AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15905/2025/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI BELARA CONTINU 2 mg/0,03 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ 21 de comprimate roz pal: Un comprimat filmat conține acetat de clormadinonă 2 mg și etinilestradiol 0,03 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conține lactoză 69,545 mg (sub formă de lactoză monohidrat). 7 comprimate de culoare albă: Comprimatul nu conține substanțe active. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conține lactoză 97,32 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate active: comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roz pal, cu diametrul de aproximativ 6,1 mm și grosimea de aproximativ 2,65 mm. Comprimate filmate placebo: comprimate filmate, rotunde, bicovexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de aproximativ 7 mm și grosimea de aproximativ 2,65 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Contracepţie hormonală. Decizia de a prescrie Belara Continu trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apariţie a TEV în cazul administrării Belara Continu comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 4.2 Doze și mod de administrare Doze Comprimatul filmat activ roz pal trebuie administrat zilnic, la aceeaşi oră (de preferinţă seara), timp de 1 21 zile consecutive, urmate de un interval de 7 zile în care se vor administra comprimate placebo de culoare albă (care nu conţin hormoni); după două până la cel mult patru zile de la administrarea ultimului comprimat filmat activ, trebuie să apară o sângerare de întrerupere, similară sângerării menstruale. După intervalul de şapte zile al comprimatelor placebo (care nu conţin hormoni), tratamentul trebuie continuat cu următorul blister de Belara Continu, indiferent dacă sângerarea s-a oprit sau nu. Primul comprimat activ trebuie scos din blister prin apăsare, la poziţia marcată cu „Start” şi trebuie înghiţit întreg, eventual cu puţin lichid, dacă este necesar. Comprimatele filmate trebuie administrate zilnic, urmând direcţia indicată de săgeată. Mod de administrare În cazul în care nu s-a administrat anterior un contraceptiv hormonal (în timpul ultimului ciclu menstrual) Primul comprimat filmat activ trebuie administrat în prima zi a următoarei menstruaţii. Dacă primul comprimat filmat activ este administrat în prima zi de menstruaţie, contracepţia începe din prima zi de administrare şi se menţine, de asemenea, în timpul intervalului de şapte zile al comprimatelor placebo. Primul comprimat filmat activ poate fi, de asemenea, administrat în ziua 2-5 a ciclului menstrual, indiferent dacă sângerarea s-a oprit sau nu. În acest caz, trebuie utilizate măsuri contraceptive mecanice suplimentare în primele 7 zile de administrare. Dacă menstruaţia a început cu mai mult de 5 zile înainte, pacienta trebuie instruită să aştepte următorul ciclu menstrual înainte de a începe administrarea Belara Continu. Trecerea de la un alt contraceptiv hormonal la Belara Continu Trecerea de la un contraceptiv hormonal (CHC) cu administrare de 22 zile sau 21 zile Toate comprimatele din vechiul blister trebuie administrate în mod obişnuit. Primul comprimat filmat activ roz pal de Belara Continu trebuie administrat în ziua următoare. În acest caz, nu există pauză în administrare şi femeia nu trebuie să aştepte până când apare următoarea sângerare de întrerupere. Nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Trecerea de la un contraceptiv hormonal (CHC) cu administrare zilnică (contraceptiv de 28 zile) Administrarea Belara Continu trebuie iniţiată după ce s-a administrat ultimul comprimat activ din cutia cu contraceptivul de 28 zile (după ce s-au administrat 21 sau 22 comprimate). Primul comprimat activ roz pal de Belara Continu trebuie administrat în ziua următoare. Nu există pauză în administrare şi femeia nu trebuie să aştepte până când apare următoarea sângerare de întrerupere. Nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Trecerea de la un contraceptiv hormonal care conţine numai progestativ În cazul trecerii de la o metodă bazată numai pe progestogen (contraceptiv oral, injecţie, implant) sau de la un sistem intrauterin care eliberează progestogen (SIU) Femeia poate trece în orice zi de la contraceptivul oral cu progestogen (de la implant sau SIU în ziua îndepărtării sale, de la un produs injectabil în momentul în care trebuie făcută următoarea injecţie), dar, în toate aceste cazuri, pacientele trebuie sfătuite să utilizeze suplimentar măsuri contraceptive suplimentare în primele 7 zile ale administrării comprimatului activ. După un avort spontan sau un avort provocat în primul trimestru de sarcină Administrarea Belara Continu poate începe imediat după un avort spontan sau provocat în primul trimestru de sarcină. În acest caz, nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. După o naştere sau un avort spontan sau provocat în trimestrul al doilea de sarcină După naştere, femeile care nu alăptează, pot începe administrarea medicamentului la 21-28 zile de la naştere; în acest caz, nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Dacă administrarea începe după mai mult de 28 zile de la naştere, sunt necesare măsuri contraceptive 2 suplimentare în timpul primelor 7 zile. Dacă femeia a avut deja un raport sexual, trebuie exclusă posibilitatea unei sarcini sau femeia trebuie să aştepte următoarea menstruaţie înainte de a începe administrarea contraceptivului (COC). Alăptarea (vezi pct. 4.6) Belara Continu nu trebuie administrat la femeile care alăptează. După întreruperea administrării Belara Continu După întreruperea administrării Belara Continu, primul ciclu poate fi prelungit cu aproximativ o săptămână. Administrarea comprimatelor omise Dacă pacienta a omis să ia un comprimat filmat activ roz pal, dar îl administrează în decurs de 12 ore, nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Administrarea comprimatelor filmate trebuie să continue conform orarului obişnuit. Dacă intervalul uzual de administrare al comprimatelor filmate active roz pal este depăşit cu mai mult de 12 ore, eficienţa contraceptivă a medicamentului scade. Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat activ omis imediat ce îşi aminteşte, chiar dacă aceasta înseamnă să administreze 2 comprimate în acelaşi timp. Celelalte comprimate filmate active trebuie administrate conform orarului obişnuit. În plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizate măsuri contraceptive mecanice suplimentare, cum sunt prezervativele. Dacă blisterul actual conţine mai puţin de şapte comprimate active roz pal, trebuie început un nou blister de Belara Continu imediat ce se termină comprimatele active din blisterul actual, fără un interval al comprimatelor placebo între administrarea blisterelor. Este posibil ca sângerarea normală de întrerupere să nu apară până când nu s-a terminat administrarea celui de-al doilea blister; cu toate acestea, în timpul administrării comprimatelor pot apare frecvent sângerări intermenstruale neregulate sau microhemoragii (pete). Dacă nu se produce sângerarea de întrerupere după administrarea celui de-a doilea blister, trebuie efectuat un test de sarcină. Comprimatele placebo omise (comprimatele 22-28) nu afectează siguranța contraceptivă și, astfel, pot fi ignorate. Cu toate acestea, trebuie aruncate pentru a evita prelungirea neintenționată a intervalului cu comprimate placebo. Recomandări în caz de tulburări digestive Dacă vărsăturile apar într-un interval de 3-4 ore după administrarea comprimatelor filmate active sau dacă apare diaree severă, absorbţia poate fi incompletă şi nu se mai poate asigura o contracepţie eficientă. În acest caz, trebuie urmate instrucţiunile din paragraful „Administrarea comprimatelor omise” (a se vedea mai sus). Administrarea Belara Continu trebuie continuată. Cu toate acestea, pe perioada rămasă din ciclu, trebuie utilizate măsuri contraceptive mecanice suplimentare. Copii și adolescenți Belara Continu este indicat doar după menarhă. Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea administrării acetatului de clormadinonă și a etinilestradiolului la adolescenți cu vârsta mai mică de 16 ani. Nu sunt date disponibile. Vârstnici Nu este indicată administrarea Belara Continu după menopauză. 4.3 Contraindicații Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. 3 − − − − − − − Dacă una dintre afecţiunile prezentate apare pentru prima dată pe perioada folosirii CHC, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat: − Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV) − Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]); Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină-III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S; Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4); Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4); − − − − − − − − − − − − − − − − − − − Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA) − Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de exemplu, angină pectorală); Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT)); Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic); Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale; Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi: − − − diabetul zaharat cu simptome vasculare; hipertensiunea arterială severă; dislipoproteinemie severă; Diabet zaharat necontrolat terapeutic; Hipertensiune arterială necontrolată terapeutic sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale (valori care depăşesc în mod constant 140/90 mmHg); Hepatită, icter, tulburări ale funcţiei hepatice până la normalizarea valorilor funcţiei hepatice; Prurit generalizat, colestază, în special manifestate în timpul unei sarcini precedente sau al terapiei estrogenice; Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tulburări ale fluxului biliar; Antecedente de tumori hepatice sau tumori hepatice actuale; Durere epigastrică severă, hepatomegalie sau simptome de hemoragie intra-abdominală (vezi pct. 4.8); Prima manifestare sau recurenţa porfiriei (toate cele trei forme de porfirie, dar în special porfiria dobândită); Existența sau suspectarea de malignităţi dependente de hormonii sexuali (de exemplu, ale organelor genitale sau ale sânilor); Tulburări severe ale metabolismului lipidic; Pancreatită prezentă sau în antecedente, dacă este asociată cu hipertrigliceridemie severă; Simptome de cefalee migrenoasă manifestate pentru prima dată sau apariţia mai frecventă a cefaleei neobişnuit de severe; Tulburări senzoriale acute, de exemplu, tulburări vizuale sau acustice; Tulburări motorii (în special pareze); Creşterea frecvenţei crizelor epileptice; Depresie severă; Otoscleroză agravată în timpul sarcinilor anterioare; Amenoree inexplicabilă; Hiperplazie endometrială; Sângerări vaginale de etiologie necunoscută; Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. − − Meningiom în prezent sau în antecedente; − − 4 Un factor de risc sever sau factori de risc multipli pentru apariția trombozei arteriale sau venoase pot constitui o contraindicaţie (vezi pct. 4.4). Este contraindicată administrarea Belara Continu concomitent cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, medicamente care conțin glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Atenţionări Fumatul creşte riscul reacţiilor adverse severe cardiovasculare în cazul utilizării contraceptivelor hormonale combinate (CHC). Acest risc creşte odată cu înaintarea în vârstă şi cu consumul de ţigări şi este foarte pronunţat la femei cu vârste de peste 35 ani. Femeile fumătoare cu vârstă peste 35 ani trebuie să utilizeze alte metode contraceptive. Administrarea CHC este asociată cu un risc crescut de producere a unor afecţiuni grave, cum sunt infarct miocardic, tromboembolie, accident vascular cerebral sau tumori hepatice. Riscul morbidităţii şi mortalităţii creşte semnificativ în prezenţa altor factori de risc, cum sunt hipertensiunea arterială, hiperlipidemia, obezitatea şi diabetul zaharat. În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Belara Continu. Riscul de tromboembolism venos (TEV) Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conţin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte CHC care conțin clormadinonă/etinilestradiol, cum este Belara Continu, pot avea un risc de 1,25 ori mai mare comparativ cu levonorgestrel (LNG). Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care factorii săi de risc prezenți influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult. Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos). În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive hormonale combinate cu doză scăzută (< 50 μg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la aproximativ 6 până la 12 femei va apărea TEV în decurs de un an. Se estimează că din 10 000 de femei care utilizează un CHC care conține clormadinonă, la aproximativ 6-9 femei va apărea un TEV în decurs de un an; aceasta se compară cu o incidență anuală de aproximativ 6 cazuri de TEV la 10 000 de femei care utilizează un CHC care conține levonorgestrel. 5 Numărul de evenimente TEV la 10 000 de femei în decurs de un an Numărul de apariţii a TEV în decursul unui an în cazul administrării de CHC cu doză scăzută este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum. În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal. Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu, venele și arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC. Factori de risc de TEV Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul). Belara Continu este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEV Factor de risc Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2) Imobilizare intervenţie prelungită, chirurgicală majoră, orice fel de intervenţie chirurgicală la nivelul picioarelor sau al pelvisului sau traumatism major Notă: imobilizarea temporară din cauza unei deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la femeile cu alţi factori de risc Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Observaţie Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenţi şi alţi factori de risc. În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării plasturelui/pilulei/inelului intervenţiei chirurgicale de elecţie cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei sarcini nedorite. Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Belara Continu. cazul (în Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. 6 Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV Înaintarea în vârstă Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă. În special vârsta peste 35 ani. Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase. Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind „Fertilitatea, sarcina şi alăptarea” vezi pct. 4.6). Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC. Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: - umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior; durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în ortostatism sau în timpul mersului; senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior. - - Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include: - - - - - debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide; tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie; durere toracică ascuţită; vertij sau ameţeală severe; ritm cardiac rapid sau neregulat. Unele dintre aceste simptome (de exemplu, „senzaţia de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice şi pot fi interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu, infecţii de tract respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru a unei extremităţi. Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia, de la înceţoşarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat. Riscul de tromboembolism arterial (TEA) Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale. Factori de risc de TEA Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Belara Continu este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). 7 Tabel: Factori de risc de TEA Factor de risc Înaintarea în vârstă Fumatul Hipertensiunea arterială Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2) (de arterial antecedentelor Prezenţa exemplu, heredocolaterale tromboembolism prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Migrenă Alte afecţiuni medicale asociate cu evenimente adverse de natură vasculară Observaţie În special vârsta peste 35 ani. Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă diferită. Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari. Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia. Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic. Simptome de TEA În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC. Simptomele de accident cerebrovascular pot include: - amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrului sau coordonării; apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere; apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi; cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută; pierderea cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii. - - - - - Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include: - durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul toracelui, braţului sau sub stern; senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac; senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare; transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală; slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer; ritm cardiac rapid sau neregulat. - - - - - Utilizatoarele de CHC trebuie informate că trebuie să se adreseze medicului în cazul apariţiei unor simptome posibile de tromboză. Administrarea Belara Continu trebuie întreruptă în cazul suspiciunii sau confirmării trombozei. Tumori 8 În unele studii epidemiologice s-a observat că utilizarea CHC timp îndelungat poate duce la creşterea riscului de cancer de col uterin, dar, persistă o controversă, privind gradul în care această constatare este atribuită unor factori asociaţi, de exemplu, comportamentului sexual sau infecţia cu virusul papilomului uman (HPV). O metaanaliză din 54 studii epidemiologice a raportat că există o mică creştere a riscului relativ (RR = 1,24) de a avea cancer mamar diagnosticat la femeile care utilizează în mod curent CHC. Riscul suplimentar scade gradat în cursul celor 10 ani după întreruperea utilizării CHC. Deoarece cancerul mamar este rar la femei cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de cancer mamar diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent şi recent CHC este mic în comparaţie cu riscul general de cancer mamar. Aceste studii nu aduc dovezi de cauzalitate. Creşterea riscului se poate datora unei diagnosticări precoce a cancerului mamar la femeile care utilizează COC, efectelor biologice ale CHC sau unei combinaţii a ambelor. Cancerul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată CHC tinde să fie mai puţin avansat clinic decât cancerul diagnosticat la femeile care nu au utilizat CHC. În cazuri rare, la femeile care utilizează CHC, au fost raportate tumori hepatice benigne şi mult mai rar tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au condus la hemoragii intraabdominale care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial atunci când apar dureri severe în abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominală la femeile care utilizează CHC iar administrarea Belara Continu trebuie întreruptă. Meningiom A fost raportată apariția meningiomului (unic sau multiplu) în asociere cu utilizarea de acetat de clormadinonă, în special la administrarea în doze mari și pentru perioade lungi de timp (câteva luni până la câțiva ani). Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor meningiomului, conform practicii clinice. Dacă un pacient este diagnosticat cu meningiom, orice tratament care include acetat de clormadinonă trebuie întrerupt, ca măsură de precauție. Există unele dovezi privind faptul că riscul de apariție a meningiomului poate fi redus după întreruperea tratamentului cu acetat de clormadinonă. Alte afecţiuni Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale pot prezenta un risc crescut de pancreatită în cazul în care utilizează CHC. Cu toate că au fost raportate creşteri mici ale tensiunii arteriale la multe femei care utilizează CHC, creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Totuşi, dacă pacienta dezvoltă hipertensiune arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere clinic în timpul utilizării CHC, este prudent ca medicul să decidă întreruperea utilizării CHC şi să trateze hipertensiunea arterială. Când este necesar, utilizarea CHC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv s-au obţinut valori normale ale tensiunii arteriale. Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar sau dobândit. Următoarele afecţiuni au fost raportate că apar sau se agravează atât o dată cu sarcina, cât şi cu utilizarea CHC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea CHC nu este clară: icter şi/sau prurit legate de colestază; litiază biliară; porfirie; lupus eritematos sistemic; sindromul hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes gestaţional; pierderea auzului legată de otoscleroză. Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării CHC până când valorile funcţiilor hepatice revin la normal. Reapariţia icterului colestatic care a apărut prima dată în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali, necesită întreruperea utilizării CHC. Deşi CHC pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă a necesităţii de a modifica regimul terapeutic la pacientele cu diabet zaharat care utilizează CHC cu doză mică (conţinând < 0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie monitorizate cu atenţie în timpul utilizării CHC. 9 Boala Crohn şi colita ulcerativă au fost asociate cu utilizarea CHC. Cloasma poate să apară ocazional, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau la radiaţii ultraviolete în timpul utilizării CHC. Precauţii Administrarea de estrogeni sau asocieri de estrogen/progestativ poate avea efecte negative asupra anumitor afecţiuni/situaţii patologice. Este necesar consult medical de specialitate în următoarele cazuri: − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − − epilepsie scleroză multiplă tetanie migrenă (vezi şi pct. 4.3) astm bronşic insuficienţă cardiacă sau renală coree minoră diabet zaharat (vezi pct. 4.3) afecţiuni hepatice (vezi pct. 4.3) dislipoproteinemie (vezi pct. 4.3) boli autoimune (incluzând lupus eritematos sistemic) obezitate hipertensiune arterială (vezi pct. 4.3) endometrioză boală venoasă varicoasă, flebită (vezi pct. 4.3) coagulopatii (vezi pct. 4.3) mastopatie fibrom (miom) uterin herpes gestaţional depresie (vezi pct. 4.3) boală intestinală inflamatorie cronică (boala Crohn, colita ulcerativă; vezi pct. 4.8). Consult medical/examene medicale Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Belara Continu, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Aceasta trebuie repetată anual în timpul administrării Belara Continu. De asemenea, o examinare medicală regulată este necesară deoarece unele contraindicaţii (cum sunt atacurile ischemice tranzitorii) sau factori de risc (cum sunt antecedente familiale de tromboză venoasă sau arterială) pot apare pentru prima dată în timpul administrării unui contraceptiv hormonal. Examinarea medicală trebuie să includă măsurarea tensiunii arteriale, examinarea sânilor, abdomenului, organelor genitale interne şi externe, examenul citologic cervico-vaginal şi efectuarea analizelor de laborator corespunzătoare. Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Belara Continu comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze. De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte. Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală. Eficacitate redusă 10 Eficacitatea contraceptivă a medicamentului poate fi diminuată în următoarele evenimente: omiterea unui comprimat filmat activ (vezi „Administrarea comprimatelor omise”), vărsături sau tulburări intestinale, inclusiv diaree, administrarea concomitentă, pe termen lung, a unor medicamente (vezi pct. 4.5) sau în cazuri foarte rare, unele tulburări metabolice. Efectul asupra controlului ciclului menstrual Sângerări intermenstruale neregulate sau microhemoragii (pătare) Toate CHC pot provoca sângerări vaginale neregulate (sângerări intermenstruale sau pete), în special în primele cicluri de administrare. În consecinţă, evaluarea medicală a ciclurilor menstruale neregulate trebuie efectuată după o perioadă de adaptare de aproximativ trei cicluri. Dacă în timpul administrării Belara Continu, sângerările intermenstruale neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale care au fost anterior regulate, se impune efectuarea unei examinări pentru excluderea unei sarcini sau a unei tulburări organice. După ce s-a exclus prezenţa unei sarcini sau a unei tulburări organice, administrarea Belara Continu poate fi continuată sau se poate înlocui cu un alt medicament. Sângerările din timpul ciclului pot constitui un semn de eficacitate contraceptivă scăzută (vezi „Administrarea comprimatelor omise”, „Recomandări în caz de tulburări digestive” şi pct. 4.5). Absenţa sângerării de întrerupere În general, sângerarea de întrerupere apare după 21 zile de administrare a medicamentului. Sângerarea de întrerupere poate fi absentă ocazional şi, în special, în primele luni de administrare. Cu toate acestea, absenţa sângerării nu trebuie considerată un indicator al efectului contraceptiv scăzut. Dacă sângerarea este absentă după un ciclu de administrare în care niciun comprimat filmat activ nu a fost omis, intervalul de 7 zile al comprimatelor placebo nu a fost prelungit, nu s-au administrat concomitent alte medicamente şi nu au existat simptome cum sunt vărsături sau diaree, concepţia este puţin probabilă şi administrarea Belara Continu poate fi continuată. Dacă administrarea Belara Continu nu s-a efectuat conform instrucţiunilor, înaintea primei absenţe a sângerării de întrerupere sau dacă sângerarea de întrerupere nu apare în două cicluri consecutive, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a continua administrarea medicamentului. Excipienți Acest medicament conţine lactoză (sub formă de lactoză monohidrat). Pacientele cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Notă: Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea medicamentelor care se administrează concomitent pentru a identifica interacţiunile potenţiale. Interacțiuni farmacodinamice În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, creșteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC). În plus, și la pacienții la care se administrează glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, au fost observate creșteri ale ALAT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC (vezi pct. 4.3). Ca urmare, utilizatoarele Belara Continu trebuie să treacă la o metodă alternativă de contracepție (de exemplu, contracepție numai cu progestogen sau metode non-hormonale) înainte de a începe tratamentul cu aceste regimuri terapeutice combinate. Administrarea Belara Continu poate fi reluată după 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste regimuri terapeutice combinate. Interacțiuni farmacocinetice 11 Efectele altor medicamente asupra Belara Continu Pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale. Acestea pot avea ca rezultat un clearance crescut al hormonilor sexuali și pot determina sângerări neregulate şi/sau scăderea eficacităţii protecţiei contraceptive. Abordare terapeutică Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă este observată, de obicei, în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea tratamentului, inducția enzimatică se poate menţine până la 4 săptămâni. Tratamentul pe termen scurt Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice trebuie să utilizeze temporar o metodă de barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentar administrării COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe toată durata administrării concomitente a medicamentului şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acestuia. Dacă oricare dintre aceste medicamente depăşeşte perioada de administrare a comprimatelor active din blisterul de COC, administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat după acesta, fără a mai păstra intervalul obişnuit cu comprimate placebo. Tratamentul pe termen lung Pentru femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu medicamente cu efect inductor asupra enzimelor hepatice se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non-hormonale, sigure. Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate. Următoarele medicamente/substanţe active pot determina reducerea concentrațiilor plasmatice de etinilestradiol și creșterea clearance-ului COC (eficacitate a COC redusă prin inducție enzimatică): Rifampicină, rifabutină, barbiturice, antiepileptice (cum sunt: carbamazepină, oxcarbazepină, felbamat, fenitoină și topiramat), griseofulvină, barbexaclonă, primidonă, modafinil, bosentan, anumiți inhibitori ai proteazei (medicamente pentru tratamentul infecţiei cu HIV, de exemplu: ritonavir, nevirapină și efavirenz) şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Următoarele medicamente/substanţe active pot determina reducerea concentrațiilor plasmatice de etinilestradiol și creșterea motilității gastro-intestinale sau afectarea absorbției: Metoclopramid, cărbune activat. Substanțe active care au efecte variabile asupra clearance-ului COC: Dacă sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori VHC, pot determina creșterea sau scăderea concentrațiilor plasmatice ale estrogenului sau ale progestativelor. În unele cazuri, efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic. Ca urmare, trebuie consultate informațiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent pentru tratarea HIV/VHC, pentru a identifica interacțiunile posibile și orice recomandări legate de acestea. Dacă există vreun dubiu, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei sau cu inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de barieră. Următoarele medicamente/substanţe active pot determina creştea concentraţiilor plasmatice de etinilestradiol: − substanţe active care inhibă sulfatarea etinilestradiolului la nivelul peretelui intestinal, de exemplu, acidul ascorbic sau paracetamolul; atorvastatina (creşte ASC pentru etinilestradiol cu 20%); substanţe active care inhibă enzimele microzomale hepatice, cum sunt antimicotice de tipul imidazolului (de exemplu, fluconazol), indinavir sau troleandomicina. − − 12 Etinilestradiol poate afecta metabolismul altor medicamente: Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor alte substanţe active. Ca urmare, concentraţia plasmatică şi concentraţiile tisulare ale acestora pot creşte sau pot scădea. − prin inhibarea enzimelor microzomale hepatice şi, în consecinţă, prin creşterea concentraţiei serice a unor substanţe active cum sunt diazepam (şi alte benzodiazepine metabolizate prin hidroxilare), ciclosporină, teofilină şi prednisolon prin inducerea glucuronoconjugării hepatice şi, în consecinţă, reducerea concentraţiei serice a unor medicamente cum sunt clofibrat, paracetamol, morfină şi lorazepam. − Necesarul de insulină sau de antidiabetice orale poate fi modificat datorită efectelor asupra toleranţei la glucoză (vezi pct. 4.4). Acestea se pot aplica, de asemenea, în cazul medicamentelor administrate recent. Trebuie verificat cu atenţie Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) în cazul medicamentului prescris pentru evidenţierea interacţiunilor posibile cu Belara Continu. Investigaţii diagnostice Folosirea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele unor teste de laborator, inclusiv parametrii biochimici pentru ficat, glanda tiroidă, glanda suprarenală şi funcţiile renale; concentraţiile plasmatice ale proteinelor (de transport), de exemplu, ale globulinei care leagă corticosteroizii şi ale fracţiunilor lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidelor şi parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. Modificările rămân în general în limitele normale. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Belara Continu nu este indicat în timpul sarcinii. Sarcina trebuie exclusă înaintea administrării acestui medicament. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu Belara Continu, administrarea trebuie întreruptă imediat. Până în prezent, cele mai multe studii epidemiologice au arătat că nu există o dovadă clinică cu privire la efectele teratogene sau fetotoxice când estrogenii sunt administraţi accidental în timpul sarcinii, în asociere cu alte medicamente pe bază de progesteron, în doze similare celor din Belara Continu. Cu toate că experimentele la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3), datele clinice provenite de la mai mult de 330 sarcini umane expuse nu au demonstrat niciun efect embriotoxic al clormadinonei acetat. Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Belara Continu în perioada post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alăptarea Alăptarea poate fi afectată de estrogeni deoarece aceştia pot afecta cantitatea şi compoziţia laptelui matern. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora se pot excreta în laptele matern şi pot afecta copilul. În consecinţă, Belara Continu nu trebuie utilizat în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Belara Continu nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Studiile clinice cu CHC conţinând etinilestradiol 0,03 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg, au arătat că cele mai frecvente reacţii adverse (> 20%) au fost: sângerări intermenstruale neregulate, microhemoragii, cefalee şi mastalgii. Într-un studiu clinic care a cuprins 1629 femei cărora li s-a administrat etinilestradiol 0,03 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg au fost raportate următoarele reacţii adverse: 13 Frecvenţele sunt definite astfel: Foarte frecvente: ≥ 1/10 Frecvente: ≥ 1/l00 şi < 1/10 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100 Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000 Foarte rare: < 1/10000 Cu frecvență necunoscută: frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente: Rare: candidoză vaginală vulvovaginită Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Mai puţin frecvente: fibroadenom la nivelul sânului Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: hipersensibilitate la medicament, inclusiv reacții alergice la nivelul pielii Cu frecvență necunoscută: agravare a simptomelor angioedemului ereditar sau dobândit Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: concentrațiilor lipidelor în sânge, inclusiv Rare: Tulburări psihice Frecvente: Mai puţin frecvente: ale modificări hipertrigliceridemie apetit alimentar crescut stare depresivă, iritabilitate, nervozitate libido redus Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, migrenă (şi/sau agravarea migrenei) Tulburări oculare Frecvente: Rare: tulburări vizuale conjunctivită, disconfort în cazul utilizării lentilelor de contact Tulburări acustice şi vestibulare Rare: pierderea bruscă a auzului, tinitus Tulburări vasculare Rare: hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, colaps cardiovascular, boală venoasă varicoasă tromboembolism venos (TEV) sau tromboembolism arterial (TEA)* , Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: greaţă vărsături durere abdominală, flatulenţă, diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: Foarte rare: acnee pigmentare anormală, cloasmă, alopecie, xerodermie, hiperhidroză urticarie, eczemă, eritem, prurit, agravarea psoriazisului, hirsutism eritem nodos Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Mai puţin frecvente: senzație de greutate durere lombară, tulburări musculare Tulburări ale aparatului genital şi sânului 14 Foarte frecvente: Frecvente: Mai puţin frecvente: Rare: leucoree, dismenoree, amenoree durere la nivelul abdomenului inferior galactoree, chist ovarian mărirea sânilor, menoragie, sindrom premenstrual Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: fatigabilitate, edem, creştere ponderală Investigaţii diagnostice Frecvente: creşterea tensiunii arteriale În plus, în utilizarea după punerea pe piață au fost raportate următoarele reacții adverse asociate cu utilizarea substanțelor active etinilestradiol și acetat de clormadinonă: cădere a părului, astenie, reacții alergice dermice/la nivelul pielii/urticarie, leucoree. Descrierea reacţiilor adverse selectate S-au raportat de asemenea următoarele reacţii adverse în cazul administrării asocierilor de contraceptive hormonale: • S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi trombo-embolice arteriale şi venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4. În unele studii s-a raportat un risc crescut de afecţiuni ale tractului bilar în cazul administrării prelungite a COC. Există controverse cu privire la posibilitatea formării unor calculi biliari în timpul tratamentului cu medicamente care conţin estrogen. În cazuri rare, s-au observat tumori hepatice benigne iar în cazuri foarte rare, s-au observat tumori hepatice maligne după administrarea contraceptivelor hormonale orale; în cazuri izolate s-au produs hemoragii intra-abdominale cu risc vital (vezi pct. 4.4). − − − Agravarea bolii intestinale inflamatorii cronice (boala Crohn, colită ulcerativă; vezi de asemenea pct. 4.4). Pentru alte reacţii adverse grave cum sunt cancerul de col uterin sau cancerul mamar, vezi pct. 4.4. Interacțiuni Sângerări intermenstruale și/sau eșecul metodei contraceptive pot apare ca rezultat al interacțiunilor altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există informaţii cu privire la efecte toxice grave în caz de supradozaj. Pot apărea următoarele simptome: greaţă, vărsături şi, în special la fete tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi în aceste cazuri trebuie administrat tratament simptomatic. În cazuri rare, poate fi necesară monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic şi a funcţiei hepatice. 15 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hormonii sexuali şi modulatorii sistemului genital, progesteroni şi estrogeni, combinații fixe, codul ATC: G03AA15. Mecanism de acţiune Administrarea continuă a acetat de clormadinonă şi etinilestradiol timp de 21 zile inhibă secreţia hipofizară de FSH şi LH şi în acest mod, inhibă ovulaţia. Endometrul proliferează şi suferă o transformare secretorie. Consistenţa mucusului cervical se modifică. Aceasta previne migrarea spermei în colul uterin şi afectează motilitatea spermei. Cea mai mică doză zilnică de acetat de clormadinonă pentru inhibarea completă a ovulaţiei este de 1,7 mg. Doza totală pentru transformare endometrială este de 25 mg pe ciclu. Acetatul de clormadinonă este un progesteron antiandrogenic. Efectul său este bazat pe capacitatea sa de a desprinde androgenii de pe receptorii lor și poate avea efecte benefice (de exemplu, controlul androgenilor endogeni și reducerea acneei sau a hirsutismului). Datele extrase din șase studii extinse, non-intervenționale, au fost analizate pentru a evalua eficacitatea contraceptivă, evenimentele din cadrul ciclului menstrual, simptomele de dismenoree și reclamațiile privind afectarea pielii de către comprimatele filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg la adolescente și femei adulte care au utilizat un regim cu ciclu convențional sau extins. Datele extrase includ 60.508 femei (325.937,5 cicluri), iar rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos: Parametru stabilitatea ciclului menstrual sângerări intermenstruale amenoree reducere intensității sângerării dismenoree a adolescente inițial 61,6% 29,3% 16,9% 18,7% la ultimul control 81,8% 23,4% 4,2% 0,8% adulte inițial 75,2% 33,8% 14,8% 12,7% la ultimul control 83,3% 25% 4,8% 1,2% 62,5% 26,6% 43,7% 18% La includerea în studiu, prevalența seboreei și acneei a fost de 73,7% la adolescente și 73,5% la adulte și a fost similară în cadrul sub-grupelor de vârstă, cu excepția adultelor cu vârsta ≥35 ani, unde a fost ușor mai redusă (66%). În cadrul fiecărui sub-grup, a fost o reducere semnificativă a tulburărilor la nivelul pielii în timpul perioadei de monitorizare. La ultimul control, doar 45,9% dintre adolescente și 47,3% din adulte au prezentat seboree și acnee. Combinația de etinilestradiol şi acetat de clormadinonă a avut ca rezultat o incidență foarte mică a sarcinilor, determinând un Indice Pearl practic de 0,34 [Interval de încredere (IÎ) 95% 0,27–0,42]: • La adolescente: un Indice Pearl practic de 0,36 (IÎ 95% 0,22–0,55), un Indice Pearl teoretic de 0,09 (IÎ 95% 0,03-0,20), incluzând 75.761,75 cicluri. La adulte: un Indice Pearl practic de 0,33 (IÎ 95% 0,25–0,42), un Indice Pearl teoretic de 0,07 (IÎ 95% 0,04-0,12), incluzând 246.082,50 cicluri. • 16 Eficacitate clinică În studiile clinice în care s-a testat administrarea etinilestradiol 0,03 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg timp de 2 ani, la 1655 femei şi în mai mult de 22000 cicluri menstruale, s-au produs 12 sarcini. În 7 cazuri, în perioada concepţiei au existat erori de administrare, afecţiuni concomitente care provoacă greaţă sau vărsături sau administrarea concomitentă a unor medicamente despre care se cunoşte faptul că reduc efectul contraceptiv al medicamentelor contraceptive hormonale. Indice Pearl Număr de sarcini Indice Pearl Interval de încredere 95% Utilizare obişnuită Utilizare perfectă 12 5 0,698 0,291 [0,389; 1,183] [0,115; 0,650] Efectul comprimatelor filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg asupra acneei papulo-pustulare moderate a fost evaluat în cadrul unui studiu controlat cu placebo (6 cicluri de tratament, 251 femei) și al unui studiu controlat comparativ cu combinația etinilestradiol 0,030 mg şi levonorgestrel 0,15 mg (12 cicluri de tratament la 200 femei). Principala variabilă privind eficacitatea a fost procentul de paciente care au prezentat răspuns la tratament, adică pacientele la care a apărut o reducere cu 50% a numărului de papule și/sau pustule pe jumătate din față între primul control medical și al 6-lea sau al 12-lea ciclu de tratament. Comprimatele filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg au prezentat o rată a răspunsului terapeutic în privința acneei statistic semnificativ mai mare comparativ cu placebo (64,1% comparativ cu 43,7%). În privința seboreei, a apărut o reducere totală la al 6-lea ciclu de tratament la 41,5% dintre pacientele la care s-au administrat comprimate filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg comparativ cu 23,9% dintre pacientele la care s-a administrat placebo. Comprimatele filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă 2 mg au prezentat o rată a răspunsului terapeutic în privința acneei statistic semnificativ mai mare comparativ cu combinația etinilestradiol/levonorgestrel (59,4% comparativ cu 45,9%, în cadrul unei analize privind intenția de a trata). În privința seboreei, a apărut o reducere totală la al 12-lea ciclu de tratament la 80% dintre pacientele la care s-au administrat comprimate filmate care conțin etinilestradiol 0,030 mg şi acetat de clormadinonă combinația comparativ 2 mg etinilestradiol/levonorgestrel. cu 76,2% dintre pacientele administrat care s-a la 5.2 Proprietăți farmacocinetice Acetat de clormadinonă (ACM) Absorbţie În urma administrării orale, ACM este absorbit rapid şi aproape complet în organism. Biodisponibilitatea sistemică a ACM este crescută şi nu suferă efectul de prim pasaj hepatic (metabolizare presistemică). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore. Distribuţie Legarea ACM de proteinele plasmatice umane, în special albumină, depăşeşte 95%. ACM nu prezintă afinitate de legare pentru SHBG (globulina care leagă hormonii sexuali) sau CBG (globulina care leagă corticosteroizii). ACM este depozitat în principal în ţesutul adipos. Metabolizare Procesele diferite de reducere şi oxidare şi conjugarea la glucuronoconjugaţi şi sulfaţi produc metaboliţi variaţi. Metaboliţii principali în plasma umană sunt 3α- şi 3β- hidroxi-ACM, cu un timp biologic de înjumătăţire plasmatic care nu diferă în mod esenţial de ACM nemetabolizat. În urină, metaboliţii apar în principal sub forma de conjugaţi. Metaboliţii 3-hidroxi prezintă activităţi antiandrogenice similare ACM. După scindare enzimatică, principalul metabolit este 2α-hidroxi-ACM, pe lângă metaboliţii 3- hidroxi şi -dihidroxi. 17 Eliminare CMA este eliminat din plasmă cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 34 ore (după o singură doză) şi de aproximativ 36 - 39 ore (după doze multiple). După administrarea orală, CMA şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi atât la nivel renal cât şi prin materii fecale, în cantităţi aproximativ egale. Etinilestradiol (EE) Absorbţie EE este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală şi concentraţiile plasmatice medii sunt atinse după 1,5 ore. În ceea ce priveşte conjugarea presistemică şi efectul de prim pasaj metabolic la nivel hepatic, biodisponibilitatea absolută este de numai aproximativ 40% şi suferă variaţii interindividuale semnificative (20-65%). Distribuţie Concentraţiile plasmatice de EE raportate în literatură variază în mod considerabil. Aproximativ 98% din EE este legat de proteine plasmatice, aproape exclusiv de albumină. Metabolizare Asemănător estrogenilor naturali, EE este biotransformat (prin intermediul citocromului P-450) prin hidroxilare la nivelul inelului aromatic. Metabolitul principal este 2-hidroxi-EE, care este metabolizat în alți metaboliţi şi conjugaţi. EE suferă un proces de conjugare presistemică atât la nivelul mucoasei intestinului subţire cât şi la nivel hepatic. În urină sunt prezenţi în principal glucuronoconjugaţi iar în bilă şi în plasmă sunt prezenţi în principal sulfaţi. Eliminare Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 12-14 ore. EE se excretă pe cale renală şi prin materii fecale în raport de 2:3. Sulfatul de EE se excretă în bilă după hidroliză sub acţiunea bacteriilor intestinale şi intră în procesul de circulaţie enterohepatică. 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicitatea acută a estrogenilor este scăzută. Datorită diferenţelor accentuate dintre speciile de animale experimentale şi specia umană, rezultatele studiilor cu estrogeni la animale au numai o valoare predictivă limitată la om. Etinilestradiolul, un estrogen de sinteză utilizat frecvent în contraceptivele orale, prezintă efect letal asupra embrionului la animale de laborator chiar şi în doze relativ scăzute; s-au observat anomalii ale tractului urogenital şi fenomene de feminizare la feţii de sex masculin. Se consideră că aceste efecte au specificitate de specie. Acetatul de clormadinonă a prezentat efecte letale asupra embrionului la iepuri, şobolani şi şoareci. În plus s-a observat teratogenitate la doze embriotoxice la iepuri şi chiar la cea mai mică doză testată (1 mg/kg/zi) la şoareci. Nu este clară semnificaţia acestor date în cazul administrării la om. Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen, cu excepţia celor deja descrise în celelalte puncte ale RCP. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Comprimate filmate active: Nucleu: Lactoză monohidrat Amidon de porumb 18 Povidonă K-30 Stearat de magneziu Film: Hipromeloză (tip 2910) Lactoză monohidrat Dioxid de titan (E 171) Talc Macrogol 6000 Propilenglicol Oxid roşu de fer (E 172) Comprimate filmate placebo: Nucleu: Ludipress Lactoză monohidrat Povidonă K-30 Crospovidonă tip A Stearat de magneziu Film: Hipromeloză (tip 2910) Lactoză monohidrat Talc Dioxid de titan (E 171) Macrogol 6000 Propilenglicol 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 °C. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 28 comprimate filmate (21 comprimate filmate active și 7 comprimate filmate placebo). Cutie cu 3 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 28 comprimate filmate (21 comprimate filmate active și 7 comprimate filmate placebo). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 19 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă, Nr. 99-105 540306 Târgu-Mureş, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 15905/2025/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Octombrie 2019 Data reînnoirii autorizației: Martie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 20