Posibilele efecte asupra densităţii minerale osoase trebuie luate în considerare, în special la pacienţii aflaţi în tratament de lungă durată cu doze mari care prezintă factori de risc coexistenţi pentru osteoporoză. Studiile pe termen lung cu budesonidă administrată pe cale inhalatorie la copii în doze medii zilnice de 400 micrograme (doza măsurată) sau la adulţi în doze zilnice de 800 micrograme (doza măsurată) nu au demonstrat efecte semnificative asupra densităţii minerale osoase. Nu sunt disponibile informaţii cu privire la efectul Symbicort în doze mai mari. Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul se prezintă cu simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi. Funcția suprarenală Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiţionali sau budesonidă inhalatorie. Tratamentul de lungă durată cu doze mari de coticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari decât cele recomadate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandelor suprarenale semnificativă clinic. Prin urmare, o terapie aditională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare în timpul perioadelor de stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale programate. Reducerea rapidă a dozei de corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută. Semnele şi simptomele care pot fi observate în criza suprarenală acută pot fi vagi, dar pot include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, modificări ale stării de conştienţă, convulsii, hipotensiune arterială şi hipoglicemie. Bronhospasmul paradoxal Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei. Dacă pacientul prezintă bronhospasm paradoxal, administrarea Symbicort trebuie întreruptă imediat; tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat (vezi pct. 4.8). Copii și adolescenți Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat. În cazul întârzierii creşterii, terapia trebuie reevaluată în scopul reducerii dozei de corticosteroid inhalator, la cea mai mică doză la care este menţinut controlul eficace al astmului bronşic, dacă este posibil. Beneficiile terapiei cu corticosteroizi, precum şi riscurile posibile ale întârzierii creşterii trebuie evaluate atent. În plus, trebuie luată în considerare şi recomandarea unui consult efectuat de un pediatru specializat în boli respiratorii. Datele limitate din studii realizate pe termen lung sugerează faptul că majoritatea copiilor şi adolescenţilor trataţi cu budesonidă pe cale inhalatorie vor atinge în cele din urmă înălţimea corespunzătoare vârstei 7 adulte. Cu toate acestea, a fost observată o reducere iniţială de mică amploare, dar tranzitorie, a creşterii (de aproximativ 1 cm). Acest fenomen apare în mod obişnuit în decursul primului an de tratament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacocinetice Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ concentraţia plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât mai mare posibil (vezi pct. 4.4). Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu Symbicort nu este recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4. Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut nivelul plasmatic al budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg), în medie, de aproximativ şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei, concentraţia a crescut în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare poate reduce creşterea nivelelor plasmatice, Datele limitate despre această interacţiune pentru doze mari de budesonidă administrată inhalator arată că o creştere importantă a nivelelor plasmatice (în medie de patru ori) poate apărea dacă itraconazol 200 mg, administrat o dată pe zi este administrat concomitent cu budesonidă inhalatorie (în doză unică de 1000 μg). Interacţiuni farmacodinamice Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort nu trebuie administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile oftalmice), cu excepţia cazurilor riguros motivate. Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazine, antihistaminice (terfenadină) şi antidepresive triciclice poate duce la prelungirea intervalului QT c şi la creşterea riscului de apariţie a aritmiilor ventriculare. În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de beta 2 - simpatomimetice. Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive. Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii aflaţi concomitent sub anestezie cu hidrocarburi halogenate. Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect bronhodilatator aditiv. Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice. Hipokaliemia poate apărea în urma terapiei cu β 2 -agonisti și poate fi potenţată de un tratament concomitent cu derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.4). Nu au fost observate interacţiuni ale budesonidei şi formoterolului cu alte medicamente utilizate în tratamentul astmului bronşic. Copii și adolescenți Studii cu privire la interacțiuni au fost realizate numai la adulți. 8 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrare de Symbicort sau la terapie concomitentă cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la şobolan, nu au arătat niciun efect adiţional al utilizării combinaţiei. Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari ale expunerii sistemice (vezi pct. 5.3). Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat un risc teratogen crescut asociat utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor recomandate la om. De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene. În timpul sarcinii, Symbicort trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile terapeutice pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale fetale. Trebuie utilizată doza minimă eficace de budesonidă necesară menţinerii unui control adecvat al astmului bronşic. Alăptarea Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează niciun efect asupra copiilor alăptaţi la sân. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La şobolani, au fost detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern. Administrarea Symbicort femeilor care alăptează trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial matern este mai mare decât oricare dintre riscurile posibile pentru sugar. Fertilitatea Nu există date disponibile priving potențialul efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un oarecare grad a şobolanilor masculi în cazul expunerii sistemice mari (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Symbicort nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Deoarece Symbicort conţine atât budesonidă cât şi formoterol, poate să apară acelaşi tip de reacţii adverse ca şi cel raportat în cazul acestor medicamente administrate în monoterapie. Nu a fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de medicament sunt reprezentate de reacțiile adverse farmacologice previzibile ale terapiei beta 2 -agoniste, cum sunt tremorul şi palpitaţiile. Acestea tind să fie uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament. 9 Reacţiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele se definesc ca: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (<1/10000). Tabel 1 Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene Tulburări ale sistemului imunitar Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi întârziată, exantem, urticarie, prurit, dermatită, angioedem şi reacţie anafilactică Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresie a glandelor suprarenale, întârziere a creşterii, scădere a densităţii minerale osoase Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare Hipokaliemie Foarte rare Hiperglicemie Tulburări psihice Mai puţin frecvente Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie, anxietate, tulburări de somn Foarte rare Depresie, tulburări de comportament (în special la copii) Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, tremor Mai puţin frecvente Ameţeli Foarte rare Tulburări ale gustului Tulburări oculare Mai puţin frecvente Vedere încețoșată (vezi, de asemenea, pct. 4.4) Foarte rare Cataractă şi glaucom Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii Mai puţin frecvente Tahicardie Rare Aritmii cardiace, de exemplu fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară, extrasistole Foarte rare Angină pectorală, prelungirea intervalului QTc Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse, disfonie, inclusiv răguşeală Rare Bronhospasm Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Greaţă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Echimoze Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Crampe musculare Infecţii candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfătuirea pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză de întreţinere va minimiza riscul. Infecţiile candidozice orofaringiene răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie. În cazul în care apare candidoza orofaringiană, pacientul trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”. Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai puţin de 1 din 10000 pacienţi bronhospasmul paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtării 10 respiraţiei după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu acţiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort trebuie întreruptă imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special, la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii este mult mai mică în cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii adverse sistemice includ Sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală, întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataracta şi glaucomul. Mai pot apărea sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea capacităţii de a adaptare la stres. Aceste reacţii sunt probabil dependente de doză, timpul de expunere, expunerea concomitentă sau anterioară la corticosteroizi şi sensibilitatea individuală. Tratamentul cu beta 2 -agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor graşi liberi, glicerolului şi corpilor cetonici. Copii şi adolescenţi Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul formoterolului conduce foarte probabil la dezvoltarea unor reacţii adverse tipice agoniştilor beta 2 -adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt tahicardia, hiperglicemia, hipokaliemia, prelungirea intervalului QT c , aritmia, greaţa şi vărsăturile. Poate fi indicat tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme de formoterol administrată în decurs de trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate de siguranţa terapeutică. Supradozajul acut al budesonidei, chiar şi în doze excesive, nu pare a reprezenta o problemă clinică. În cazul utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice ale glucocorticoizilor, cum sunt hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale. Dacă terapia cu Symbicort trebuie întreruptă datorită supradozajului formoterolului, trebuie luată în considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive: adrenergice, inhalatorii, codul ATC: R03AK07. 11 Mecanisme de acţiune şi efecte farmacodinamice Symbicort conţine formoterol şi budesonidă, componente cu mecanisme diferite de acţiune şi care prezintă efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea exacerbărilor astmatice. Proprietăţile specifice ale budesonidei şi formoterolului permit ca această asociere să fie utilizată şi ca tratament de întreţinere şi ca tratament de ameliorare a simptomatologiei în astmul bronşic. Budesonidă Budesonida este un glucocorticosteroid care administrat pe cale inhalatorie are o acţiune antiinflamatorie la nivelul căilor aeriene dependentă de doză, având drept rezultat reducerea simptomatologiei şi exacerbărilor astmatice. Budesonida administrată pe cale inhalatorie provoacă mai puţine reacţii adverse severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact răspunzător pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut. Formoterolul Formoterolul este un agonist β 2 -adrenergic selectiv care atunci când este administrat pe cale inhalatorie determină relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor aeriene. Efectul bronhodilatator dependent de doză, se dezvoltă rapid, la aproximativ 1- 3 minute de la inhalare şi are o durată de cel puţin 12 ore după administrarea unei singure doze. Eficacitate şi siguranţă clinică Performanţa clinică a Symbicort 80 μg/2,25 μg este documentată prin intermediul unei strategii de extrapolare pe baza datelor in vitro pentru evidenţierea similarităţii cu o concentraţie mai mare a pMDI (160 μg/4,5 μg) şi pe baza datelor farmacocinetice pentru compararea inhalatorului presurizat cu doză măsurată (pMDI) cu dispozitivul Symbicort Turbuhaler, demonstrându-se eliberarea unei cantităţi comparabile de medicament activ în circulaţia sistemică (vezi pct. 5.2). Un studiu clinic de fază III randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, multicentric a comparat eficacitatea şi siguranţa Symbicort pMDI (2 inhalaţii de 160/4,5 μg de două ori pe zi, doză măsurată) cu cea a Pulmicort pMDI (2 inhalaţii de budesonidă 200 μg de două ori pe zi, doză măsurată) şi cu cea a Symbicort Turbuhaler (2 inhalaţii de budesonidă/formoterol 160/4,5 μg de două ori pe zi, doză măsurată) la adolescenţi şi adulţi cu astm bronşic. Symbicort pMDI s-a dovedit superior budesonidei pMDI în ceea ce priveşte PEF (debitul expirator instantaneu de vârf) matinal (diferenţă medie de 28,6 l/minut; IÎ 95%: 20,9 până la 36,4 l/minut; p<0,001). Rezultatele au fost comparabile între formulările de Symbicort (pMDI şi Turbuhaler), cu o diferenţă estimată de -2,8 l/minut; IÎ 95%: -10,4 până la 4,9 l/minut). Eficacitatea clinică a terapiei de întreţinere cu budesonidă/formoterol În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului cu budesonida a ameliorat simptomele astmatice şi funcţia pulmonară şi a redus exacerbările. În două studii realizate pe o perioadă de 12 săptămâni fiecare, efectul budesonidă/formoterol (Turbuhaler) asupra funcţiei pulmonare a fost egal cu cel al asocierii libere de budesonidă şi formoterol şi l-a depăşit pe cel al budesonidei administrată în monoterapie. În toate braţele de tratament s-a utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. Nu a fost observat vreun semn de reducere în timp a efectului antiastmatic. Două studii clinice derulate pe 1107 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic au demonstrat eficacitatea superioară a Symbicort (80/4,5 μg şi 160/4,5 μg/inhalaţie, suspensie de inhalat presurizată) faţă de fiecare dintre componentele sale administrate separat în îmbunătăţirea funcţiei pulmonare (VEMS pre-doză şi VEMS la 12 ore post-doză). S-a constatat o îmbunătăţire semnificativă a numărului de zile fără simptomatologie, a calităţii vieţii şi incidenţei evenimentelor astmatice predefinite în cazul tratamentului cu Symbicort comparativ cu budesonidă şi formoterol. Siguranţa şi eficacitatea pe termen lung ale Symbicort (80/4,5 μg şi 160/4,5 μg/inhalaţie, suspensie de inhalat presurizată) comparativ cu budesonida (80 μg şi 160 μg/inhalaţie) au fost evaluate în cadrul unui 12 studiu clinic de investigare a eficacităţii şi siguranţei, cu durata de 26 de săptămâni, efectuat la 11963 de adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic. Riscul relativ pentru compararea riscului de evenimente astmatice grave între Symbicort şi budesonidă, determinat pe baza criteriului de evaluare compus reprezentat de cazurile de deces, de intubaţie şi de spitalizare asociate cu astmul bronşic, a fost de 1,07 (IÎ 95%: 0,70 - 1,70). Non-inferioritatea statistică a fost demonstrată pe baza valorilor <2, situate sub limita superioară a IÎ 95% pentru riscul relativ. Symbicort a fost superior budesonidei din punct de vedere statistic, fapt determinat pe baza intervalului de timp până la apariţia primei exacerbări astmatice severe şi a altor parametri de evaluare a controlului simptomatologiei. Eficacitate clinică a terapiei de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol Un total de 12076 de pacienţii astmatici au fost incluşi în 5 studii de tip dublu-orb privind eficacitatea şi siguranţa (dintre care 4447 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere şi de urgenţă cu budesonidă/formoterol (Turbuhaler) pe o perioadă de 6 sau 12 luni. O condiţie de bază era ca pacienţii să fie simptomatici în ciuda administrării glucocorticosteroizilor inhalatori. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol (Turbuhaler) a determinat reduceri ale exacerbărilor astmatice severe, semnificative statistic şi importante din punct de vedere clinic, în toate cele 5 studii. Aceasta a inclus o comparaţie între administrarea budesonidă/formoterol (Turbuhaler) ca terapie de întreţinere în doze mari asociat cu terbutalină ca medicaţie de urgenţă (studiul 735) şi administrarea budesonidă/formoterol (Turbuhaler) tot ca terapie de întreţinere în doze mari, asociat, fie cu formoterol, fie cu terbutalină, ca medicaţie de urgenţă (studiul 734) (Tabel 2). În studiul 735, funcţia pulmonară, controlul simptomelor şi utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost similare la toate grupele terapeutice. În Studiul 734, simptomele şi utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost reduse şi funcţia pulmonară s-a îmbunătăţit, comparativ cu ambele tratamente. În cele 5 studii combinate, pacienţii trataţi cu budesonidă/formoterol (Turbuhaler) ca terapie de întreţinere şi de ameliorare, nu au utilizat inhalaţii de urgenţă, în medie, în 57% din durata tratamentului. Nu s-a observat dezvoltarea unei toleranţe la medicament în timp. Tabel 2 Rezumatul exacerbărilor astmatice severe în studiile clinice Studiul Nr. Durata Grupe de tratament N Exacerbări severe a Eveniment e Eveniment e / pacient- an Studiul 735 6 luni Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5 micrograme, de două ori pe zi + la nevoie 1103 125 0,23 b Budesonidă/formoterol 320 micrograme/9 micrograme, de două ori pe zi + terbutalină 0,4 mg, la nevoie 1099 173 0,32 Salmeterol/fluticazonă 2 x 25 micrograme/125 micrograme, de două ori pe zi + terbutalină 0,4 mg, la nevoie 1119 208 0,38 Studiul 734 12 luni Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5 micrograme, de două ori pe zi + la nevoie 1107 194 0,19 b Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5 micrograme, de două ori pe zi + formoterol 4,5 micrograme, la nevoie 1137 296 0,29 Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5 micrograme, de două ori pe zi + terbutalină 0,4 mg, la nevoie 1138 377 0,37 a Spitalizare/tratament la camera de gardă sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral b Scăderea ratei exacerbărilor este semnificativă statistic (p<0,01) pentru ambele comparaţii 13 Eficacitate și siguranță comparabile pentru adolescenți și adulți au fost demonstrate în 6 studii dublu-orb, incluzând cele 5 studii menționate mai sus și un studiu adițional care a utilizat o doză de întreţinere crescută, de 160 micrograme /4,5 micrograme, 2 inhalații de 2 ori pe zi. Aceste concluzii s-au bazat pe un număr total de 14385 pacienți cu astm, dintre care 1847 au fost adolescenți. Numărul pacienților adolescenți care au utilizat mai mult de 8 inhalații cel puțin o zi, ca parte a terapiei de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol a fost limitat, iar o asemenea utilizare nu a fost frecventă. În alte 2 studii în care pacienţii necesitau intervenţie medicală datorită simptomelor astmatice acute, budesonidă/formoterol (Turbuhaler) a eliminat bronhoconstricţia rapid şi eficace, similar cu salbutamolul şi formoterolul. Vezi pct. 4.2 pentru informații referitoare la administrarea la copii și adolescenți. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie În cadrul unui studiu cu doze unice au fost administrate 8 inhalaţii de Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme (doză totală de 1280/36 micrograme) la voluntari sănătoşi. Budesonida şi formoterolul au fost rapid absorbite în circulaţia sistemică, atingând concentraţiile plasmatice maxime după 15, respectiv 6 minute de la inhalarea dozei. Dispozitivul Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a eliberat în circulaţia sistemică o cantitate de medicament activ comparabilă cu cea eliberată de Symbicort Turbuhaler (doză totală de 1280/36 micrograme). Valoarea ASC pentru budesonida din compoziţia Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a fost de 90% din cea a comparatorului activ Turbuhaler. Valoarea ASC pentru componenta formoterol din Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a fost de 116% din cea a comparatorului activ Turbuhaler. Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol din compoziţia Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme, cu şi fără dispozitivul tip spacer AeroChamber Plus Flow Vu, a fost evaluată în cadrul unui studiu derulat pe voluntari sănătoşi. Expunerea sistemică totală la Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme administrat cu ajutorul dispozitivului tip spacer AeroChamber Plus Flow Vu a crescut comparativ cu utilizarea fără dispozitiv tip spacer, valoarea medie a ASC fiind cu 68% și cu 77% mai mare pentru budesonidă, respectiv formoterol. Totuși, cele mai mari creșteri ale expunerii în cazul utilizării dispozitivului tip spacer au fost observate la subiecții cu expuneri scăzute la administrarea fără dispozitiv tip spacer (cel mai probabil din cauza tehnicii de inhalare deficitare). Nu au existat dovezi ale unor interacţiuni farmacocinetice între budesonidă şi formoterol. Distribuţie şi biotransformare Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90% pentru budesonidă. Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l /kg în cazul formoterolului şi 3 l /kg în cazul budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc formarea metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub forma conjugaţilor inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de metabolizare în cursul primului pasaj hepatic în metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică. Activitatea glucocorticoidă a metaboliţilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonida şi 16-alfa-hidroxi-prednisolonul, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei. Nu există dovezi ale unor interacţiuni metabolice sau ale unor reacţii de deplasare de pe proteinele plasmatice între formoterol şi budesonidă. 14 Eliminare Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este eliminată pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin urină sub formă nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ 1,4 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore. Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de către enzima CYP3A4. Metaboliţii budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost detectate cantităţi neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a clearance - ului sistemic (aproximativ 1,2 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrare intravenoasă este în medie de 4 ore. Farmacocinetica budesonidei sau a formoterolului la pacienţii cu insuficienţă renală este necunoscută. Expunerea la budesonidă şi formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice. Linearitate/Non-linearitate Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol se corelează linear cu doza administrată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animal cu budesonidă şi formoterol, administrate separat sau în combinaţie, a constat în efectele asociate acţiunii farmacologice exagerate. În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animal, corticosteroizii, cum este budesonida, au dovedit că induc malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu toate acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animal nu par a avea relevanţă la om în cazul administrării în dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un oarecare grad a şobolanilor masculi în cazul expunerii sistemice mari, pierderi ale produsului de implantare, precum şi o rată redusă a supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri considerabil mai mari decât cele realizate în practica clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Apafluran (HFA 227) Povidonă Macrogol 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Perioada de valabilitate pentru Symbicort în forma de prezentare pentru comercializare este de 2 ani. Perioada de valabilitate după prima deschidere este de 3 luni. 15 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Pentru cele mai bune rezultate, acest medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de utilizare. A nu se congela; a nu se păstra la frigider. A se proteja de îngheț și ferit de lumina directă a soarelui. Acoperiți piesa bucală cu capacul cu fermitate și fixați-o în poziția corespunzătoare, după utilizarea inhalatorului. Ca în cazul celor mai multe medicamente inhalatorii furnizate în flacoane presurizate, efectul terapeutic al acestui medicament scade atunci când flaconul este rece. Medicamentul trebuie să fie la temperatura camerei înainte de utilizare. Flaconul conține un lichid presurizat. A nu se expune la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Inhalatorul nu trebuie spart, perforat sau ars, chiar dacă pare gol. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Un flacon presurizat care cuprinde un recipient căptușit la interior cu aluminiu, închis cu o valvă cu sistem de măsurare și atașat unui indicator al dozelor. Flaconul este inclus într-un dispozitiv inhalator roșu de plastic, cu o piesă bucală și capac de plastic gri, pentru protecție împotriva prafului. Fiecare inhalator eliberează 60 sau 120 de inhalaţii de budesonidă/fumarat de formoterol dihidrat 80/2,25 micrograme după armarea inițială. Fiecare inhalator este ambalat separat într-o pungă din folie laminată care conţine un desicant. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ AstraZeneca AB SE-151 85, Södertalje Suedia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15945/2025/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizații: Iulie 2020 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025