AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15448/2024/01-13 Anexa 2 NR. 15449/2024/01-13 NR. 15450/2024/01-13 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olssa 20 mg/5 mg comprimate filmate Olssa 40 mg/5 mg comprimate filmate Olssa 40 mg/10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Olssa 20 mg/5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține olmesartan medoxomil 20 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Olssa 40 mg/5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține olmesartan medoxomil 40 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Olssa 40 mg/10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține olmesartan medoxomil 40 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Excipient cu efect cunoscut: Olssa20 mg/5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 4,20 mg. Olssa 40 mg/5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 8,40 mg. Olssa 40 mg/10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 8,40 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (Comprimat) Olssa 20 mg/5 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teșite. Dimensiuni: diametrul: 7 mm, grosimea: 2,5 – 4,2 mm. Olssa 40 mg/5 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben-cărămiziu pal, cu margini teșite, marcate cu „5” pe una dintre fețe. Dimensiuni: diametrul: 9 mm, grosimea: 3,6 – 5,3 mm. 1 Olssa 40 mg/10 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșu-cărămiziu, cu margini teșite, marcate cu o linie mediană pe una dintre fețe. Dimensiuni: diametrul: 9 mm, grosimea: 3,6 – 5,3 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale. Olssa este indicat pacienților a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil sau amlodipină administrate în monoterapie (vezi pct. 4.2 și 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulți Doza recomandată de Olssa este de 1 comprimat pe zi. Olssa 20 mg/5 mg poate fi administrat la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg în monoterapie. Olssa 40 mg/5 mg poate fi administrat la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Olssa 20 mg/5 mg. Olssa 40 mg/10 mg poate fi administrat la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Olssa 40 mg/5 mg. Se recomandă o creștere treptată a dozei componentelor individuale, înainte de a trece la combinația în doză fixă. Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare schimbarea directă de la monoterapie la combinația în doză fixă. Pentru ameliorarea complianței, pacienții care primesc olmesartan medoxomil și amlodipină în comprimate individuale administrate concomitent pot fi trecuți la comprimate de Olssa în aceleași doze cu ale componentelor individuale. Olssa poate fi administrat cu sau fără alimente. Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste ) Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici, însă creșterea dozelor trebuie efectuată cu atenție (vezi pct. 4.4 și 5.2). Dacă este necesară creșterea dozei până la doza maximă de olmesartan medoxomil de 40 mg pe zi, tensiunea arterială trebuie monitorizată cu atenție. Insuficienţă renală Doza maximă de olmesartan medoxomil pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min) este de 20 mg o dată pe zi, pe baza experienţei limitate de administrare de doze mari la această grupă de pacienţi. Utilizarea Olssa la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) nu este recomandată (vezi pct. 4.4 2 și 5.2). La pacienții cu insuficiență renală moderată este recomandată monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale potasiului și a creatininei. Insuficienţă hepatică Olssa trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă o doză iniţială zilnică de 10 mg olmesartan medoxomil, iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se recomandă monitorizarea strictă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există experienţă cu privire la utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Similar tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienții cu insuficiență hepatică și nu pot fi stabilite recomandări privitoare la doză. Prin urmare, Olssa trebuie administrat cu prudență la acești pacienți. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în caz de insuficiență hepatică severă. Tratamentul cu amlodipină trebuie inițiat cu doza cea mai mică și doza trebuie crescută treptat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Utilizarea Olssa este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Olssa la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date clinice disponibile. Mod de administrare Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă). Comprimatul nu trebuie mestecat și se recomandă să fie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi. 4.3 Contraindicații - - - - - Hipersensibilitate la substanţele active, derivați de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienți Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6). Insuficiență hepatică severă și obstrucţie biliară (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a Olssa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1). Din cauza componentei amlodipină, Olssa este, de asemenea, contraindicat la pacienții cu: - - - - hipotensiune arterială severă. șoc (inclusiv șoc cardiogen). obstrucţie a căii de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă). insuficienţă cardiacă instabilă din punct de vedere hemodinamic, după infarct miocardic acut. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienți cu hipovolemie și depleție de sodiu: Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea la pacienţii care prezintă depleţie volemică şi/sau sodică ca urmare a tratamentului diuretic intensiv, regimului alimentar cu restricţie de sare, diareei sau 3 vărsăturilor, în special după administrarea primei doze. Se recomandă corectarea acestui status înainte de administrarea Olssa sau monitorizare medicală strictă la începutul tratamentului. Alte afecţiuni care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron: La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra acestui sistem, cum sunt antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută. Hipertensiune renovasculară: Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Insuficienţă renală şi transplant renal: Când se utilizează Olssa la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea Olssa nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <20 ml/min) (vezi pct. 4.2 și 5.2). Nu există experienţă legată de administrarea Olssa la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal sau la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal (cu clearance al creatininei <12 ml/min). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Insuficienţă hepatică: Expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauție în cazul în care se administrează Olssa la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienții cu insuficiență hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie inițiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze și se recomandă prudență, atât la inițierea tratamentului, cât și la creșterea dozei. Utilizarea Olssa la pacienții cu insuficiență hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Hiperkaliemie: Similar altor antagoniști ai angiotensinei II și inhibitorilor ECA, în timpul tratamentului poate apărea hiperkaliemie, în special în cazul prezenței insuficienței renale și/sau a insuficienței cardiace (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Administrarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, înlocuitori de sare care conțin potasiu sau alte medicamente care pot crește concentrațiile de potasiu (heparină etc.) trebuie efectuată cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasemiei. Litiu: Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de litiu şi olmesartan medoxomil nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Stenoză de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: 4 Din cauza componentei amlodipină din Olssa, similar altor vasodilatatoare, este indicată precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar: În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea Olssa nu este recomandată la aceşti pacienţi. Insuficienţă cardiacă: Ca urmare a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate modificări ale funcției renale la persoanele sensibile. La pacienții cu insuficiență cardiacă severă a căror funcție renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) și antagoniști ai receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie și/sau azotemie progresivă și (rareori ) cu insuficiență renală acută și/sau deces. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu clinic de lungă durată, controlat cu placebo, cu utilizarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență cardiacă severă (clasă NYHA III și IV), incidența raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină decât în grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocanţii canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece aceștia pot creşte riscul unor viitoare efecte cardiovasculare şi mortalitatea. Enteropatie asemănătoare celei din boala celiacă (sprue): În cazuri foarte rare, a fost raportată diaree severă, cronică, cu pierdere substanțială în greutate la pacienţii tratați cu olmesartan după mai multe luni sau ani de la iniţierea medicamentului, probabil, determinată de o reacţie de hipersensibilitate tardivă locală. Biopsiile intestinale ale pacienţilor au demonstrat adeseori atrofia vilozităţilor. Dacă un pacient prezintă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan, și în absența altor etiologii aparente, tratamentul cu olmesartan trebuie imediat întrerupt, fără a mai fi reinițiat. Dacă diareea nu se ameliorează în prima săptămână de după întreruperea tratamentului, este necesar un consult de specialitate (de exemplu, un gastroenterolog). Diferenţe etnice: Similar altor antagoniști ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al Olssa poate fi mai redus la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre. Vârstnici: La vârstnici se recomandă precauție la creșterea dozei (vezi pct. 5.2). Sarcina: Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II, pacientele care au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6). Alte atenţionări: Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu boală ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Olssa conține lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest 5 medicament. Sodiu: Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci poate fi considerat „fără sodiu” 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacțiuni potențiale legate de Olssa: De luat în considerare la utilizarea concomitentă Alte medicamente antihipertensive: Efectul de scădere a tensiunii arteriale al Olssa poate fi crescut prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa-blocante, diuretice). Interacțiuni potențiale legate de componenta olmesartan medoxomil din compoziția Olssa: Utilizare concomitentă nerecomandată Inhibitori ai ECA, blocanţi ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren: Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care afectează potasemia: Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu, heparină, inhibitori ECA) poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă medicamentele care afectează potasemia sunt prescrise în asociere cu Olssa, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale potasiului. Litiu: În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi, mai rar, antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă de Olssa şi litiu (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă Olssa și litiu, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului. Utilizare concomitentă ce necesită precauție Medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori COX-2 și acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS neselectivi: La administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II și AINS poate apărea diminuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II și AINS poate crește riscul de agravare a funcției renale și poate duce la creșterea potasemiei. Prin urmare, trebuie recomandată monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului. Colesevelam - chelator al acizilor biliari: Administrarea concomitentă de clorhidrat de colesevelam, chelator ai acizilor biliari, reduce expunerea sistemică şi concentraţia plasmatică maximă de olmesartan şi reduce t1/2. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puţin 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interacţiunii dintre medicamente. Trebuie luată în considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel puţin 4 ore înainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2). 6 Informații suplimentare După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s-a observat o scădere uşoară a biodisponibilităţii olmesartanului. Olmesartanul medoxomil nu a prezentat un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau asupra farmacocineticii digoxinului. Administrarea concomitentă de clorhidrat de olmesartan medoxomil și pravastatină nu a prezentat un efect semnificativ asupra farmacocineticii nici unuia dintre componente la subiecții sănătoși. In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450. Interacțiuni potențiale legate de componenta amlodipină din compoziția Olssa: Efectele altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitori ai CYP3A4: Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei. Semnificația clinică a acestor modificări farmacocinetice poate fi mai mare la vârstnici. Poate apărea un risc crescut de hipotensiune arterială. Prin urmare, pot fi necesare monitorizare clinică şi ajustarea dozelor. Inductori ai CYP3A4: La utilizarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 concentraţia plasmatică a amlodipinei se poate modifica. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozei, atât în timpul, cât și după medicația concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare - Hypericum perforatum). Administrarea amlodipinei concomitent cu fructul sau sucul de grepfrut nu este recomandată, deoarece la unii pacienţi poate creşte biodisponibilitatea amlodipinei, ceea ce determină creşterea efectelor hipotensive. Dantrolen (injectabil): La animale, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos, au fost observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkaliemia. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili pentru hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne. Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente Efectele hipotensive ale amlodipinei se adaugă efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive. În studiile clinice de interacțiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinului sau warfarinei. Simvastatin: Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg cu simvastatin 80 mg a determinat creșterea cu 77% a expunerii la simvastatin, în comparație cu simvastatin administrat în monoterapie. La pacienții tratați concomitent cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de 7 simvastatin la 20 mg pe zi. Tacrolimus: Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus, atunci când este administrat concomitent cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin înțeles. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul. Inhibitori mTOR: Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturi ale enzimei CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. La utilizarea concomitentă de inhibitori mTOR, amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR. Ciclosporină: Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși tratați concomitent cu ciclosporină și amlodipină sau la alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrațiilor plasmatice minime (medie 0% 40%) de ciclosporină. Trebuie luată în considerare/trebuie avută în vedere monitorizarea concentrațiilor plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați concomitent cu Olssa. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina (vezi pct. 4.3) Nu există date privind utilizarea Olssa la gravide. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale cu Olssa. Olmesartan medoxomil (subsanța activă din Olssa) Utilizarea antagoniștilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniștilor receptorilor angiotensinei II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării de antagoniști ai receptorilor de angiotnesină II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. Cu excepția cazului în care continuarea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte toxice asupra fătului la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagoniști ai receptorilor angiotensinei II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Amlodipină (substanța activă din Olssa) Datele privind un număr limitat de sarcini expuse nu indică faptul că amlodipina sau alți antagoniști ai receptorilor de calciu au un efect dăunător asupra sănătății fătului. Cu toate acestea, poate exista un risc de parturiție prelungită. 8 Drept consecință, Olssa nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină și este contraindicat în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Alăptarea Olmesartanul este excretat în laptele femelelor de șobolan. Cu toate acestea, nu se știe dacă olmesartanul este excretat în laptele uman. Amlodipina se excretă în laptele uman. Proporția dozei materne primite de către copil a fost estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea olmesartanului și amlodipinei în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Olssa şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. Fertilitatea La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte un potenţial efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Olssa poate avea o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor trebuie luat în considerare faptul că atunci când se administrează terapie antihipertensivă pot apărea uneori amețeală, cefalee, oboseală sau greață, care pot afecta capacitatea de reacție. Se recomandă prudență, în special la începutul tratamentului. 4.8 Reacții adverse Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu olmesartan medoxomil/amlodipină sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) și amețelile (4,5%). Reacțiile adverse la olmesartan medoxomil/amlodipină din studiile clinice, studiile de siguranţă post- autorizare și raportările spontane sunt descrise în tabelul următor, precum și reacțiile adverse determinate de componentele individuale, olmesartan medoxomil și amlodipină, pe baza profilului de siguranță cunoscut al acestor substanțe. Următorii termeni au fost utilizaţi pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100) Rare (≥1/10 000 şi <1/1 000) Foarte rare (<1/10 000) Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Reacţii adverse Combinație olmesartan/amlodipină Olmesartan Amlodipină Frecvență Leucocitopenie Trombocitopenie 9 Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Rare Reacție alergică/hipersensibilitate la medicament Reacție anafilactică Mai puțin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperglicaemie Hiperkalaemie Hipertrigliceridemie Hiperuricemie Tulburări psihice Confuzie Depresie Insomnie Iritabilitate Mai puțin frecvente Rare Frecvente Frecvente Scăderea libidoului Modificări ale dispoziției (inclusiv anxietate) Amețeală Disgeuzie Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Cefalee Frecvente Frecvente Hipertonie Hipoestezie Letargie Parestezie Neuropatie periferică Amețeli posturale Tulburare a somnului Somnolență Sincopă Tremor Tulburări extrapiramidale Tulburare vizuală (inclusiv diplopie) Tinitus Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare 10 Tulburări oculare Foarte rare Foarte rare Rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente (în special la începutul tratamentului) Foarte rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Vertij Mai puțin frecvente Angină pectorală Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente (inclusiv agravarea anginei pectorale) Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Rare Mai puțin frecvente Frecvente Foarte rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară și fibrilație atrială) Infarct miocardic Mai puțin frecvente Palpitații Mai puțin frecvente Tahicardie Hipotensiune arterială Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică Eritem facial tranzitoriu Rare Vasculită Bronșită Tuse Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Dispnee Faringită Rinită Durere abdominală Modificare a tranzitului intestinal (inclusiv diaree și constipație) Constipație Diaree Xerostomie Dispepsie Gastrită Gastroenterită Hiperplazie gingivală Greață Pancreatită Durere în abdomenul superior Vărsături Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Foarte rare Foarte rare Frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente 11 Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Tulburări hepato- biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare Frecvente Cu frecvență necunoscută Rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Mai puțin frecvente Enteropatie de tip sprue (vezi pct. 4.4) Creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice Hepatită Icter Hepatită autoimună* Alopecie Angioedem Dermatită alergică Eritem polimorf Exantem Dermatită exfoliativă Hiperhidroză Fotosensibilitate Prurit Purpură Edem Quincke Erupție cutanată tranzitorie Modificări de culoare a pielii Sindrom Stevens- Johnson Urticarie Necroliză epidermică toxică Edem al gleznei Artralgie Foarte rare (mai consistente în prezența colestazei) Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare Mai puțin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Artrită Durere dorsală Mai puțin frecvente Spasm muscular Mai puțin frecvente Mialgie 12 Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Durere a extremităților Mai puțin frecvente Durere scheletică Insuficiență renală acută Hematurie Creșterea frecvenței urinării Tulburări de micțiune Frecvente Rare Frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Nicturie Polakurie Insuficiență renală Infecția tractului urinar Disfuncție erectilă/impotență Ginecomastie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Astenie Mai puțin frecvente Durere toracică Edem facial Rare Frecvente Fatigabilitate Simptome asemănătoare gripei Letargie Stare generală de rău Edem Durere Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Edem periferic Edem cu godeu Creșterea creatininemiei Mai puțin frecvente Creșterea concentrațiilor plasmatice ale CPK Scăderea potasemiei Creșterea uremiei Creșterea uricemiei Creșterea concentrațiilor plasmatice ale GGT Scăderea greutății corporale Creșterea greutății corporale Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Rare Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Rare Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente *După punerea pe piață au fost raportate cazuri de hepatită autoimună cu o latență de la câteva luni până la ani, care au fost reversibile după întreruperea olmesartanului. 13 Au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză, în asociere temporală cu administrarea de blocanți ai receptorilor angiotensinei II. La pacienții tratați cu amlodipină au fost raportate cazuri izolate de sindrom extrapiramidal. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Nu există experiență de supradozaj cu olmesartan/amlodipină. Efectele cele mai probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială și tahicardia; bradicardia ar putea fi întâlnită în caz de stimulare parasimpatică (vagală). Supradozajul cu amlodipină poate determina o vasodilatație excesivă a periferiei cu hipotensiune arterială marcată și, eventual, tahicardie reflexă. S-a raportat hipotensiune arterială sistemică marcată și potențial prelungită, inclusiv până la șoc, cu potențial letal. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (care includ supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Abordare terapeutică În cazul administrării recente, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoși, s-a demonstrat că utilizarea cărbunelui activat în decurs de până la 2 ore după administrarea de amlodipină reduce substanțial rata de absorbție a amlodipinei. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic apărută ca urmare a unui supradozaj cu Olssa necesită susţinere activă a sistemului cardiovascular, inclusiv monitorizarea atentă a funcţiei cardiace şi pulmonare, poziţionarea pacientului în decubit dorsal, cu picioarele ridicate, şi urmărirea cu atenţie a volemiei şi a debitului urinar. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor în refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să nu existe contraindicaţii ale utilizării acestuia. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor de calciu. Deoarece amlodipina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este probabil ca dializa să nu aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializă al olmesartanului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, blocante ale receptorilor angiotensinei II și blocante ale canalelor de calciu; codul ATC: C09DB02. Mecanism de acțiune Olssa este o combinație în doză fixă între un antagonist al receptorilor angiotensinei II, olmesartan medoxomil și un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinația acestor substanțe active determină un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare 14 decât oricare dintre componentele individuale. Eficacitate și siguranță clinică Olmesartan/amlodipină în combinație în doză fixă Într-un studiu de 8 săptămâni, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu design factorial la 1 940 pacienți (71% pacienți caucazieni și 29% pacienți non-caucazieni), tratamentul cu fiecare doză a combinației în doză fixă de olmesartan/amlodipină a determinat scăderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice și sistolice decât componentele respective în monoterapie. Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependentă de doză: -24/-14 mmHg (combinație în doză fixă de 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinație în doză fixă de 40 mg / 5 mg) și -30/-19 mmHg (combinație în doză fixă de 40 mg/10 mg). Olmesartan/amlodipină 40 mg/5 mg a redus presiunea arterială sistolică/diastolică în poziție șezând cu o valoare suplimentară de 2,5/1,7 mmHg față de olmesartan/amlodipină 20 mg/5 mg. În mod similar, olmesartan/amlodipină 40 mg/10 mg a redus presiunea arterială sistolică/diastolică în poziție șezând cu o valoare suplimentară de 4,7/3,5 mmHg față de olmesartan/amlodipină 40 mg/5 mg. Proporția pacienților care au atins obiectivul tensiunii arteriale (<140/90 mmHg pentru pacienții fără diabet zaharat și <130/80 mmHg pentru pacienții cu diabet zaharat) a fost de 42,5%, 51,0% și 49,1% pentru olmesartan/amlodipină 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg și, respectiv, 40 mg/10 mg. Majoritatea efectului antihipertensiv al olmesartanului/amlodipinei a fost obținut, în general, în primele 2 săptămâni de tratament. Un al doilea studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării de amlodipină la tratamentul pacienților caucazieni a căror tensiune arterială a fost controlată inadecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu olmesartan medoxomil 20 mg. La pacienții care au continuat monoterapia cu olmesartan medoxomil 20 mg, tensiunea arterială sistolică/diastolică a fost redusă cu -10,6/-7,8 mmHg după încă 8 săptămâni. Adăugarea de 5 mg amlodipină timp de 8 săptămâni a determinat o scădere a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006). Proporția pacienților care au atins obiectivul tensiunii arteriale (<140/90 mmHg pentru pacienții fără diabet zaharat și <130/80 mmHg pentru pacienții cu diabet zaharat) a fost de 44,5% pentru combinația în doză fixă de 20 mg/5 mg, comparativ cu 28,5% pentru olmesartan medoxomil 20 mg în monoterapie. Un alt studiu a evaluat adăugarea de doze diferite de olmesartan medoxomil la pacienții caucazieni, a căror tensiune arterială nu a fost controlată în mod adecvat timp de 8 săptămâni de monoterapie cu amlodipină 5 mg. La pacienții care au continuat monoterapia cu amlodipină 5 mg , tensiunea arterială sistolică/diastolică a fost redusă cu -9,9/-5,7 mmHg după încă 8 săptămâni. Adăugarea de olmesartan medoxomil 20 mg a determinat o reducere a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de -15,3/-9,3 mmHg și adăugarea de olmesartan medoxomil 40 mg a determinat o scădere a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de - 16,7/9,5 mmHg ( p <0,0001). Proporția pacienților care au atins obiectivul tensiunii arteriale (<140/90 mmHg pentru pacienții fără diabet zaharat și <130/80 mmHg pentru pacienții cu diabet zaharat) a fost de 29,9% pentru grupul care a efectuat monoterapie cu amlodipină 5 mg, 53,5% pentru olmesartan/amlodipină 20 mg/5 mg și 50,5% pentru olmesartan/amlodipină 40 mg/5 mg. Datele randomizate în cazul pacienților hipertensivi necontrolați care au comparat utilizarea combinației în doză fixă de olmesartan/amlodipină, comparativ cu creșterea până la doza maximă de amlodipină sau olmesartan în monoterapie, nu sunt disponibile. 15 Cele trei studii efectuate au confirmat faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale determinat de olmesartan/amlodipină administrat o dată pe zi a fost menținut pe toată durata intervalului de dozare de 24 de ore, cu raporturi de concentrație vârf la vârf de 71% până la 82% pentru răspunsul sistolic și diastolic și cu eficacitate de 24 ore, confirmată prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale. Efectul antihipertensiv al olmesartan/amlodipină a fost similar, indiferent de vârstă și sex, și a fost similar la pacienții cu, și fără diabet zaharat. În două studii deschise, non-randomizate, a fost demonstrată eficacitatea olmesartan/amlodipină 40 mg/5 mg timp de un an, pentru 49-67% dintre pacienți. Olmesartan medoxomil (substanța activă din Olssa) Olmesartanul medoxomil este un antagonist selectiv al receptorului angiotensinei II de tip 1 (AT1). Olmesartan medoxomil este rapid transformat în metabolitul activ din punct de vedere farmacologic, olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină- aldosteron și joacă un rol semnificativ în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricția, stimularea sintezei și eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă și reabsorbție renală a sodiului. Olmesartanul blochează efectele vasoconstrictoare și de stimulare a secreției de aldosteron ale angiotensinei II prin blocarea legării sale la receptorul AT1 din țesuturi, inclusiv la nivelul mușchiului neted vascular și glandei suprarenale. Acțiunea olmesartanului este independentă de sursă sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonismul selectiv la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) de către olmesartan determină creșteri ale concentrațiilor plasmatice de renină și ale concentrațiilor de angiotensină I și II și o anumită scădere a concentrațiilor plasmatice de aldosteron. În hipertensiunea arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere a tensiunii arteriale de lungă durată, dependentă de doză. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului. Administrat o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize. În cazul tratamentului continuu, reducerile maxime ale tensiunii arteriale sunt obţinute la 8 săptămâni după iniţierea terapiei, cu toate că un procent substanţial al efectului hipotensor se observă deja după 2 săptămâni de tratament. Efectul olmesartanului asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut. Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din cadrul diabetului zaharat (The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus 4447 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cu albuminurie normală şi cel puţin un factor suplimentar de risc cardiovascular, a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia debutul microalbuminuriei. În timpul duratei medii de urmărire de 3,2 ani, pacienţilor li s-au administrat fie olmesartan, fie placebo, în plus faţă de alte medicamente antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA sau a blocanţilor receptorilor angiotensinei (BRA). Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea olmesartan privind criteriul principal de evaluare reprezentat de timpul până la debutul microalbuminuriei. După ajustarea diferenţelor tensiunii arteriale, această reducere a riscului nu a mai fost semnificativă statistic. Microalbuminuria a apărut la 8,2% dintre pacienţii din grupul de tratament cu olmesartan (178 din 2 160 pacienţi) şi 9,8% în grupul cu administrare de placebo (210 din 2 139 pacienţi). Criteriile secundare de evaluare reprezentate de evenimente cardiovasculare au fost prezente la 96 de 16 pacienţi (4,3%) din grupul de tratament cu olmesartan şi la 94 de pacienţi (4,2%) din grupul cu administrare de placebo. Incidenţa mortalităţii cardiovasculare a fost mai mare în grupul de tratament cu olmesartan, comparativ cu administrarea de placebo (15 pacienţi (0,7%) faţă de 3 pacienţi (0,1%)), în ciuda unor rate similare pentru accident vascular cerebral non-letal (14 pacienţi (0,6%) faţă de 8 pacienţi (0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 pacienţi (0,8%) comparativ cu 26 de pacienţi (1,2%)) şi mortalitate non-cardiovasculară (11 pacienţi (0,5%) faţă de 12 pacienţi (0,5%)). Mortalitatea generală în grupul de tratament cu olmesartan a crescut numeric (26 de pacienţi (1,2%) faţă de 15 pacienţi (0,7%)) și a fost determinată, în principal, de un număr mai mare de evenimente cardiovasculare letale. În studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial /Studiu cu olmesartan cu privire la reducerea incidenţei de boală renală în stadiul terminal în nefropatia diabetică) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor renale şi cardiovasculare la 577 pacienţi randomizaţi, japonezi şi chinezi, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cu semnificaţie clinică. În timpul duratei medii de urmărire de 3,1 ani, pacienţilor li s-au administrat fie olmesartan, fie placebo, în plus faţă de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA. Criteriul principal de evaluare compus (timpul până la primul eveniment de dublare a valorii creatininei serice, boală renală în stadiu terminal, toate cauzatoare de deces), a fost prezent la 116 de pacienţi din grupul de tratament cu olmesartan (41,1%) şi la 129 de pacienţi din grupul cu administrare de placebo (45,4%) (RR 0,97 (IÎ 95% 0,75-1,24); p = 0,791). Criteriul secundar cardiovascular compus a fost prezent la 40 de pacienţi din grupul de tratament cu olmesartan (14,2%) şi la 53 de pacienţi cărora li s-a administrat placebo (18,7%). Criteriul cardiovascular compus a inclus deces de etiologie cardiovasculară la 10 (3,5%) dintre pacienţii trataţi cu olmesartan, comparativ cu 3 (1,1%) dintre pacienții la care s-a administrat placebo, mortalitatea generală la 19 (6,7%) dintre pacienţii trataţi cu olmesartan, comparativ cu 20 (7,0%) dintre pacienții la care s-a administrat placebo, accident vascular cerebral non-letal la 8 (2,8%) dintre pacienţii trataţi cu olmesartan, comparativ cu 11 (3,9%) dintre pacienții la care s-a administrat placebo şi infarct miocardic non-letal la 3 (1,1%) dintre pacienţii trataţi cu olmesartan, comparativ cu 7 (2,5%) dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Amlodipină (substanța activă din Olssa) Amlodipina este un blocant al canalelor de calciu care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele L dependente de potențial din inimă și mușchiul neted. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă atât la situsurile de legare a dihidropiridinei, cât și la cele care nu leagă dihidropiridina. Amlodipina este relativ selectivă la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei derivă dintr-un efect relaxant direct asupra mușchiului neted arterial, ceea ce duce la scăderea rezistenței periferice și, prin urmare, a tensiunii arteriale. La pacienții hipertensivi, amlodipina determină o scădere îndelungată a tensiunii arteriale dependentă de doză. Nu au existat dovezi privind hipotensiunea de primă doză, tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau hipertensiune arterială după încetarea bruscă a tratamentului. După administrarea dozelor terapeutice la pacienții cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o reducere eficientă a tensiunii arteriale în pozițiile culcat, șezând și în picioare. Utilizarea îndelungată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale concentrațiilor plasmatice de catecolamină. La pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, dozele terapeutice de amlodipină scad rezistența vasculară renală și cresc rata de filtrare glomerulară și fluxul efectiv plasmatic renal, fără a modifica fracția de filtrare sau proteinuria. În studiile hemodinamice la pacienții cu insuficiență cardiacă și în studiile clinice pe baza testelor de efort, la pacienții cu insuficiență cardiacă de clasă II-IV NYHA s-a constatat că amlodipina nu determină nicio deteriorare la nivel clinic (măsurată prin toleranța la exerciții fizice), a fracției de ejecție ventriculară stângă și la nivelul semnelor și simptomelor clinice. Un studiu clinic placebo controlat (PRAISE) de evaluare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă de clasă NYHA III-IV care au facut tratament cu digoxin, diuretice şi inhibitori ECA, a arătat că amlodipina nu 17 a dus la creşterea riscului de mortalitate sau riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu tip follow-up, pe o perioadă îndelungată, placebo controlat (PRAISE-2) de utilizare a amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de clasă NYHA III şi IV fără simptome clinice sau semne sugestive de boală ischemică concomitentă, în tratament de întreţinere cu inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a prezentat vreun efect asupra mortalităţii totale sau celei cardiovasculare. În cadrul aceleiaşi grupe de pacienți, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului rapoartelor de edem pulmonar, în pofida unei diferențe nesemnificative în incidența agravării insuficienței cardiace, comparativ cu placebo. Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT) A fost întreprins un studiu randomizat, dublu-orb, numit the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) pentru compararea efectului unor tratamente cu medicamente noi: amlodipină 2,5-10 mg/d (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/d (inhibitor ECA) ca medicamente de primă linie, comparativ cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5- 25 mg/d în hipertensiunea ușoară spre moderată. Un total de 33 357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau mai mult au fost randomizați şi au urmat un tratament cu o durată medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin unul din factorii adiţionali de risc coronarian, şi anume: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării) sau o altă boală cardiovasculară provocată de ateroscleroză (în total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumător în momentul înrolării (21,9%). Criteriul de evaluare finală primar a fost compus din boala coronariană sau infarctul miocardic non- letal. 11,3% din pacienţii trataţi cu amlodipină au atins criteriul de evaluare primar, comparativ cu 11,5% din cei trataţi cu clortalidonă (RR 0,98 IÎ 95% [0,90-1,07] p=0,65). Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (component al unui criteriu de evaluare finală cardiovascular compus) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină faţă de grupul cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%), RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă în rata mortalităţii globale între grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu cel tratat cu clortalidonă (RR 0,96, IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20). Alte informații: Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul 18 adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Olmesartan / amlodipină combinație în doză fixă După administrarea pe cale orală a combinației în doză fixă olmesartan/amlodipină, concentrațiile plasmatice maxime ale olmesartanului și amlodipinei sunt atinse la 1,5 - 2 ore și, respectiv, 6 - 8 ore. Rata și gradul de absorbție ale celor două substanțe active din combinația în doză fixă de olmesartan/amlodipină sunt echivalente cu rata și gradul de absorbție după administrarea celor două componente active în monoterapie. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea olmesartanului și amlodipinei din olmesartan/amlodipină. Olmesartan medoxomil (substanța activă din Olssa) Absorbţie şi distribuţie Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%. Media concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor unice până la aproximativ 80 mg, administrate oral. Alimentele au avut un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente. Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului legate de sex. Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, între olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitent, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 – 29 l). Metabolizare şi eliminare Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea orală a unei doze unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materii fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de 25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%), cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe 19 cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore, după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru s-a atins după administrarea primelor câteva doze şi nu s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză. Interacţiuni medicamentoase Colesevelam - chelator al acizilor biliari: Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil şi 3 750 mg de clorhidrat de colesevelam la subiecţi sănătoşi a dus la reducerea cu 28% a Cmax şi reducerea cu 39% a ASC de olmesartan. Efecte mai mici, reducerea cu 4% a Cmax şi reducerea cu 15% a ASC, s-au observat când olmesartanul medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent dacă a fost administrat concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5). Amlodipină (substanța activă din Olssa) Absorbție și distribuție După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, concentraţiile plasmatice maxime fiind obținute în decurs de 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Metabolizare și eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde administrării unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată. Olmesartan medoxomil și amlodipină (substanțele active din Olssa) Grupe speciale de pacienţi Copii și adolescenți (vârstă sub 18 ani): Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii și adolescenți. Persoane vârstnice (cu vârsta de 65 ani și peste): La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu aproximativ 35% la persoanele vârstnice (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la persoanele foarte vârstnice (cu vârsta ≥75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2). Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţială cu reducerea medie a funcţiei renale la această grupă de pacienţi. Cu toate acestea, doza recomandată pentru persoanele vârstnice este aceeași, cu toate că la creșterea dozei este necesară prudență. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficiență cardiacă congestivă s-au situat la valori așteptate la grupul de vârstă studiat. (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2 și 4.4). 20 Amlodipina este metabolizată pe scară largă în metaboliți inactivi. Zece procente din substanță se excretă neschimbată în urină. Modificările concentrației plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficiență renală. La acești pacienți, amlodipina poate fi administrată în doză normală. Amlodipina nu este dializabilă. Insuficienţă hepatică: După administrarea orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului au fost cu 6% şi 65% mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, a fost de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului a fost, din nou, cu aproximativ 65% mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. Valorile medii ale Cmax a olmesartanului au fost similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii sănătoşi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 4.4). Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea de amlodipină la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică prezintă scădere a clearance-ului amlodipinei, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung și o creștere a ASC de aproximativ 40-60% (vezi pct. 4.2 și 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Pe baza profilului non-clinic de toxicitate a fiecărei substanțe, nu se așteaptă nicio exacerbare a toxicității pentru combinația în doză fixă, deoarece fiecare substanță are ținte diferite, de exemplu, rinichii pentru olmesartan medoxomil și cordul pentru amlodipină. Într-un studiu de 3 luni cu toxicitate la doze multiple pentru combinația în doză fixă de olmesartan medoxomil/amlodipină administrată pe cale orală la șobolani s-au observat următoarele modificări: scăderea numărului de eritrocite și modificări renale, ambele putând fi induse de către componenta olmesartan medoxomil; modificări intestinale (dilatare luminală și îngroșare difuză a mucoasei ileonului și colonului), modificări la nivelul glandelor suprarenale (hipertrofia celulelor glomerulare corticale și vacuolizarea celulelor fasciculare corticale), și hipertrofia ductelor din glandele mamare, care pot fi induse de componenta amlodipină. Aceste modificări nu au completat niciuna dintre toxicitățile raportate până în prezent pentru substanțele individuale, nici nu au adus date noi de toxicitate, și nu s-au observat efecte toxicologice sinergice. Olmesartan medoxomil (substanța activă din Olssa) La şobolani şi câini, în studiile de toxicitate cronică, olmesartanul medoxomil a demonstrat efecte similare altor antagonişti ai receptorului de AT1 şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU) şi creatininemiei (prin modificări funcţionale la nivelul rinichilor determinate de blocarea receptorilor AT1); reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale epiteliului renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea farmacologică a olmesartanului medoxomil s-au înregistrat, de asemenea, în studiile preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului AT1 şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse prin administrarea orală simultană de clorură de sodiu. La ambele specii a fost observată creşterea activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECA şi al altor antagonişti ai receptorului AT1, par să nu aibă nicio semnificaţie clinică. In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT1, s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare. În câteva studii in vivo cu olmesartan medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte 21 relevante. Totalitatea datelor unui program amplu de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că olmesartanul este foarte puţin probabil să exercite efecte genotoxice, în condiţiile utilizării clinice. Într-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolani precum şi într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a câte 6 luni, nu s-a dovedit potenţialul carcinogen al olmesartanului medoxomil. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani, olmesartanul medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu există nicio dovadă de efect teratogen. Ca şi în cazul altor antagonişti ai angiotensinei II, supravieţuirea puilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s-a observat dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a gestației şi în timpul perioadei de alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate. Amlodipină (substanța activă din Olssa) Toxicitate asupra funcţiei de reproducere: Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor, la doze mari, de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg/kg greutate corporală. Afectarea fertilității: Nu a fost evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală). Într- un alt studiu la șobolani, în care masculii au fost tratați cu besilat de amlodipină timp de 30 de zile la o doză comparabilă cu doza umană raportată la mg/kg greutate corporală, s-a observat scăderea hormonului stimulator folicular și a testosteronului la nivel plasmatic, precum și scăderea densității lichidului spermatic și a numărului de spermatide mature și de celule Sertoli. Carcinogeneză, mutageneză: Șobolanii și șoarecii la care s-a adăugat amlodipină în alimentație timp de doi ani, în concentrații calculate pentru a furniza doze zilnice de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg/zi, nu au prezentat carcinogenitate. Doza cea mai mare (similară pentru șoareci, iar pentru șobolani de două ori* mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală) a fost aproape de doza maximă tolerată de șoareci, dar nu și de șobolani. Studiile privind mutagenitatea nu au evidențiat efecte legate de medicament la nivelul genelor sau al cromozomilor. * Pe baza greutății unui pacient de 50 kg 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină silicifiată Amidon de porumb pregelatinizat Lactoză monohidrat Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu (E470b) Film - 20 mg/5 mg comprimate filmate: 22 Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Film - 40 mg/5 mg comprimate filmate: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Oxid galben de fer (E172) Film - 40 mg/10 mg comprimate filmate: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură la păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 și 100 comprimate filmate. Blister cu calendar (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 56 și 98 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15448/2024/01-13 15449/2024/01-13 15450/2024/01-13 23 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2019 Data reînnoirii autorizației: Aprilie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 24