1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15791/2025/01-02-03-04 Anexa 2 15792/2025/01-02-03-04 15793/2025/01-02-03-04 15794/2025/01-02-03-04 15795/2025/01-02-03-04 15796/2025/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg comprimate filmate Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg comprimate filmate Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg comprimate filmate Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg comprimate filmate Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg comprimate filmate Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg echivalent cu rosuvastatină calcică 10,395 mg, amlodipină 5 mg echivalent cu amlodipină besilat 6,934 mg și perindopril terț-butilamină 4 mg echivalent cu perindopril 3,338 mg. Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg echivalent cu rosuvastatină calcică 10,395 mg, amlodipină 5 mg echivalent cu amlodipină besilat 6,934 mg și perindopril terț-butilamină 8 mg echivalent cu perindopril 6,676 mg. Roxampex 10 mg/10 mg/8 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 10 mg echivalent cu rosuvastatină calcică 10,395 mg, amlodipină 10 mg echivalent cu amlodipină besilat 13,870 mg și perindopril terț-butilamină 8 mg echivalent cu perindopril 6,676 mg. Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg echivalent cu rosuvastatină calcică 20,79 mg, amlodipină 5 mg echivalent cu amlodipină besilat 6,934 mg și perindopril terț-butilamină 4 mg echivalent cu perindopril 3,338 mg. Roxampex 20 mg/5 mg/8 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg echivalent cu rosuvastatină calcică 20,79 mg, amlodipină 5 mg echivalent cu amlodipină besilat 6,934 mg și perindopril terț-butilamină 8 mg echivalent cu perindopril 6,676 mg. Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține rosuvastatină 20 mg echivalent cu rosuvastatină calcică 20,79 mg, amlodipină 10 mg echivalent cu amlodipină besilat 13,870 mg și perindopril terț-butilamină 8 mg echivalent cu perindopril 6,676 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ 2 comprimat filmat (comprimat) 10 mg/5 mg/4 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare aproape roz, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu „PAR1” pe una dintre fețe (diametrul: aproximativ 8,5 mm). 10 mg/5 mg/8 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare brun-rozaliu pal, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu „PAR2” pe una dintre fețe (diametrul: aproximativ 8,5 mm). 10 mg/10 mg/8 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare brun-gălbui, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu „PAR3” pe una dintre fețe (diametrul: aproximativ 11 mm). 20 mg/5 mg/4 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare roz-portocaliu deschis, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu „PAR4” pe una dintre fețe (diametrul: aproximativ 11 mm). 20 mg/5 mg/8 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare galben deschis, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu „PAR5” pe una dintre fețe (diametrul: aproximativ 11 mm). 20 mg/10 mg/8 mg comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albă, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite, marcate cu „PAR6” pe una dintre fețe (diametrul: aproximativ 11 mm). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Roxampex este indicat ca terapie de substituţie la pacienţii adulți a căror afecţiune este deja controlată cu rosuvastatină, perindopril și amlodipină, administrate separat, sub formă de rosuvastatină, ca monocomponentă, și perindopril și amlodipină, sub formă de combinație în doză fixă, în doze similare, în tratamentul hipertensiunii arteriale și a uneia dintre următoarele afecțiuni concomitente: - hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu regimul alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu, exerciţii fizice, scădere ponderală) este inadecvat; - hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu regimul alimentar şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Roxampex este de un comprimat pe zi, în doză unică, administrat de preferat dimineaţa şi înainte de masă. Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere. Înainte de trecerea la Roxampex, afecțiunea pacienților trebuie să fie deja controlată cu doze stabile de monocomponente administrate concomitent. Doza de Roxampex trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinației la momentul schimbării. Dacă este necesară o schimbare a dozei oricărei substanțe active din combinația în doză fixă, din oricare 3 cauză, (de exemplu, boală asociată nou diagnosticată, modificarea stării pacientului sau din cauza interacțiunii medicamentoase), componentele individuale trebuie din nou utilizate pentru a determina doza. Vârstnici La vârstnici, creatinina plasmatică trebuie ajustată în funcție de vârstă, greutate și sex. Vârstnicii pot fi tratați după evaluarea funcției renale și a răspunsului tensiunii arteriale. Insuficienţă renală La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. Roxampex nu este adecvat pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei ≥ 30 și < 60 ml/min). La acești pacienți, se recomandă o creștere treptată individuală a dozei cu monocomponente. La pacienții cu clearance al creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei. Urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului. Insuficienţă hepatică În insuficienţă hepatică severă, tratamentul este contraindicat. Roxampex este contraindicat la pacienții cu o afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3). La pacienții cu insuficienţă hepatică moderată nu este necesară modificarea dozei. Nu a fost înregistrată o creștere a expunerii sistemice la rosuvastatină la pacienții cu scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, a fost observată o expunere sistemică crescută la pacienții cu scor Child- Pugh de 8 și 9 (vezi pct. 5.2). La acești pacienți trebuie evaluată funcția renală (vezi pct. 4.4). Nu există experiență clinică la pacienții cu scor Child-Pugh peste 9. Rasă Studiile de farmacocinetică au arătat expuneri sistemice crescute pentru rosuvastatină la subiecţii asiatici, în comparație cu caucazienii (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2). Polimorfisme genetice Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme se recomandă o doză zilnică minimă de rosuvastatină. Terapie concomitentă Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi Roxampex nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece eficacitatea şi tolerabilitatea Roxampex nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii 4 - Hipersensibilitate la substanțele active, la oricare alt inhibitor al ECA, la derivații de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Insuficienţă hepatică severă. Afecţiuni hepatice active, inclusiv creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN). - Insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min). - Miopatie. - La pacienții care primesc tratament concomitent cu combinația sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5). - Tratament concomitent cu ciclosporină. - În timpul sarcinii şi alăptării. - Femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie. - Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA. - Angioedem ereditar sau idiopatic. - Administrarea concomitentă a Roxampex cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 și 5.1). - Tratamente extracorporeale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5). - Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). - Administrarea concomitentă cu combinaţia în doză fixă sacubitril/valsartan. Roxampex nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). - Hipotensiune arterială severă. - Şoc (inclusiv şoc cardiogen). - Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare). - Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Boala coronariană stabilă Dacă în prima lună de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă (majoră sau nu), trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc înainte de continuarea tratamentului. Hipotensiune arterială Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, regimului alimentar hiposodat, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). În cazul pacienților cu insuficiență cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficiență renală asociată, s-a observat hipotensiune arterială simptomatică. Acest lucru este cel mai probabil să apară la pacienții cu grade mai severe de insuficiență cardiacă, reflectate de utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficiență renală funcțională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, inițierea terapiei și ajustarea dozei trebuie monitorizate atent (vezi pct. 4.2 și 4.8). Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică. La unii pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă, care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate apărea o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea perindoprilului. Acest efect este anticipat și, de obicei, nu este un motiv pentru a întrerupe tratamentul. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau întreruperea perindoprilului. 5 Pacienți cu insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. În cadrul unui studiu de lungă durată controlat cu placebo, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul care a primit placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul viitoarelor evenimente cardiovasculare şi al mortalităţii. Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza inițială de perindopril trebuie ajustată în funcție de clearance-ul creatininei pacientului (vezi pct. 4.2) și, apoi, în funcție de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului și a creatininei fac parte din practica medicală normală pentru acești pacienți (vezi pct. 4.8). La pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială care urmează după inițierea terapiei cu inhibitori ECA poate duce la o afectare suplimentară a funcției renale. În această situație, a fost raportată insuficiență renală acută, de obicei reversibilă. La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La acești pacienți, tratamentul trebuie început sub o supraveghere medicală atentă, cu doze mici și titrare atentă a dozei. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv la cele de mai sus, acesta trebuie întrerupt și funcția renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de terapie cu perindopril. Anumiți pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei minoră şi tranzitorie, în special atunci când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă. Reducerea dozei și/sau întreruperea diureticului și/sau a perindoprilului poate fi necesară. Amlodipina poate fi utilizată la acești pacienți în doze normale. Modificările concentrațiilor plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de insuficiență renală. Amlodipină nu este dializabilă. Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (cum sunt durerea în gât, febra). Hipersensibilitate/Angioedem Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că antihistaminicele 6 au fost utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene. Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor. Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut o dată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinaţia în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate duce la creșterea riscului de angioedem (de exemplu, inflamație a căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient deja în tratament cu un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o readministrare inadecvată. Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze. Pacienți care efectuează ședințe de hemodializă La pacienții care efectuează ședințe de dializă cu membrane cu flux înalt și sunt tratați concomitent cu un inhibitor ECA, au fost observate reacții anafilactoide. La acești pacienți trebuie avută în vedere utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Transplant renal Nu există experiență clinică privind administrarea perindoprilului la pacienții cu transplant renal recent. Potasemia Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariția hiperkaliemiei includ insuficiența renală, agravarea funcției renale, vârsta (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și utilizare concomitentă de diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei 7 pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale potasemiei (de exemplu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor de angiotensină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiul, a substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu sau a blocantelor receptorilor de angiotensină, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA, la care este necesară și monitorizarea potasiului plasmatic și a funcției renale (vezi pct. 4.5). Sarcina și alăptarea Roxampex este contraindicat în sarcină și alăptare din cauza componentei rosuvastatină (vezi pct. 4.3 și 4.6). Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul confirmării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Tuse Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei. Pneumonie interstiţială La utilizarea unor statine, în special în cazul administrării de lungă durată, au fost raportate cazuri excepţionale de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Insuficiență hepatică Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de afecţiune hepatică. Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. După punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg. La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu rosuvastatină. Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să fie monitorizați corespunzător (vezi pct. 4.8). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu s-au stabilit recomandări privind dozele. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doză mică şi este necesară precauţie atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozei şi monitorizarea atentă. Diabet zaharat Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la 8 pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m 2 , valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l. La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5). Diferențe etnice Studiile farmacocinetice arată o creștere a expunerii la rosuvastatină la subiecții din Asia, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2). Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii care aparțin rasei negre decât la cei din celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia care aparține rasei negre decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă care aparține rasei negre. Intervenție chirurgicală/Anestezie La pacienții cărora urmează să li se efectueze o intervenție chirurgicală majoră sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II secundară eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de intervenția chirurgicală. Dacă hipotensiunea arterială apare și se consideră că este din cauza acestui mecanism, ea poate fi corectată prin expansiune volemică. Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi, în special, la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi, la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei asociată cu utilizarea rosuvastatinei este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului. În câteva cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Roxampex trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. Determinarea valorilor creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5×LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5×LSN, atunci tratamentul nu trebuie început. Înainte de tratamentul cu rosuvastatină Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ: - insuficienţă renală; - hipotiroidism; - antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare; - antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor; - consum exagerat de alcool; - vârstă > 70 ani; 9 - situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2); - utilizarea concomitentă a fibraţilor. La asemenea pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5×LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat. În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5×LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizată clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt. În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu fibraţi, cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, administrarea concomitentă a rosuvastatinei şi gemfibrozilului nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentrației plasmatice de lipide prin administrarea concomitentă de rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 40 mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Roxampex nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic, administrat sistemic sau în 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic administrat sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienții care primesc acid fusidic și statine în asociere (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere, sensibilitate. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic. În situații excepționale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a rosuvastatinei și a acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă. Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate). Inhibitorii de proteaze La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5). 10 Litiu În general, administrarea concomitentă de litiu și perindopril nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu În general, administrarea concomitentă de perindopril și diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu, nu este recomandată (vezi pct. 4.5) . Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică. Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Roxampex trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Roxampex, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Roxampex nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Legate de rosuvastatină Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabelul 1). Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină. (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină. Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi a fost asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori și șapte ori a ASC și, respectiv, a C max la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de rosuvastatină pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabelul 1). 11 Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat o dublare a C max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) cresc riscul de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 30 mg și a dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg. Ezetimib: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea de rosuvastatină concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC şi cu 30% a C max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină. Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Ticagrelor: Ticagrelor poate provoca insuficienţă renală şi poate influenţa excreţia renală a rosuvastatinei, ceea ce creşte riscul de acumulare a rosuvastatinei. În unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea valorilor creatinfosfokinazei şi rabdomioliză. În timpul administrării concomitente de ticagrelor şi rosuvastatină, se recomandă verificarea funcţiei renale şi a valorilor creatinfosfokinazei. Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se începe cu o doză de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește aria de sub curbă (ASC) a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar trebuie să se acorde prudență în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste 20 mg. Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC a rosuvastatinei 12 Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC pentru rosuvastatină * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile 10 mg, doză unică de 7,4 ori ↑ Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10 zile de 7,1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile 5 mg, doză unică de 5,2 ori ↑ Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile 5 mg doză unică de 3,8 ori ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑ Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/ dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile 5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile de 2,2 ori ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7 zile de 2,1 ori ↑ Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la interval de 24 ore 20 mg, doză unică de 2 ori ↑ Creșterea de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC pentru rosuvastatină * Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑ Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7 zile de 1,5 ori ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑ Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă de 1,4 ori ↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑** Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile de 1,2 ori ↑** Scăderea ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC pentru rosuvastatină * Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile 80 mg, doză unică 20%  Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile 20 mg, doză unică 47%  *Datele prezentate prin „de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual „%”, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină. 13 Creşterea este indicată prin „”, scăderea, prin „”, **Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ raport. Următoarele medicamente/combinații nu au avut un efect semnificativ clinic asupra raportului ASC a rosuvastatinei la administrarea concomitentă: Aleglitazar 0,3 mg administrare timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp de 7 zile; Fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile; Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile; Rifampin 450 mg o dată pe zi, timp de 7 zile; Silimarina 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu, warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, cu 34%. Această creştere a nivelurilor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxin: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienți care au primit această combinație. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Legate de perindopril Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care determină hiperkaliemie Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3): Aliskiren: La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. 14 Tratamente extracorporeale: Tratamente extracorporeale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive. Sacubitril/valsartan: Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3 și 4.4 ). Asocieri care nu sunt recomandate (vezi pct. 4.4): Aliskiren: La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, apare agravarea funcţiei renale şi creşterea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale. Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul. Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) Pacienții care utilizează concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot avea un risc crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amilorid...), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu: Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril, în special în asociere cu insuficiență renală (efect hiperkaliemic aditiv) poate apărea hiperkaliemie (potențial letală). Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când perindoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și este necesară monitorizarea frecventă a potasiului plasmatic. Utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă este descrisă mai jos. Litiu: Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată însă, dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită prudenţă deosebită: Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, 15 antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi, în special la pacienţii cu insuficienţă renală. Baclofen: Efect antihipertensiv crescut. Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv. Diuretice care nu economisesc potasiul: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiul poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiul administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă): Cu eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, se verifică absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi: Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic. Medicamente care cresc riscul de angioedem Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA și racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită oarecare prudență: Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină și alți nitrați sau alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice: Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente 16 anestezice, antidepresive triciclice și antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate duce la reducerea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA. Aur: Reacţiile nitritoide (cu simptome care includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Ciclosporină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA și ciclosporină poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparină: În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA și heparină poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Legate de amlodipină Efectele altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitori ai CYP3A4: Asocierea amlodipinei cu inhibitorii puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate duce la o creştere importantă a expunerii amlodipinei și, prin urmare, la un risc ridicat de hipotensiune. Manifestarea clinică a acestor variaţii FC poate fi mai pronunţată la vârstnici. Poate fi necesară monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Inductori ai CYP3A4: La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei trebuie luată în considerare atât în timpul, cât și după medicația concomitentă, în special cu inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare - Hipericum perforatum). Dantrolen (perfuzie): La animale au fost observate fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie, după administrarea de verapamil și dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum este amlodipina, la pacienții susceptibili la hipertermie malignă și în tratamentul hipertermiei maligne. Efectele amlodipinei asupra altor medicamente Efectele amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se adaugă efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimusului, atunci când este administrat în asociere cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimusului și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Inhibitorii mecanici ai ţintei rapamicinei (mTOR): Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR. Ciclosporină: Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienții cu transplant renal în tratament cu amlodipină și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar. 17 Simvastatină: Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi. În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei, sau warfarinei. Copii şi adolescenţi: Nivelul interacțiunilor la copii și adolescenți nu este cunoscut. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Roxampex este contraindicat în perioada sarcinii și alăptării. Sarcina Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate. Deoarece colesterolul și alți metaboliți ai colesterolului sunt esențiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potențial rezultat prin inhibarea reductazei HMG-CoA este mai mare decât beneficiul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate pe animale oferă dovezi limitate de toxicitate pentru reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4). Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită. În studiile la animale, toxicitatea asupra reproducerii a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai atunci când nu există o alternativă mai sigură şi atunci când boala în sine prezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt. Alăptarea Roxampex este contraindicat în perioada alăptării. Rosuvastatina este excretată în laptele de șobolan. Nu există date cu privire la excreția în laptele uman (vezi pct. 4.3). Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. Amlodipina este excretată în laptele matern. Proporția dozei materne primite de către copil a fost 18 estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Fertilitatea Nu s-a observat vreun efect al perindoprilului asupra performanței reproductive sau a fertilității. La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu la şobolan s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Roxampex poate avea o influență minoră sau moderată asupra capacității de conducere a vehiculelor și folosire a utilajelor. Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea ameţeli. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumatul profilului de siguranță Profilul de siguranță al perindoprilului este în concordanță cu profilul de siguranță al inhibitorilor ACE: Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice și observate la perindopril sunt: amețeli, cefalee parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, diaree, disgeuzie, dispepsie, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie. b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse pentru perindopril, rosuvastatină și amlodipină au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau în urma utilizării după punerea pe piață şi clasificate în funcție de frecvența de apariție: - Foarte frecvente (≥ 1/10) - Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) - Mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100) - Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) - Foarte rare (< 1/10 000) - Cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvență Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Rosuvastatină Perindopril Amlodipină Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie - Mai puțin frecvente* - Agranulocitoză sau pancitopenie - Foarte rare - Scăderea hemoglobinemiei și a hematocritului - Foarte rare - Leucopenie/neutropenie - Foarte rare Foarte rare Anemie hemolitică la pacienții cu deficit - Foarte rare - 19 congenital de G-6FDH (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie Rare Foarte rare Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de hipersensibilitate, inclusiv angioedem Rare - Foarte rare Tulburări endocrine Diabet zaharat 1 Frecvente - Sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) - Rare - Tulburări metabolice și de nutriție Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) - Mai puțin frecvente* - Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) - Mai puțin frecvente* - Hiponatremie - Mai puțin frecvente* - Hiperglicemie Foarte rare Tulburări psihice Tulburări ale dispoziției - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Tulburări ale somnului Cu frecvenţă necunoscută Mai puțin frecvente - Insomnie - - Mai puțin frecvente Depresie Cu frecvenţă necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Confuzie - Foarte rare Rare Tulburări ale sistemului nervos Amețeli Frecvente Frecvente Frecvente Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente Parestezii - Frecvente - Vertij - Frecvente - Somnolență - Mai puțin frecvente* Frecvente Sincopă - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Polineuropatie Foarte rare - - Piederi de memorie Foarte rare - - Neuropatie periferică Cu frecvenţă necunoscută - Foarte rare Tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi coşmaruri) Cu frecvenţă necunoscută - - Tremor - - Mai puțin frecvente Hipoestezie - - Mai puțin frecvente Hipertonie - - Foarte rare Miastenia gravis Cu frecvenţă necunoscută - - Tulburări oculare Tulburări vizuale - Frecvente Frecvente Miastenie oculară Cu frecvenţă necunoscută - - 20 Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus - Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări cardiace Palpitații - Mai puțin frecvente* Frecvente Tahicardie - Mai puțin frecvente* - Angină pectorală (vezi pct. 4.4) - Foarte rare - Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară și fibrilație atrială) - Foarte rare Mai puțin frecvente Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare Foarte rare Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (și efectele legate de hipotensiunea arterială) - Frecvente Mai puțin frecvente Vasculită - Mai puțin frecvente* Foarte rare Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) - Foarte rare - Eritem facial tranzitoriu - Rare Frecvente Sindrom Raynaud - Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Dispnee Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Bronhospasm - Mai puțin frecvente - Pneumonie cu eozinofile - Foarte rare - Rinită - Foarte rare Mai puțin frecvente Tulburări gastrointestinale Durere abdominală Frecvente Frecvente Frecvente Constipație Frecvente Frecvente - Diaree Cu frecvenţă necunoscută Frecvente - Disgeuzie - Frecvente Mai puțin frecvente Dispepsie - Frecvente Frecvente Greață Frecvente Frecvente Frecvente Vărsături - Frecvente Mai puțin frecvente Xerostomie - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Pancreatită Rare Foarte rare Foarte rare 21 Tulburări ale motilității intestinale (inclusiv diaree și constipație) - - Frecvente Gastrită - - Foarte rare Hiperplazie gingivală - - Foarte rare Tulburări hepatobiliare Creșterea concentrațiilor transaminazelor hepatice Rare - Foarte rare* Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare Icter Foarte rare - Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Erupție cutanată tranzitorie Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Angioedem al feței, extremităților, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei și/sau laringelui (vezi pct. 4.4) - Mai puțin frecvente Foarte rare Reacții de fotosensibilitate - Mai puțin frecvente* Foarte rare Pemfigoid - Mai puțin frecvente* - Agravarea psoriazisului - Rare* - Hiperhidroză - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Eritem polimorf - Foarte rare Foarte rare Sindrom Stevens- Johnson Cu frecvenţă necunoscută - Foarte rare Alopecie - - Mai puțin frecvente Purpură - - Mai puțin frecvente Decolorare cutanată - - Mai puțin frecvente Exantem - - Mai puțin frecvente Dermatită exfoliativă - - Foarte rare Edem Quincke - - Foarte rare Necroliză toxică epidermică Cu frecvenţă necunoscută Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Cu frecvenţă necunoscută - - Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Crampe musculare - Frecvente Frecvente Artralgie Foarte rare Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Mialgie Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Miopatie (inclusiv Rare - - 22 miozită) Rabdomioliză Rare - - Tulburări ale tendoanelor, uneori complicate cu ruptură de tendon Cu frecvenţă necunoscută - - Ruptură musculară Rare - - Sindrom similar lupusului Rare - - Miopatie necrozantă mediată imun Cu frecvenţă necunoscută - - Edem la nivelul gleznei - - Frecvente Durere dorsală Mai puțin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficiență renală - Mai puțin frecvente - Insuficiență renală acută - Rare - Hematurie Foarte rare - - Tulburări de urinare - - Mai puțin frecvente Nicturie - - Mai puțin frecvente Polakiurie - - Mai puțin frecvente Anurie/oligurie - Rare - Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncție erectilă - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Ginecomastie Foarte rare - Mai puțin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Frecvente Frecvente - Fatigabilitate - Frecvente Durere toracică - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Durere - Mai puțin frecvente Stare generală de rău - Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Edeme periferice - Mai puțin frecvente* - Hipertermie - Mai puțin frecvente* - Edem Cu frecvenţă necunoscută - Foarte frecvente Investigaţii diagnostice Creștere a uremiei - Mai puțin frecvente* - Creștere a creatininemiei - Mai puțin frecvente* - Creștere a bilirubinemiei - Rare - Creștere a concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice - Rare - Creștere a greutății corporale, scădere a greutății corporale - - Mai puțin frecvente 23 Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Cădere - Mai puțin frecvente* - 1 Frecvența depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemie a jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m 2 , trigliceride crescute, istoric de hipertensiune arterială). * în mare măsură în concordanță cu colestaza Ca și în cazul altor inhibitori de reductază HMG-CoA, incidența reacțiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Informații suplimentare legate de rosuvastatină Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia. Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi, în special, pentru doze > 20 mg. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4). Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În timpul tratamentului cu anumite statine au fost raportate următoarele evenimente adverse: - Disfuncţii sexuale - Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4). Frecvențele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari la o doză de 40 mg. Copii şi adolescenţi Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK > 10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 24 Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Pentru supradozajul la om, datele disponibile sunt limitate. Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Datele disponibile pentru amlodipină sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită, cu evoluţie până la şoc şi deces. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Abordare terapeutică Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic și se instituie măsuri de susținere a funcțiilor vitale, după necesitate. Primele măsuri care trebuie luate constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerate, prin lavaj gastric sau administrarea de cărbune activat, apoi restabilirea echilibrului hidroelectrolitic într-un centru specializat, până la revenire la normal. Dacă apare hipotensiune arterială marcată, pacientul trebuie plasat în poziție culcată, cu capul mai jos decât axul corpului. Dacă este necesar, se poate administra o perfuzie intravenoasă cu soluție salină izotonă sau poate fi utilizată orice altă metodă de restabilire volemică. Funcția hepatică și nivelul CK trebuie monitorizate. Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 5.2). În cazul rosuvastatinei și amlodipinei, este puțin probabil ca hemodializa să fie benefică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți modificanți ai lipidelor, inhibitori ai reductazei HMG-CoA, alte combinații, cod ATC: C10BX14. Roxampex este o combinație în doză fixă de perindopril terț-butilamină (un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei), amlodipină (un antagonist al canalelor de calciu) și rosuvastatină (un inhibitor selectiv și competitiv al reductazei HMG-CoA). Proprietățile sale farmacologice sunt derivate din cele ale fiecărei componente luate individual. Mecanism de acțiune Legat de rosuvastatină Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de VLDL şi LDL. 25 Legat de perindopril Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ACE) care transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanță vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreția de aldosteron de către cortexul suprarenal și stimulează degradarea bradikininei, o substanță vasodilatatoare, în heptapeptide inactive. Acestea determină: - o reducere a secreției de aldosteron; - o creștere a activității reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feedback negativ; - o reducere a rezistenței periferice totale, cu o acțiune preferențială asupra patului vascular din musculatură și rinichi, fără retenție hidroelectrolitică sau tahicardie reflexă, în cadrul tratamentului prelungit. Acțiunea antihipertensivă a perindoprilului are loc, de asemenea, și la pacienții cu concentrații scăzute sau normale de renină. Perindoprilul acționează prin metabolitul său activ, perindoprilatul. Ceilalți metaboliți sunt inactivi. Perindoprilul reduce travaliul cardiac: - printr-un efect vasodilatator la nivelul venelor, cauzat probabil de modificările metabolismului prostaglandinelor: reducerea pre-sarcinii; - prin scăderea rezistenței periferice totale: reducerea post-sarcinii. Studiile efectuate la pacienții cu insuficiență cardiacă au arătat: - o reducere a presiunilor de umplere a ventriculilor stâng și drept; - o reducere a rezistenței vasculare periferice totale; - o creștere a debitului cardiac și o îmbunătățire a indexului cardiac; - o creștere a fluxului sanguin regional din mușchi. Rezultatele au arătat și o îmbunătățire a testelor fizice. Legat de amlodipină Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul mușchiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra mușchiului neted vascular. Efecte farmacodinamice Legate de perindopril Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă. Se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism. Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pentru o perioadă de cel puţin 24 ore. Există un grad ridicat de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei pentru o perioadă de 24 de ore, de aproximativ 80%. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. Perindoprilul prezintă proprietăți vasodilatatoare și restabilește elasticitatea arterelor mari, corectează modificările histomorfometrice din arterele mici și determină o reducere a hipertrofiei ventriculului stâng. Dacă este necesar, adăugarea unui diuretic tiazidic asigură o activitate sinergică. Combinația unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei cu un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie asociat utilizării în monoterapie a diureticului. 26 Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril] şi VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de Departamentul pentru veterani]) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Legate de amlodipină Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni: 1) Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen. 2) Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare atât în zonele normale, cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal sau angină vasospastică). La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei. La pacienţi cu angină, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină. Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Utilizare la pacienții cu boală coronariană (BC) Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţi cu boală coronariană (BC) a fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 1 997 pacienţi, numit „Compararea Amlodipinei cu Enalaprilul în Limitarea Apariţiei 27 Trombozelor” (Comparisson of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis - CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu enalapril 10-20 mg, iar 655 pacienţi au primit placebo, adăugate la tratamentul standard cu statine, beta- blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu BC. Tabelul 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină comparativ cu placebo Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p Criteriul final principal de evaluare Evenimente adverse cardiovasculare 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) ,003 Componente 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) ,03 individualizate Revascularizare coronariană Spitalizare pentru angina 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) ,002 pectorală IM nonletal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) ,37 Accident vascular 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) ,15 cerebral sau AIT Deces de cauză 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) ,27 cardiovasculară Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) ,46 Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04 Boală vasculară periferică 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) ,24 nou diagnosticată Abrevieri: ICC – insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ – interval de încredere; IM – infarct miocardic; AIT – accident vascular ischemic tranzitor. Utilizare la pacienții cu insuficienţă cardiacă Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasele II-IV NYHA au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării clinice evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia clinică. Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele III-IV NYHA şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA a arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu de lungă durată, de urmărire a rezultatelor, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau semne obiective sugestive sau boală ischemică subiacentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că amlodipina nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, amlodipina a fost asociată cu creşterea raportărilor de edem pulmonar. Studiu privind tratamentul profilactic al infarctului miocardic (ALLHAT) Un studiu de morbiditate-mortalitate, randomizat, dublu-orb, numit “Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie, şi terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5- 25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată. 28 Un total de 33 357 de pacienţi hipertensivi, cu vârsta de peste 55 de ani au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană, incluzând: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral (cu > 6 luni înaintea înrolării) sau antecedente de altă boală cardiovasculară aterosclerotică, documentate (51,5%), diabet zaharat tip II (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stâng diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%). Criteriul de evaluare principal a fost compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non- letal. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98 (IÎ 95% (0,90 – 1,07) p = 0,65). Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu amlodipină, comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (IÎ 95% [1,25 – 1,52] p < 0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferenţă semnificativă a mortalităţii de orice cauză între terapia pe bază de amlodipină şi cea pe bază de clortalidonă, RR 0,96 (IÎ 95% [0,89 – 1,02] p = 0,20). Legate de rosuvastatină Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I. Tabelul 3: Răspunsul în funcţie de doza administrată la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială) Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă, precum şi la grupe speciale de pacienți, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială. Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL-C, recunoscută de EAS (< 3 mmol/l). Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (< 3 mmol/l). Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină, administrat în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia globală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%. În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate 29 suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizată în asociere cu fenofibrat şi în creşterea HDL-C atunci când a fost utilizată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4). În studiul Jupiter (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin –justificare pentru utilizarea statinelor în prevenţia primară: un studiu intervenţional care evaluează efectul rosuvastatinei), a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore de boală cardiovasculară aterosclerotică la 17 802 subiecţi bărbaţi (≥ 50 de ani) şi femei (≥ 60 de ani). Participanţii la studiu au fost randomizaţi cu placebo (n = 8 901) sau cu rosuvastatină 20 mg, o dată pe zi (n = 8 901) şi au fost monitorizaţi pentru o durată medie de 2 ani. Concentraţiile de LDL-colesterol au scăzut cu 45% (p < 0,001) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină, comparativ grupul căruia i s-a administrat placebo. Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc crescut, cu scor de risc Framingham > 20% (1 558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p = 0,028) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1 000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p = 0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥ 5% (9 302 subiecţi în total) la includere (extrapolat pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ (p = 0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1 000 pacienţi-ani a fost de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p = 0,076). În studiul JUPITER, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Legate de rosuvastatină Absorbţie Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuţie Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin 30 intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante. Eliminare Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG- CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Liniaritate/neliniaritate Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate. Vârstă şi sex La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau mai mică decât cea la adulți cu dislipidemie (vezi Copii şi adolescenţi mai jos). Rasă Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C max medii la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C max mediane. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră. Insuficienţă renală Într-un studiu care a inclus pacienţi cu stadii diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi. Insuficienţă hepatică Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child-Pugh ≤ 7. Cu toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi, respectiv 9, au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh peste 9. Polimorfisme genetice Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină. 31 Legate de perindopril Absorbție După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră. Distribuție Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie. Metabolizare Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, astfel, perindoprilul arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă. Eliminare Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile. Liniaritate/neliniaritate S-a demonstrat o relație liniară între doza de perindopril și expunerea sa în plasmă. Vârstnici Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală. Insuficiență renală Ajustarea dozei în insuficiență renală este de dorit, în funcție de gradul de afectare (clearance-ul creatininei). Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min. Insuficiență hepatică Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Legate de amlodipină Absorbție După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente. Distribuție Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Metabolizare Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi, 10% din molecula părinte şi 60% dintre metaboliţi fiind excretaţi în urină. Eliminare 32 Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore și este în concordanță cu administrarea o dată pe zi. Insuficiență hepatică Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearence-ul amlodipinei scăzut, ceea ce rezultă într-un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi într-o creştere a ASC cu aproximativ 40-60%. Vârstnici Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele anticipate pentru grupa de vârstă studiată. Relația farmacocinetică/farmacodinamie Administrarea concomitentă de perindopril cu rosuvastatină a dus la concentrații maxime ușor mai scăzute pentru perindopril și metabolitul activ perindoprilat, cu aproximativ 10%, ceea ce nu influențează eficacitatea sau siguranța administrării concomitente a perindoprilului și rosuvastatinei. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu amlodipină a dus la concentrații maxime ușor mai mari pentru rosuvastatină cu 16%, care nu influențează eficacitatea sau siguranța administrării concomitente a rosuvastatinei și amlodipinei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Legate de rosuvastatină Datele preclinice privind rosuvastatina nu dezvăluie niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale farmacologice privind siguranța, genotoxicitatea și potențialul cancerigen. Nu au fost efectuate teste specifice pentru efectele asupra hERG .Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi, într- o mai mică măsură, efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe şi la câini. La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor, la expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere. Legate de perindopril În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă. În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii sau femelele de şobolan. Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci. Legate de amlodipină Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Studiile privind reproducerea la şobolani şi şoareci au arătat întârziere a naşterii, prelungire a travaliului şi supravieţuire redusă a puilor la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om în funcţie de raportul mg/kg. 33 Afectare a fertilităţii Nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64 zile şi femelele timp de 14 zile înaintea împerecherii) în doze până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă de 10 mg recomandată la om pe baza raportului mg/m 2 ). În alt studiu efectuat la șobolani, în care masculii au fost tratați cu amlodipină besilat timp de 30 zile, în doză comparabilă cu doza la om bazată pe raportul mg/kg, s-a observat o scădere a hormonului foliculo-stimulant plasmatic și a testosteronului, precum și scăderi ale densității spermei și ale numărului de spermatide mature și celule Sertoli. Carcinogenitate, mutagenitate Șobolanii și șoarecii tratați cu amlodipină timp de doi ani, la concentrații calculate să asigure niveluri ale dozei zilnice de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg/zi, nu au prezentat dovezi de carcinogenitate. Doza cea mai mare (pentru șoareci, similară, și pentru șobolani de două ori* doza clinică de 10 mg recomandată pe baza raportului mg/m 2 ) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru șoareci, dar nu pentru pentru șobolani. Studiile de mutagenitate nu au arătat nici un efect din cauza medicamentului la nivelul genelor sau cromozomilor. *Pentru o greutate a pacientului de 50 kg 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină (tip 200) Celuloză microcristalină (tip 112) Crospovidonă (tip A) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Alcool polivinilic Macrogol 3350 Dioxid de titan (E171) Talc Oxid galben de fer (E172) – exceptând Roxampex 20 mg/10 mg/8 mg comprimate filmate Oxid roșu de fer (E172) – numai în Roxampex 20 mg/5 mg/4 mg comprimate filmate, Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg comprimate filmate și Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg comprimate filmate Oxid negru de fer (E172) – numai în Roxampex 10 mg/5 mg/8 mg comprimate filmate și Roxampex 10 mg/5 mg/4 mg comprimate filmate 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 34 Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 30, 60, 90 și 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau deșeuri trebuie aruncate în conformitate cu cerințele locale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 159712025/01-04 15792/2025/01-04 15793/2025/01-04 15794/2025/01-04 15795/2025/01-04 15796/2025/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2019 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2025 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro.