AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13268/2020/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI CETIRIZINĂ HELCOR 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine diclorhidrat de cetirizină 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 63,20 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate lenticulare, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm, inscripţionate pe una din feţe cu "CTZ", iar pe cealaltă faţă prezintă o linie mediană de rupere. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice La adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani şi peste: - Cetirizina este indicată pentru ameliorarea simptomelor nazale sau oculare ale rinitei alergice sezoniere şi perene. - Cetirizina este indicată pentru ameliorarea simptomelor urticariei idiopatice cronice. 4.2 Doze și mod de administrare Copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani: 5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat filmat de două ori pe zi). Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani: 10 mg o dată pe zi (1 comprimat filmat). Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă. Vârstnici: nu există date clinice care să sugereze că dozajul trebuie redus la vârstnici, cu condiţia ca funcţia renală să fie normală. Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă: nu sunt disponibile date care să documenteze raportul eficacitate/siguranţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece cetirizina este în principal excretată pe cale renală (vezi pct. 5.2), în cazurile când nu poate fi utilizat un tratament alternativ, intervalele dintre doze trebuie să fie individualizate în funcţie de gradul de insuficienţă renală. Se va consulta tabelul următor şi se va ajusta doza conform recomandărilor. Pentru utilizarea acestui tabel cu doze, este necesară estimarea clearance-ului creatininei (Clcr) în ml/min. Valoarea clearance-ului creatininei Clcr (ml/min) poate fi estimată în funcţie de valoarea creatininei serice (mg/dl), conform următoarei formule: 1 Clcr= [140-vârsta (ani)] x greutatea (kg) (x 0,85 la femei) 72 x creatinina serică (mg/dl) Ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală ________________________________________________________________________________ Grup Clearance-ul Doză şi frecvenţă creatininei (ml/min) ________________________________________________________________________________ Funcţie renală normală ≥80 10 mg o dată pe zi Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 10 mg o dată pe zi Insuficienţă renală moderată 30 – 49 5 mg o dată pe zi Insuficienţă renală severă < 30 5 mg o dată la 2 zile Insuficienţă renală în fază terminală - < 10 Contraindicată dializă ________________________________________________________________________________ La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual, în funcţie de clearanceul renal al pacientului, de vârsta şi de greutatea sa. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care au numai insuficienţă hepatică. Pacienţi cu insuficienţă hepatică şi renală: se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus Pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă). Este necesară reevaluarea tratamentului dacă simptomele se agravează sau nu se ameliorează după 5 zile. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă, hidroxizină sau la orice derivat de piperazină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Pacienţi cu insuficienţă renală severă cu clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min. Comprimatul filmat de cetirizină nu se administrează la pacienţii cu intoleranţă ereditară rară la galactoză, deficit de lactază Lapp sau cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare În condiţiile administrării dozelor terapeutice nu s-a putut demonstra prezenţa unor interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alcoolul (pentru o alcoolemie de 0,5 g/l). Totuşi, se recomandă prudenţă în cazul asocierii cu alcoolul etilic. Se recomandă precauţie la pacienţii epileptici şi la pacienţii cu risc de convulsii. Utilizarea formulării comprimat filmat nu este recomandată la copiii cu vârsta sub 6 ani, deoarece această formulare nu permite ajustarea adecvată a dozei. Testele cutanate pentru alergii sunt inhibate de catre antihistaminice, de aceea este necesară o perioadă de epurare de până la 3 zile înainte de efectuarea acestor teste. 2 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Având în vedere farmacocinetica, farmacodinamica şi profilul de toleranţă al cetirizinei nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase cu acest antihistaminic. În prezent, în studiile de interacţiune medicamentoasă efectuate, în special pentru pseudoefedrină sau teofilină (400 mg şi zi), nu au fostraportate nici interacţiuni farmacodinamice, nici interacţiuni farmacocinetice semnificative. Absorbţia cetirizinei nu este diminuată de ingestia de alimente, deşi rata absorbţiei este scăzută. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcină În cazul cetirizinei, sunt disponibile foarte puţine date clinice privind expunerea în timpul sarcinii. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Se recomandă precauţie în cazul prescrierii la femei gravide . Alăptare Cetirizina se excretă în laptele matern, în concentrații reprezentând 0,25 până la 0,90 din cele măsurate în plasmă, în funcție de momentul prelevării după administrare. De aceea, se recomandă precauție atunci când se prescrie cetirizină la femeile care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Măsurarea obiectivă a capacităţii de a conduce vehicule, a latenţei de adormire şi a performanţei la linia de producţie nu au evidenţiat efecte relevante clinic la doza recomandată de 10 mg. Pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să se angajeze în activităţi potenţial periculoase sau să manipuleze utilaje nu trebuie să depăşească doza recomandată şi trebuie să ia în considerare reacţia individuală la acest medicament. La pacienţii cu sensibilitate cunoscută, ingestia concomitentă a alcoolului etilic şi administrarea unor medicamente cu efect deprimant asupra SNC poate determina scăderea suplimentară a vigilenţei şi afectarea performanţei. 4.8 Reacții adverse Studiile clinice au arătat că, administrată în dozele recomandate, cetirizina determină reacţii adverse minore la nivelul SNC, incluzând somnolenţă, fatigabilitate, ameţeli şi cefalee. În anumite cazuri a fost raportată stimularea paradoxală a SNC. Deşi cetirizina este un antagonist selectiv al receptorilor H1 periferici şi relativ, fără activitate anticolinergică, au fost raportate cazuri izolate de tulburări de micţiune, tulburări de acomodare vizuală şi uscăciune a mucoasei bucale. Au fost raportate cazuri de alterare a funcţiei hepatice cu creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice însoţite de creşterea bilirubinei. Majoritatea acestor cazuri s-a remis la întreruperea tratamentului cu diclorhidrat de cetirizină. Studii clinice Studiile clinice şi farmacoclinice controlate dublu-orb care au comparat cetirizina cu placebo sau cu alte antihistaminice la doza recomandată (10 mg pe zi pentru cetirizină), pentru care sunt disponibile date cuantificate privind siguranţa, au inclus peste 3200 de subiecţi expuşi la cetirizină. Din rezultatele cumulate, în studiile controlate cu placebo, pentru cetirizină 10 mg s-au raportat următoarele evenimente adverse, cu frecvenţa de 1,0 % sau mai mare: 3 Eveniment advers (WHO-ART) Organismul ca întreg - tulburări generale Oboseală Tulburări ale sistemului nervos central şi periferic Ameţeală Cefalee Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală Uscăciunea gurii Greaţă Tulburări psihice Somnolenţă Tulburări ale aparatului respirator Faringită Cetirizină 10 mg (nr=3260) Placebo (nr=3061) 1,63 % 1,10 % 7,42 % 0,98 % 2,09 % 1,07 % 9,63 % 1,29 % 0,95 % 0,98 % 8,07 % 1,08 % 0,82 % 1,14 % 5,00 % 1,34 % Deşi din punct de vedere statistic somnolenţa a fost mai frecventă decât în grupul placebo, aceasta a fost uşoară până la moderată în majoritatea cazurilor. Studii clinice la voluntari tineri sănătoşi au demonstrat în mod obiectiv că activităţile cotidiene nu sunt afectate la doza zilnică recomandată. Reacţiile adverse observate cu o frecvenţă de 1,0 % şi peste, la copii cu vârste cuprinse între 6 luni şi 12 ani incluşi în studiile clinice placebo-controlate, au fost: Eveniment advers (WHO-ART) Tulburări gastro-intestinale Diaree Tulburări psihice Somnolenţă Tulburări ale aparatului respirator Rinită Organismul ca întreg - tulburări generale Oboseală Cetirizină (nr=1656) Placebo (nr =1294) 1,0 % 1,8 % 1,4 % 1,0 % 0,6 % 1,4 % 1,1 % 0,3 % Experienţa după punerea pe piaţă Pe lângă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi prezentate mai sus, în cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost observate, și reacţii adverse descrise mai jos. Frecvența reacțiilor adverse se definește după cum urmează: mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100, rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000, foarte rare: < 1/10000, cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar Rare: hipersensibilitate. Foarte rare: şoc anafilactic. Tulburări psihice Mai puţin frecvente: agitaţie. Rare: agresivitate, confuzie, depresie, halucinaţii, insomnie. Foarte rare: ticuri. Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente: parestezii. 4 Rare: convulsii Foarte rare: disgeuzie, sincopă, tremor, distonie, diskinezie. Cu frecvență necunoscută: amnezie, tulburări de memorie Tulburări oculare Foarte rare: tulburări de acomodare, vedere înceţoşată, mişcări oculogire. Tulburări cardiace Rare: tahicardie. Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: diaree. Tulburări hepato-biliare Rare: afectarea funcţiei hepatice (valori serice crescute ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, γ-GT şi bilirubinei). Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit, erupţii cutanate tranzitorii. Rare: urticarie. Foarte rare: edem angioneurotic, erupţie medicamentoasă fixă. Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare: disurie, enurezis. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: astenie, stare generală de rău. Rare: edeme. Investigaţii diagnostice Rare: creştere în greutate. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Simptomele observate după administrarea unei supradoze de cetirizină sunt asociate în principal cu efecte asupra SNC sau cu manifestări care pot sugera un efect anticolinergic. Evenimentele adverse raportate după ingestia unei doze de cel puţin 5 ori mai mare decât doza zilnică recomandată sunt: confuzie, diaree, ameţeală, oboseală, cefalee, stare generală de rău, midriază, prurit, nelinişte, sedare, somnolenţă, stupor, tahicardie, tremor şi retenţie urinară. Tratament Nu există un antidot specific pentru cetirizină. În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere. Lavajul gastric trebuie avut în vedere la scurt timp după ingestia unei supradoze. Cetirizina nu se elimină eficient prin dializă. 5 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice de uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC: R06AE07. Cetirizina, un metabolit al hidroxizinei, este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor H1 periferici. Studiile in vitro, privind legarea de receptori, nu au arătat o afinitate măsurabilă pentru alţi receptori decât H1. Pe lângă efectul său anti-H1, s-a demonstrat că cetirizina exercită şi acţiuni antialergice: în doză de 10 mg o dată sau de două ori pe zi, ea inhibă faza tardivă de chemotactism a eozinofilelor, la nivel cutanat şi la nivelul ţesutului conjunctiv, la subiecţi atopici supuşi testelor de provocare la alergeni. Studiile la voluntari sănătoşi au arătat că, prin administrarea de cetirizină 5 sau 10 mg, sunt puternic inhibate reacţiile hiperemice inflamatorii, determinate de concentraţii foarte mari de histamină în piele, dar corelaţi cu eficacitatea nu a fost stabilită. Într-un studiu la copii cu vârste cuprinse între 5 şi 12 ani, cu durata de 35 zile, nu s-a observat toleranţă la efectul antihistaminic al cetirizinei (supresia reacţiilor hiperemice inflamatorii). În cazul opririi tratamentului cu cetirizină după administrarea de doze repetate, restabilirea reactivităţii normale a ţesutului cutanat la histamină are loc în decurs de 3 zile. Într-un un studiu controlat cu placebo, cu durata de şase săptămâni, la 186 pacienţi cu rinită alergică şi astm bronşic uşor până la moderat, cetirizina administrată în doză de 10 mg zilnic a îmbunătăţit simptomele rinitei alergice şi nu a modificat funcţia pulmonară. Acest studiu susţine siguranţa administrării cetirizinei la pacienţii alergici, cu astm bronşic uşor până la moderat. Într-un studiu controlat cu placebo, administrarea cetirizinei în doză zilnică maximă de 60 mg, timp de şapte zile, nu a determinat prelungiri semnificative statistic ale intervalului QT. La doza recomandată, cetirizina a demonstrat că îmbunătăţeşte calitatea vieţii pacienţilor cu rinită alergică sezonieră sau perenă. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru este de aproximativ 300 ng/ml şi se atinge în decurs de 1,0 ± 0,5 ore. Nu s-a observat acumulare după administrarea zilnică de dodoze de 10 mg timp de 10 zile. Distribuţia parametrilor farmacocinetici, cum sunt concentraţia plasmatică maximă(Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice maxime în funcţie de timp (ASC), este unimodală la voluntari. Gradul absorbţiei cetirizinei nu este redus de ingestia de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută. Biodisponibilitatea cetirizinei administrată sub formă de soluţie, capsule sau comprimate, este similară. Volumul aparent de distribuţie este 0,50 l/kg. Cetirizina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 93 ± 0,3 %. Cetirizina nu modifică legarea warfarinei de proteinele plasmatice. Cetirizina nu suferă metabolizare marcată la primul pasaj hepatic. Aproximativ două treimi din doza administrată este excretată în urină sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 10 ore. Cetirizina prezintă o cinetică liniară la doze cuprinse între 5 şi 60 mg. 6 Categorii speciale de populaţie Vârstnici: După administrarea orală a unei doze unice de 10 mg la 16 subiecţi vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu aproximativ 50%, iar clearance-ul a fost redus cu 40% faţă de subiecţii normali. Scăderea clearance-ului cetirizinei la aceşti voluntari vârstnici pare să fie în directă corelaţie cu scăderea funcţiei lor renale. Sugari, copii mici şi copii: Timpul de înjumătăţire plasmatică al cetirizinei este de aproximativ 6 ore la copii cu vârste cuprinse între 6 şi 12 ani şi de 5 ore la cei cu vârste cuprinse între 2 şi 6 ani. La sugari şi copii mici, cu vârste între 6 şi 24 luni, timpul de înjumătăţire plasmatică este redus la 3,1 ore. Pacienţi cu insuficienţă renală: Farmacocinetica medicamentului a fost asemănătoare la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei mai mare de 40 ml/min) şi la voluntari sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de 3 ori mai mare şi clearance-ul creatininei cu 70% mai scăzut faţă de voluntarii sănătoşi. La pacienţii supuşi hemodializei (clearance-ul creatininei mai mic de 7 ml/min), cărora li s-a administrat o doză unică de 10 mg cetirizină, timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut de 3 ori şi clearance-ul creatininei a scăzut cu 70% comparativ cu voluntarii sănătoşi. Cetirizina se elimină într-o proporţie mică prin hemodializă. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică: După administrarea unei doze unice de 10 sau 20 mg cetirizină la pacienţii cu afecţiune hepatică cronică (hepatocelulară, colestatică şi ciroză biliară), timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu 50% şi clearance-ul creatininei a scăzut cu 40% comparativ cu subiecţii sănătoşi. Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică este necesară numai dacă aceasta este însoţită concomitent de insuficienţă renală. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleu Lactoză monohidrat Amidon de porumb Povidonă K 30 Stearat de magneziu Film Opadry II alb 85F18422 conţine: Alcool polivinilic-parţial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 Macrogol 4000 Talc 7 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 0C în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ S.C. AC HELCOR PHARMA S.R.L. Str. Dr. Victor Babeş nr. 50, Baia Mare, Jud. Maramureș, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 13268/2020/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2020 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicaledin România http://www.anm.ro . 8