1 
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15927/2025/01-16                                                          Anexa 2 
Rezumatul caracteristicilor produsului 
 
 
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 
 
 
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 
 
Xerdoxo 2,5 mg comprimate filmate 
 
 
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 
 
Fiecare comprimat filmat conţine rivaroxaban 2,5 mg. 
 
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 
 
 
3. FORMA FARMACEUTICĂ 
 
Comprimat filmat (comprimat) 
 
Comprimate filmate de culoare galben pal-brună până la galben-brună, rotunde, ușor biconvexe, 
marcate cu „2,5” pe una dintre fețe. 
Dimensiuni: diametrul de aproximativ 6,5 mm. 
 
 
4. DATE CLINICE 
 
4.1 Indicaţii terapeutice 
 
Xerdoxo, administrat concomitent doar cu acid acetilsalicilic (AAS) sau cu AAS plus clopidogrel sau 
ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un 
sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). 
 
Xerdoxo, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea 
evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți care prezintă boală arterială coronariană (BAC) sau 
boală arterială periferică simptomatică (BAP) cu risc crescut de evenimente ischemice. 
 
4.2 Doze şi mod de administrare 
 
Doze 
Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi. 
 
• SCA 
La pacienţii la care se administrează Xerdoxo 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de 
asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS, pe lângă o 
doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină. 
 
Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de 
apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la 
peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind 
tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1). 
 

 
 
 
 
2 
Tratamentul cu Xerdoxo trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de 
SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital 
şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt. 
 
• BAC/BAP 
La pacienţii la care se administrează Xerdoxo 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de 
asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS. 
 
La pacienții care au suferit o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală 
sau endovasculară, incluzând procedurile hibride), din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu 
trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1). 
 
Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și 
trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie. 
 
• SCA, BAC/BAP 
Administrarea concomitentă cu tratament antiplachetar 
La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar 
tratamentul antiplachetar dual, continuarea administrării de Xerdoxo 2,5 mg de două ori pe zi trebuie 
evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar. 
 
Siguranța și eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar 
dual a fost studiată la pacienți: 
- cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și 
- după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice 
în asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și 
5.1). 
 
Doză omisă 
Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la 
următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă. 
 
Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Xerdoxo 
La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Xerdoxo, valorile Raportului Internaţional 
Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea Xerdoxo. Valoarea INR nu reprezintă un 
etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xerdoxo şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 
4.5). 
 
Trecerea de la Xerdoxo la antagonişti ai vitaminei K (AVK) 
Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Xerdoxo la AVK. Pe 
parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o 
anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xerdoxo poate contribui la o valoare crescută a 
INR. 
La pacienţii la care se face trecerea de la Xerdoxo la AVK trebuie să se administreze AVK 
concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se 
efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de 
AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează Xerdoxo 
concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la 
administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze 
de Xerdoxo. La întreruperea administrării Xerdoxo, testarea valorii INR se poate efectua după cel 
puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). 
 
Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xerdoxo 
La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea 
anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xerdoxo cu 0 până la 2 ore înaintea momentului 

 
 
 
 
3 
în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu, heparine 
cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de 
medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină nefracţionată administrată intravenos). 
 
Trecerea de la Xerdoxo la anticoagulante administrate parenteral 
Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi 
trebuit administrată următoarea doză de Xerdoxo. 
 
Grupuri speciale de pacienţi  
Insuficienţă renală 
Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 
29 ml/min) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest 
grup de pacienţi. Prin urmare, Xerdoxo trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă 
utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 
80 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) (vezi 
pct. 5.2). 
 
Insuficienţă hepatică 
Xerdoxo este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic 
relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi 
pct. 4.3 şi 5.2). 
 
Pacienţi vârstnici 
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 
Riscul de hemoragie crește o dată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4). 
 
Greutate corporală 
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 
 
Diferenţe legate de sex 
Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). 
 
Copii şi adolescenţi 
Siguranţa şi eficacitatea comprimatelor rivaroxaban 2,5 mg la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă 
între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, comprimatele Xerdoxo 
2,5 mg nu sunt recomandate pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. 
 
Mod de administrare 
Xerdoxo este destinat administrării orale. 
Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2). 
 
Zdrobirea comprimatelor 
La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Xerdoxo poate fi zdrobit şi amestecat 
cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. 
Comprimatul Xerdoxo zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6). 
 
4.3 Contraindicaţii 
 
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 
 
Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic. 
 
Leziune sau afecțiune considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate 
include ulceraţia gastrointestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut 

 
 
 
 
4 
de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă 
oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau 
suspectate, malformaţii arterio-venoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau 
intracerebrale majore. 
 
Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu 
greutate moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), 
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.), exceptând situaţiile specifice de 
schimbare a tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau când heparina nefracţionată este 
administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial (vezi pct. 
4.5). 
 
Pentru tratamentul concomitent al SCA cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular 
cerebral sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT) (vezi pct. 4.4). 
 
Tratament concomitent al BAC/BAP cu AAS la pacienții cu accident vascular hemoragic sau lacunar 
în antecedente sau cu orice accident vascular cerebral în interval de o lună (vezi pct. 4.4). 
 
Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, 
incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 5.2). 
 
Sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6). 
 
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
 
La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg administrat de două ori pe zi au fost 
investigate în administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau 
AAS plus clopidogrel/ticlopidină.  
La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța 
rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS. La pacienți după 
procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, eficacitatea și 
siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu medicamentul 
antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar, 
tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată, tratamentul antiplachetar 
dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1). 
Tratamentul concomitent cu alte medicamente antiplachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu 
a fost studiat şi nu este recomandat. 
 
Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la 
medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament. 
 
Risc hemoragic 
Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xerdoxo trebuie monitorizaţi cu atenţie 
pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de 
hemoragie. Administrarea Xerdoxo trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9). 
 
În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie 
gingivală, gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie 
menstruală crescută) şi anemie mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban 
decât în cazul tratamentului cu unul sau două medicamente antiplachetare. Astfel, în plus faţă de 
supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi de 
valoare pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, 
pentru a fi astfel urmărite. 
 
Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. 

 
 
 
 
5 
Prin urmare, administrarea Xerdoxo în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc 
crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea 
evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea 
identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după 
iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). 
Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale trebuie să determine 
căutarea unei hemoragii. 
 
Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii 
excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu, 
supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de 
rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2). 
 
Insuficienţă renală 
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), concentraţiile 
plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea 
riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Xerdoxo la pacienţii cu clearance-ul 
creatininei < 15 – 29 ml/min. Nu se recomandă utilizarea Xerdoxo la pacienţii cu clearance al 
creatininei < 15 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). 
Xerdoxo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul 
creatininei 30-49 ml/min) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile 
plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5). 
 
Interacţiuni cu alte medicamente 
Nu se recomandă utilizarea Xerdoxo la pacienţii la care se administrează tratament sistemic 
concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) 
sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori 
puternici, atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile 
plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în 
medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5). 
 
Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care 
afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid 
acetilsalicilic (AAS), inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei 
(ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală 
ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și 
5.1). 
Pacienţilor tratați cu Xerdoxo şi medicamente antiplachetare trebuie să li se administreze tratament 
concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare. 
 
Alți factori de risc hemoragic 
Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut 
de sângerare, în special în următoarele cazuri: 
- sindroame hemoragice congenitale sau dobândite 
- hipertensiune arterială severă necontrolată 
- alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina 
potențial complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi 
reflux gastroesofagian) 
- retinopatie vasculară 
- bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară 
 
Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP: 
- cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS 
plus clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat în fiecare caz 
în parte, în mod regulat. 

 
 
 
 
6 
- cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în 
monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. 
- pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică faptul 
că acești pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct 5.1). 
 
Pacienți cu cancer  
Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. 
Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la 
pacienții cu cancer activ dependent de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. 
Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de 
sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de 
sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3). 
 
Pacienţi cu proteze valvulare 
Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire 
percutanată de valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la 
pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că Xerdoxo 
oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea 
Xerdoxo la aceşti pacienţi. 
 
Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic 
Anticoagulantele orale cu acțiune directă (DOACs), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la 
pacienții cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la 
pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi 
anti-beta-glicoproteină I), tratamentul cu DOACs poate fi asociat cu rate crescute de recurență a 
evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K. 
 
Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente 
Pacienți cu SCA 
Xerdoxo 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular cerebral 
sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident vascular 
cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la aceşti 
pacienţi, indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului. 
 
Pacienți cu BAC/BAP 
Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar 
în antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi 
pct. 4.3). 
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP 
simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, nu au fost studiați. 
Tratamentul cu Xerdoxo 2,5 mg trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament 
antiplachetar. 
 
Puncţie sau anestezie spinală/epidurală 
Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii 
trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un 
risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau 
permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor 
epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. 
Riscul poate fi, de asemenea, crescut prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. 
Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare 
neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, 
disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se 
impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, 
medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează 

 
 
 
 
7 
tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru 
tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rivaroxaban 
2,5 mg împreună cu medicamente antiplachetare. Administrarea inhibitorilor agregării plachetare 
trebuie oprită conform indicațiilor din informațiile fabricantului privind prescrierea. 
Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare 
asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a 
puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel 
mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu 
toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de 
scăzut nu este cunoscut. 
 
Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale 
Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea 
Xerdoxo 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de 
opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se 
doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, 
conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea.  
Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de 
urgenţă al intervenţiei. 
Administrarea Xerdoxo trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după 
intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform 
aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2). 
 
Pacienţi vârstnici 
Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 și 5.2). 
 
Reacţii dermatologice 
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv 
sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea 
de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul 
tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de 
tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe 
(de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne 
de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor. 
 
Informaţii cu privire la excipienţi 
Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică poate fi 
considerat „fără sodiu”. 
 
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 
 
Inhibitori ai CYP3A4 şi ai glicoproteinei-P (gp-P) 
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir 
(600 mg de două ori pe zi) a determinat o creştere de 2,6 ori / 2,5 ori a valorilor medii ale ASC la 
starea de echilibru pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,7 ori / 1,6 ori a C
max
 medie a rivaroxaban, cu o 
creştere semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creşterea riscului de sângerare. În 
consecinţă, utilizarea Xerdoxo nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament 
sistemic concomitent cu antimicotice azolice cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi 
posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai 
CYP3A4 cât şi ai gp-P (vezi pct. 4.4). 
 
Este de aşteptat ca substanţele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a 
rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puţin concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban. De 
exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerată un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un 
inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC şi o creştere de 

 
 
 
 
8 
1,4 ori a C
max
 pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu claritromicină este puţin probabil relevantă din 
punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc 
crescut. (Pentru pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). 
 
Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), care este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi gp-P, a determinat 
o creştere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C
max
 pentru rivaroxaban. Interacţiunea cu 
eritromicină este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienţilor, dar 
poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut.  
La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o 
creştere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori a valorilor medii ale C
max
 pentru rivaroxaban, 
comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie renală normală. La subiecţii cu insuficienţă 
renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,6 ori 
a valorilor medii ale C
max
 pentru rivaroxaban, comparativ cu valorile înregistrate la subiecţii cu funcţie 
renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficienţa renală (vezi 
pct. 4.4). 
 
Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), care este considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat 
o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban şi o creştere de 1,3 ori a valorilor 
medii ale C
max
. Interacţiunea cu fluconazol este puţin probabil relevantă din punct de vedere clinic la 
majoritatea pacienţilor, dar poate fi potenţial semnificativă la pacienţii cu risc crescut. (Pentru 
pacienţii cu insuficienţă renală: vezi pct. 4.4). 
 
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu dronedarona, din cauza datelor clinice limitate existente 
pentru dronedaronă. 
 
Anticoagulante 
După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) şi rivaroxaban (10 mg în doză 
unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activităţii anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar 
asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parţial activată 
(aPTT). Enoxaparina nu a influenţat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de 
sângerare, se recomandă prudenţă deosebită în caz de tratament concomitent cu alte medicamente 
anticoagulante (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 
 
AINS/inhibitori ai agregării plachetare 
Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după 
administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) şi 500 mg naproxen. Cu toate acestea, răspunsul 
farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. 
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere 
clinic, când rivaroxaban a fost administrat concomitent cu 500 mg acid acetilsalicilic. 
Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menţinere de 75 mg) nu a prezentat 
interacţiuni farmacocinetice cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creştere semnificativă a 
timpului de sângerare la un subgrup de pacienţi; această creştere nu a fost corelată cu agregarea 
plachetară sau cu niveluri de selectină-P sau de receptori GPIIb/IIIa. 
Se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent, cu AINS (inclusiv acid 
acetilsalicilic) şi inhibitori ai agregării trombocitelor, deoarece aceste medicamente cresc, de obicei, 
riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). 
 
ISRS/IRSN 
Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de 
hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora 
asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au 
fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau non-majore relevante clinic, în 
toate grupurile de tratament. 
 
 

 
 
 
 
9 
Warfarină 
Trecerea pacienţilor de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la 
rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a 
crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt 
administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele 
asupra aPTT, inhibării activităţii factorului Xa şi potenţialului trombinic endogen au fost egale cu 
valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent. 
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei 
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, pot fi utilizate activitatea anti-
factor Xa, PiCT şi HepTest, deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influenţate de warfarină. În a 
patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activităţii 
factorului Xa şi PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban. 
În cazul în care se doreşte testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei 
treceri de la administrarea unui medicament la administrarea celuilalt, se poate utiliza măsurarea INR 
la C
min
 de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la 
acest test sunt influenţate într-o mică măsură de rivaroxaban la acest moment de timp. 
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între warfarină şi rivaroxaban. 
 
Inductori ai CYP3A4 
Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a 
determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, cu scăderea 
paralelă a efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de 
rivaroxaban şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, carbamazepină sau sunătoare 
(Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban. 
Administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care pacientul 
este monitorizat îndeaproape din punct de vedere al semnelor şi simptomelor de tromboză. 
 
Alte tratamente concomitente 
Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere 
clinic când rivaroxaban s-a administrat concomitent cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină 
(substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 şi gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de 
protoni). Rivaroxaban nu inhibă şi nu induce nicio izoformă majoră CYP de tipul CYP3A4. 
Nu s-au observat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). 
 
Parametrii de laborator 
Parametrii de coagulare (de exemplu, TP, aPTT, HepTest (testul heparinei)) sunt modificaţi conform 
previziunilor prin modul de acţiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1). 
 
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 
 
Sarcina 
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au 
evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialei toxicităţii 
asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că 
rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Xerdoxo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 
4.3). 
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban. 
 
Alăptarea 
Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale 
indică faptul că rivaroxaban se excretă în lapte. Prin urmare, Xerdoxo este contraindicat în timpul 
alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se 
abţine de la tratament. 
 
Fertilitatea 

 
 
 
 
10 
Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilităţii. În 
cadrul unui studiu efectuat la masculi şi femele de şobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii 
(vezi pct. 5.3). 
 
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 
 
Rivaroxaban are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au 
raportat reacţii adverse cum sunt sincopa (frecvenţa: mai puţin frecvente) şi ameţelile (frecvenţa: 
frecvente) (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule 
sau să folosească utilaje. 
 
4.8 Reacţii adverse 
 
Rezumatul profilului de siguranţă 
Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1). 
 
Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69 608 pacienți adulți din 19 studii de fază III și 488 pacienți 
copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III. 
 
Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în 
studiile de fază III pediatrice și la adulți 
Indicaţie Număr de 
pacienţi* 
Doza zilnică totală Durata 
maximă de 
tratament 
Prevenirea tromboemboliei 
venoase (TEV) la pacienţii adulţi 
la care se efectuează intervenţii 
chirurgicale de elecţie pentru 
substituţia şoldului sau a 
genunchiului 
6 097 10 mg 39 zile 
Prevenirea TEV la pacienţii cu 
afecţiuni medicale 
3 997 10 mg 39 zile 
Tratamentul trombozei venoase 
profunde (TVP), emboliei 
pulmonare (EP) şi prevenirea 
recurenţei 
6 790 Zilele 1 - 21: 30 mg  
Începând cu ziua 22: 20 mg  
După cel puțin 6 luni: 10 mg 
sau 20 mg 
21 luni 
Tratamentul TEV și prevenirea 
recurenței TEV la nou-născuții la 
termen și copiii cu vârsta sub 18 
ani după inițierea tratamentului 
anticoagulant standard 
329 Doză ajustată cu greutatea 
corporală pentru a atinge o 
expunere similară cu cea 
observată la adulții tratați 
pentru TVP cu 20 mg de 
rivaroxaban o dată pe zi 
12 luni 
Prevenirea accidentului vascular 
cerebral şi a emboliei sistemice la 
pacienţii cu fibrilaţie atrială non-
valvulară 
7 750 20 mg 41 luni 
Prevenirea evenimentelor 
aterotrombotice la pacienţi după 
un SCA 
10 225 5 mg sau respectiv 10 mg, 
administrat concomitent cu 
AAS sau AAS plus 
clopidogrel sau ticlopidină 
31 luni 
Prevenirea evenimentelor 
aterotrombotice la pacienți cu 
BAC/BAP 
18 244 5 mg administrat 
concomitent cu AAS sau 
10 mg în monoterapie 
47 luni 

 
 
 
 
11 
3 256** 5 mg administrat 
concomitent cu AAS 
42 luni 
* Pacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban 
** Din studiul VOYAGER PAD 
 
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost 
hemoragiile (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) 
(Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract 
gastrointestinal (3,8%). 
 
Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice* și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban 
în cadrul studiilor de fază III pediatrice și la adulți finalizate 
Indicație Orice hemoragie Anemie 
Prevenirea tromboemboliei venoase (TEV) la 
pacienții adulți la care se efectuează 
intervenții chirurgicale de elecție pentru 
substituția șoldului sau a genunchiului 
6,8% dintre pacienți 5,9% dintre pacienți 
Prevenirea TEV la pacienții cu afecțiuni 
medicale 
12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți 
Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți 
Tratamentul TEV și prevenirea recurenței 
TEV la nou-născuții la termen și copiii cu 
vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului 
anticoagulant standard 
39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți 
Prevenirea accidentului vascular cerebral și a 
emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație 
atrială non-valvulară 
28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani 
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 
pacienți după un SCA 
22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani 
Prevenirea evenimentelor aterotrombotice 
la pacienți cu BAC/BAP 
6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-
ani** 
8,38 la 100 pacient-ani 
# 
0,74 la 100 pacient-
ani***# 
* Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate 
evenimentele hemoragice. 
** În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă 
pentru colectarea evenimentelor adverse. 
*** S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse 
# Din studiul VOYAGER PAD 
 
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel 
În Tabelul 3 de mai jos sunt prezentate ȋn rezumat reacţiile adverse raportate la utilizarea rivaroxaban 
la pacienți adulți și pacienți pediatrici, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe 
(MedDRA) şi ȋn funcție de frecvenţă. 
 
Frecvenţele sunt definite astfel: 
foarte frecvente (≥ 1/10)  
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) 
mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100)  
rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) 
foarte rare (< 1/10 000) 
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 
 
Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile clinice de fază III sau 

 
 
 
 
12 
în timpul utilizării după punerea pe piaţă* și în două studii clinice de fază II și două studii 
clinice de fază III la pacienți pediatrici 
Frecvente Mai puţin frecvente  Rare Foarte rare Cu frecvenţă 
necunoscută 
Tulburări hematologice şi limfatice 
Anemie (incluzând 
rezultate ale 
parametrilor de 
laborator 
corespunzătoare) 
Trombocitoză 
(inclusiv creşterea 
numărului de 
trombocite)
A
, 
trombocitopenie 
   
Tulburări ale sistemului imunitar 
 Reacţie alergică, 
dermatită alergică, 
angioedem şi edem 
alergic 
 Reacţii 
anafilactice, 
inclusiv şoc 
anafilactic 
 
Tulburări ale sistemului nervos 
Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală 
şi intracraniană, 
sincopă 
   
Tulburări oculare 
Hemoragie oculară 
(incluzând 
hemoragie 
conjunctivală) 
    
Tulburări cardiace 
 Tahicardie    
Tulburări vasculare 
Hipotensiune 
arterială, hematom 
    
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale 
Epistaxis, 
hemoptizie 
  Pneumonie 
eozinofilică 
 
Tulburări gastro-intestinale 
Sângerare 
gingivală, 
hemoragie la 
nivelul tractului 
gastrointestinal 
(incluzând 
hemoragie rectală), 
dureri 
gastrointestinale şi 
abdominale, 
dispepsie, greaţă, 
constipaţie
A
, diaree, 
vărsături
A
 
Xerostomie    
Tulburări hepatobiliare 

 
 
 
 
13 
Creştere a valorilor 
serice ale 
transaminazelor 
Insuficiență hepatică, 
creştere a valorilor 
bilirubinemiei, 
creştere a valorilor 
plasmatice ale 
fosfatazei alcaline
A
, 
creştere a valorilor 
plasmatice ale GGT
A
 
Icter, creştere a 
valorilor 
bilirubinemiei 
conjugate (cu sau 
fără creştere 
concomitentă a 
ALT), colestază, 
hepatită (inclusiv 
leziuni 
hepatocelulare) 
  
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 
Prurit (incluzând 
cazuri mai puţin 
frecvente de prurit 
generalizat), erupţie 
cutanată tranzitorie, 
echimoză, 
hemoragie cutanată 
şi subcutanată 
Urticarie  Sindrom 
Stevens-
Johnson / 
necroliză 
epidermică 
toxică, 
sindrom 
DRESS 
 
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv 
Durere la nivelul 
extremităţilor
A
 
Hemartroză Hemoragie 
musculară 
 Sindrom de 
compartiment, 
secundar hemoragiei 
Tulburări renale şi ale căilor urinare 
Hemoragie la 
nivelul tractului 
urogenital (inclusiv 
hematurie şi 
menoragie
B
), 
insuficienţă renală 
(incluzând creşterea 
creatininei serice, 
creşterea ureei 
serice) 
   Insuficienţă 
renală/insuficienţă 
renală acută, 
secundară unei 
hemoragii suficient de 
extinse încât să 
determine 
hipoperfuzie, 
nefropatie asociată 
anticoagulantelor 
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 
Febră
A
, edem 
periferic, scădere a 
tonusului şi energiei 
(incluzând 
fatigabilitate şi 
astenie) 
Indispoziţie 
(incluzând stare 
generală de rău) 
Edem localizat
A
   
Investigaţii diagnostice 
 Creştere a LDH- 
ului
A
, creştere a 
valorilor lipazei
A
, 
creştere a valorilor 
amilazei
A
 
   
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate 

 
 
 
 
14 
Hemoragie după o 
procedură 
(inclusiv anemie 
postoperatorie şi 
hemoragie la 
nivelul plăgii), 
contuzie, secreţii 
la nivelul plăgii
A
 
 Pseudoanevrism 
vascular
C
 
  
A:  observate în cazul prevenţiei TEV la pacienţii adulţi cărora li se efectuează intervenţii 
 chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului  
B:  observate în cazul tratamentului TVP, EP şi prevenirea recurenţei foarte frecvent la femeile cu 
 vârsta < 55 ani 
C:  observate mai puţin frecvent în cazul prevenţiei evenimentelor aterotrombotice la pacienţii 
 după un SCA (urmare a unei intervenţii coronariene percutanate) 
*  S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în 
 studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu s-au identificat 
 reacții adverse noi la medicament după analiza acestor studii. 
 
Descrierea reacţiilor adverse selectate 
Din cauza modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut 
de sângerare ascunsă sau evidentă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii 
posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de 
localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Controlul 
sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu 
tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu, 
epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală 
sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, 
testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte 
și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de 
sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu, cei cu hipertensiune arterială 
severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza 
(vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. 
Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau 
edeme inexplicabile, dispnee şi şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome 
ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. 
În urma utilizării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe cum sunt 
sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatie asociată 
anticoagulantelor. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în 
considerare posibilitatea de hemoragie. 
 
Raportarea reacţiilor adverse suspectate 
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din 
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la: 
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 
Bucureşti 011478- RO 
e-mail: adr@anm.ro 
Website: www.anm.ro 
 
4.9 Supradozaj 
 
S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 1 960 mg. În caz de supradozaj, pacientul 
trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția complicaţiilor hemoragice sau a altor reacţii adverse (vezi 
pct. „Abordarea terapeutică a sângerării”). În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban 

 
 
 
 
15 
de 50 mg sau mai mult, se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii 
plasmatice medii din cauza absorbţiei limitate. 
Este disponibil un agent de inversare specific (andexanet alfa) care să antagonizeze efectul 
farmacodinamic al rivaroxaban (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru andexanet alfa). 
În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, 
pentru a reduce absorbţia. 
 
Abordarea terapeutică a sângerării 
În cazul în care apare o complicaţie hemoragică la un pacient la care se administează rivaroxaban, 
trebuie amânată administrarea dozei următoare de rivaroxaban sau, dacă este necesar, trebuie întrerupt 
tratamentul. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rivaroxaban este de aproximativ 5 - 
13 ore (vezi pct. 5.2). Metodele de control trebuie adaptate în mod individual, în funcţie de severitatea 
şi localizarea hemoragiei. Poate fi utilizat tratament simptomatic după cum este necesar, cum sunt 
compresia mecanică (de exemplu, pentru epistaxis sever), hemostaza chirurgicală cu proceduri de 
control al sângerării, substituţia de lichide sau tratamentul de susţinere hemodinamică, utilizarea de 
produse din sânge (masă eritrocitară sau plasmă proaspătă congelată, în funcţie de anemia sau 
coagulopatia asociată) sau trombocite. 
În cazul în care sângerarea nu poate fi controlată prin măsurile descrise mai sus, trebuie luată în 
considerare administrarea fie a unui agent de inversare specific pentru inhibitorii factorului Xa 
(andexanet alfa), care antagonizează efectul farmacodinamic al rivaroxaban, fie a unui antidot 
procoagulant specific, cum sunt concentratul de complex protrombinic (CCP), concentratul de 
complex protrombinic activat (CCPA) sau factorul recombinant VIIa (r-FVIIa). Cu toate acestea, în 
prezent există experienţă clinică limitată privind utilizarea acestor medicamente la pacienţii cărora li se 
administrează rivaroxaban. Recomandarea este bazată, de asemenea, pe date non-clinice limitate. 
Trebuie luată în considerare repetarea administrării de factor recombinant VIIa, iar ajustarea dozei 
trebuie efectuată în funcţie de ameliorarea sângerării. În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de 
hemoragii majore trebuie luat în considerare un consult din partea unui medic specialist în coagulare 
(vezi pct. 5.1). 
 
Nu este de aşteptat ca sulfatul de protamină şi vitamina K să influenţeze activitatea anticoagulantă a 
rivaroxaban. Există o experienţă limitată cu acid tranexamic şi nu există experienţă cu acid 
aminocaproic şi aprotinină la persoane cărora li se administrează rivaroxaban. Nu există nici justificare 
ştiinţifică de beneficii şi nici experienţă cu utilizarea hemostaticului sistemic desmopresină la persoane 
cărora li se administrează rivaroxaban. Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de 
aşteptat ca rivaroxaban să se elimine prin dializă. 
 
 
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 
 
5.1 Proprietăţi farmacodinamice 
 
Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antitrombotici, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC: 
B01AF01. 
 
Mecanism de acţiune 
Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate 
după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei 
coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Rivaroxaban nu 
inhibă trombina (factorul II activat) şi nu s-au demonstrat efecte asupra trombocitelor. 
 
Efecte farmacodinamice 
La om, s-a observat inhibarea dependentă de doză a activităţii factorului Xa. Rivaroxaban influenţează 
timpul de protrombină (TP) într-un mod dependent de doză, în strânsă corelaţie cu concentraţiile 
plasmatice (valoarea r este egală cu 0,98) dacă Neoplastin este utilizat pentru testare. Alţi reactivi ar 
putea furniza rezultate diferite. Citirea timpului de protrombină trebuie efectuată în secunde, deoarece 

 
 
 
 
16 
INR este calibrat şi validat numai pentru cumarinice şi nu poate fi utilizat pentru niciun alt 
anticoagulant. 
Într-un studiu clinic farmacologic, de inversare a farmacodinamicii rivaroxaban la subiecţii adulţi 
sănătoşi (n=22), au fost evaluate efectele dozelor unice (50 UI/kg) a două tipuri diferite de CCP 
(concentrat de complex protrombinic), un concentrat de 3 factori (Factorii II, IX si X) şi un concentrat 
de 4 factori (Factorii II, VII, IX si X). CCP-factor 3 a redus valorile medii ale TP cu Neoplastin cu 
aproximativ 1,0 secunde ȋntr- un interval de 30 de minute, comparativ cu reducerile de aproximativ 3,5 
secunde observate cu CCP-factor 4. În contrast, CCP-factor 3 a avut un efect global mai important şi 
mai rapid de inversare ȋn generarea trombinei endogene, faţă de CCP-factor 4 (vezi pct. 4.9). 
Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi testul heparinei (HepTest) sunt, de asemenea, 
prelungite în funcţie de doză; cu toate acestea, ele nu sunt recomandate pentru evaluarea efectului 
farmacodinamic al rivaroxaban. Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul 
tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. Cu toate acestea, dacă este indicat din punct de vedere 
clinic, concentraţiile de rivaroxaban pot fi măsurate prin utilizarea testelor anti-factor Xa cantitative 
calibrate (vezi pct. 5.2). 
 
Eficacitate şi siguranţă clinică 
SCA 
Programul clinic al rivaroxaban a avut ca scop demonstrarea eficacităţii rivaroxaban pentru prevenirea 
decesului de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accidentului vascular cerebral la 
subiecţii cu un SCA recent (infarct miocardic cu supradenivelarea segmentului ST [STEMI], infarct 
miocardic fără supradenivelarea segmentului ST [NSTEMI] sau angină instabilă [AI]). În studiul pivot 
dublu-orb ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15 526 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în raport de 1:1:1 la 
unul din trei grupuri de tratament: rivaroxaban 2,5 mg oral de două ori pe zi, 5 mg oral de două ori pe 
zi sau placebo de două ori pe zi administrat concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS şi o 
tienopiridină (clopidogrel sau ticlopidină). Pacienţii cu SCA şi vârsta sub 55 de ani trebuiau să fie 
diagnosticaţi anterior fie cu diabet zaharat fie cu IM. Valoarea medie a timpului în care pacienţii s-au 
aflat în tratament a fost de 13 luni, iar durata globală a tratamentului a fost de aproape 3 ani. Un 
procent de 93,2% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS plus tratament cu o tienopiridină, 
iar 6,8% numai cu AAS. Printre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu două medicamente 
antiplachetare, 98,8% au fost trataţi cu clopidogrel, 0,9% au fost trataţi cu ticlopidină şi 0,3% au fost 
trataţi cu prasugrel. Pacienţii au primit prima doză de rivaroxaban la cel puţin 24 ore şi la cel mult 7 
zile (valoare medie 4,7 zile) după internarea în spital, dar cât mai rapid posibil după stabilizarea 
evenimentului SCA, incluzând procedurile de revascularizare şi atunci când terapia anticoagulantă 
parenterală ar trebui în mod normal să fie întreruptă. 
Atât schemele terapeutice de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi cât şi cele de 5 mg de două ori 
pe zi au fost eficace în reducerea frecvenţei evenimentelor CV, avȃnd la bază tratamentul antiplachetar 
standard. Schema terapeutică cu doze de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi a redus mortalitatea şi 
există dovezi că doza mai mică prezintă riscuri mai scăzute de sângerare, ca urmare, se recomandă 
tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic 
(AAS) în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină pentru prevenirea evenimentelor 
aterotrombotice la pacienţi adulţi după un SCA cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci. 
Comparativ cu placebo, rivaroxaban a redus semnificativ criteriul de evaluare principal de eficacitate 
compus din decesul de cauză cardiovasculară, IM sau accidentul vascular cerebral. Beneficiul a fost 
dat de reducerea decesului de cauză CV şi IM şi a debutat rapid, având un efect constant al 
tratamentului pe întreaga perioadă de tratament (vezi Tabelul 4 şi Figura 1). De asemenea, criteriul de 
evaluare secundar (decesul de orice cauză, IM sau accidentul vascular cerebral) a fost redus 
semnificativ. O analiză suplimentară a arătat o reducere semnificativă nominală a ratelor de incidenţă a 
trombozei de stent comparativ cu placebo (vezi Tabelul 4). Ratele de incidenţă pentru criteriul de 
evaluare principal de siguranţă (evenimentele hemoragice majore TIMI nederminate de bypassul 
aortocoronarian (non-CABG)) au fost mai mari la pacienţii cărora li s-a administrat rivaroxaban decât 
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6). Cu toate acestea, ratele de incidenţă au 
fost similare între rivaroxaban şi placebo în ceea ce priveşte componentele de evenimente hemoragice 
letale, hipotensiune arterială care necesită tratament cu medicamente inotrope pe cale intravenoasă şi 
intervenţii chirurgicale pentru hemoragie în desfăşurare. 

 
 
 
 
17 
În Tabelul 5 sunt prezentate rezultatele de eficacitate la pacienţii la care se efectuează intervenţii 
coronariene percutanate (ICP). Rezultatele de siguranţă în acest grup de pacienţi la care se efectuează 
ICP au fost comparabile cu rezultatele de siguranţă generale. 
Pacienţii cu nivelul ridicat al biomarkerilor cardiaci (troponină sau CK-MB) şi, fără a prezenta un 
accident vascular cerebral anterior/AIT, reprezintă 80% din populaţia studiată. Rezultatele pentru 
această populaţie de pacienţi au fost, de asemenea, comparabile cu rezultatele de eficacitate şi de 
siguranţă generale. 
 
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent 
a)
 
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, 
N=5 114  
n(%) 
Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-p 
b)
 
Placebo  
N=5 113  
n(%) 
Deces de cauză cardiovasculară, 
IM sau accident vascular 
cerebral 
313 (6,1%) 
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* 
376 (7,4%) 
Deces de orice cauză, IM sau 
accident vascular cerebral 
320 (6,3%) 
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* 
386 (7,5%) 
Deces de cauză cardiovasculară 94 (1,8%) 
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** 
143 (2,8%) 
Deces de orice cauză 103 (2,0%) 
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** 
153 (3,0%) 
IM 205 (4,0%) 
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 
229 (4,5%) 
Accident vascular cerebral 46 (0,9%) 
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 
41 (0,8%) 
Tromboză de stent 61 (1,2%) 
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** 
87 (1,7%) 
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală 
pentru tromboza de stent) 
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank 
* superior din punct de vedere statistic 
** nominal semnificativ 
 
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 la pacienţii la 
care se efectuează ICP 
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut recent la care se 
efectuează ICP
 a)
 
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, 
N=3 114  
n(%) 
Riscul relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-p 
b)
 
Placebo  
N=3 096 
n(%) 
Deces de cauză cardiovasculară, 
IM sau accident vascular 
cerebral 
153 (4,9%) 
0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572 
165 (5,3%) 
Deces de cauză cardiovasculară 24 (0,8%) 
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013** 
45 (1,5%) 
Deces de orice cauză 31 (1,0%) 
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 
49 (1,6%) 
IM 115 (3,7%) 
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 
113 (3,6%) 
Accident vascular cerebral 27 (0,9%) 
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360 
21 (0,7%) 

 
 
 
 
18 
Tromboză de stent 47 (1,5%) 
0,66 (046; 0,95) p = 0,026** 
71 (2,3%) 
a) populaţia cu intenţie de tratament modificată (populaţia cu intenţie de tratament, analiza totală 
pentru tromboza de stent) 
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank 
** nominal semnificativ 
 
Tabelul 6: Rezultatele de siguranţă din studiul de fază III ATLAS ACS 2 TIMI 51 
Populaţia de studiu Pacienţi cu sindrom coronarian acut 
a)
 
Doza de tratament Rivaroxaban 2,5 mg, de două ori pe zi, 
N=5 115  
n(%) 
RR (IÎ 95%) valoarea-p 
b)
 
Placebo  
N=5 125  
n(%) 
Eveniment hemoragic major non-CABG 
TIMI 
65 (1,3%) 
3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* 
19 (0,4%) 
Eveniment hemoragic letal 6 (0,1%) 
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 
9 (0,2%) 
Hemoragie intracraniană simptomatică 14 (0,3%) 
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 
5 (0,1%) 
Hipotensiune arterială care necesită 
tratament cu medicamente inotrope 
intravenoase 
3 (0,1%) 3 (0,1%) 
Intervenţie chirurgicală pentru 
hemoragie în desfăşurare 
7 (0,1%) 9 (0,2%) 
Transfuzie cu 4 sau mai multe unităţi de 
sânge pe parcursul unei perioade de 48 
ore 
19 (0,4%) 6 (0,1%) 
a) populaţia de siguranţă, tratată 
b) comparativ cu placebo; valoarea-p log-rank 
* semnificativ din punct de vedere statistic 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
19 
Figura 1: Timpul până la prima apariţie a criteriului principal de eficacitate (decesul de cauză 
cardiovasculară (CV), IM sau accidentul vascular cerebral) 
 
 
 
BAC/BAP 
Studiul de fază III COMPASS (27 395 pacienți, 78,0% bărbați, 22,0% femei) a demonstrat eficacitatea 
și siguranța rivaroxaban pentru prevenirea criteriului de evaluare compus din deces de cauză 
cardiovasculară (CV), IM (infarct miocardic), accident vascular cerebral la pacienții cu BAC sau BAP 
simptomatică cu risc crescut de evenimente ischemice. Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă 
mediană de 23 luni și maxim 3,9 ani. 
 
Subiecții fără nevoie continuă de tratament cu un inhibitor al pompei de protoni au fost randomizați pe 
pantoprazol sau placebo. Toți pacienții au fost apoi randomizați în raport de 1:1:1 pe rivaroxaban 
2,5 mg de două ori pe zi/AAS 100 mg o dată pe zi, pe rivaroxaban 5 mg de două ori pe zi sau AAS 
100 mg o dată pe zi în monoterapie și placebo corespunzător acestora. 
 
Pacienții cu BAC prezentau BAC multivasculară și/sau un IM ȋn antecedente. Pentru pacienții cu 
vârsta < 65 ani a fost impusă prezența aterosclerozei ȋn cel puțin două paturi vasculare sau prezența a 
cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular. 
 
Pacienților cu BAP li se efectuaseră anterior intervenții cum sunt bypass chirurgical sau angioplastia 
transluminală percutanată sau amputarea membrului sau a labei piciorului pentru boală vasculară 
arterială sau claudicație intermitentă cu un indice gleznă/braț < 0,90 și/sau stenoză arterială periferică 
semnificativă sau revascularizare carotidiană ȋn antecedente sau stenoză asimptomatică a arterei 
carotide ≥ 50%. 
 
Criteriile de excludere au inclus necesitatea tratamentului antiplachetar dual sau a altui tratament 
antiplachetar care nu conține AAS sau a tratamentului anticoagulant oral și pacienți cu risc crescut de 
hemoragie sau insuficienţă cardiacă cu fracție de ejecție < 30% sau Clasa NYHA III sau IV sau orice 
accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în intervalul anterior de 1 lună sau orice antecedente 
de accident vascular hemoragic sau lacunar. 

 
 
 
 
20 
 
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior AAS 
100 mg ȋn reducerea criteriului de evaluare primar compus din decesul de cauză CV, IM, accident 
vascular cerebral (vezi Tabelul 7 şi Figura 2). 
 
A existat o creștere semnificativă a criteriului de evaluare primar de siguranță (evenimente de 
hemoragie majoră conform definiției ISTH modificate) la pacienții tratați cu rivaroxaban 2,5 mg de 
două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu pacienții cărora li s-a 
administrat AAS 100 mg (vezi Tabelul 8). 
Pentru criteriului de evaluare primar de eficacitate, beneficiul observat al rivaroxaban 2,5 mg de două 
ori pe zi plus AAS 100 mg o dată pe zi în comparație cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost HR=0,89 (IÎ 
95% 0,7-1,1) la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani (incidenţa 6,3% vs 7,0%) și HR=0,70 (IÎ 95% 0,6-0,8) la 
pacienții cu vârsta < 75 ani (3,6% vs 5,0%). Pentru hemoragia majoră conform definiției ISTH 
modificate, creșterea observată a riscului a fost HR=2,12 (IÎ 95% 1,5-3,0) la pacienții cu vârsta ≥ 75 
ani (5,2% vs 2,5%) și HR=1,53 (IÎ 95% 1,2-1,9) la pacienții cu vârsta < 75 ani (2,6% vs 1,7%). 
 
Utilizarea pantoprazol 40 mg o dată pe zi în plus față de medicația antitrombotică din studiu la 
pacienții care nu au nevoie din punct de vedere clinic de un inhibitor de pompă de protoni nu a arătat 
niciun beneficiu în prevenirea evenimentelor de la nivelul tractului gastrointestinal superior (de 
exemplu, compuse din sângerări și ulcerații în partea superioară a tractului gastrointestinal sau 
obstrucție sau perforație în partea superioară a tractului gastrointestinal); rata incidenței evenimentelor 
de la nivelul tractului gastrointestinal superior a fost de 0,39/100 pacient-ani în grupul cu pantoprazol 
40 mg o dată pe zi și 0,44/100 pacient-ani în grupul placebo o dată pe zi. 
 
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III COMPASS 
Populația de 
studiu 
Pacienți cu BAC/BAP 
a)
 
Doza de 
tratament 
Rivaroxaban 2,5 mg de 
două ori pe zi în 
asociere cu AAS 100 mg 
o dată pe zi 
N=9 152 
AAS 100 mg o dată 
pe zi 
 
 
N=9 126 
 
 Pacienţi cu 
evenimente 
KM % Pacienţi cu 
evenimente 
KM % HR  
(IÎ 95%) 
Valoarea p 
b)
 
Accident 
vascular 
cerebral, IM sau 
deces de cauză 
cardiovasculară 
(CV) 
379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 
(0,66;0,86) 
p = 
0,00004* 
- Accident 
vascular cerebral 
83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,58 
(0,44;0,76) 
p = 0,00006 
- IM 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 
(0,70;1,05) 
p = 0,14458 
- Deces 
de cauză 
cardiovasculară 
(CV) 
160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 
(0,64;0,96) 
p = 0,02053 
Mortalitate de 
orice cauză 
313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82 
(0,71;0,96) 
 
Ischemie acută 
de membru 
22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,55 
(0,32;0,92) 
 
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare 
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic 

 
 
 
 
21 
* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic. 
IÎ: interval de încredere; KM %: estimările Kaplan-Meier ale riscului cumulativ de incidență calculat 
la 900 zile; CV: cardiovascular; IM: infarct miocardic. 
 
Tabelul 8: Rezultatele de siguranță din studiul de fază III COMPASS 
Populația de studiu 
Pacienți cu BAC/BAP 
a)
 
Doza de tratament Rivaroxaban 
2,5 mg de două ori 
pe zi în asociere cu 
AAS 100 mg o dată 
pe zi, 
N=9 152 
n (risc cum. %) 
AAS 100 mg o 
dată pe zi 
 
 
 
N=9 126 
n (risc cum. %) 
Indice de risc 
(IÎ 95%) 
 
Valoarea p 
b)
 
Hemoragie majoră conform 
definiției ISTH modificate 
288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05) 
p < 0,00001 
- Hemoragie letală 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33) 
p = 0,32164 
- Hemoragie 
simptomatică în organ vital 
(non-letală) 
63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86) 
p = 0,19679 
- Hemoragie la nivelul 
locului intervenției 
chirurgicale care necesită 
reintervenție chirurgicală 
(non-letală, în afara unui 
organ vital) 
10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14) 
p = 0,65119 
- Hemoragie care 
necesită spitalizare (non-
letală, în afara unui organ 
vital, care nu necesită 
reintervenție chirurgicală) 
208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41) 
p < 0,00001 
- Cu ședere peste 
noapte 
172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46) 
p < 0,00001 
- Fără ședere peste 
noapte 
36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92) 
p = 0,04983 
Hemoragie gastrointestinală 
majoră 
140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89) 
p < 0,00001 
Hemoragie intracraniană 
majoră 
28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00) 
p = 0,59858 
a) setul de analiză din populația cu intenție de tratament, analize primare 
b) față de AAS 100 mg; valoarea p de rang logaritmic 
* Reducerea criteriului de evaluare primar de eficacitate a fost superioară statistic. 
IÎ: interval de încredere; risc cum.: riscul cumulativ de incidență (estimări Kaplan-Meier) la 30 luni; 
ISTH: Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază. 
 
Figura 2: Timpul până la prima apariţie a criteriului de evaluare primar de eficacitate (accident 
vascular cerebral, infarct miocardic, deces de cauză cardiovasculară) în studiul COMPASS 
 

 
 
 
 
22 
 
IÎ = interval de încredere 
 
Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice 
În studiul pivot de fază III în regim dublu-orb VOYAGER PAD, 6 564 pacienți după procedura 
recentă de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând 
proceduri hibride) din cauza BAP simptomatice, au fost alocați aleator într-unul din două grupuri de 
tratament antitrombotic: rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi 
sau AAS 100 mg o dată pe zi, în raport de 1:1. Pacienților li se putea administra suplimentar doza 
standard de clopidogrel o dată pe zi, timp de până la 6 luni. Obiectivul studiului a fost de a demonstra 
eficacitatea și siguranța rivaroxabanului plus AAS pentru prevenirea infarctului miocardic, a 
accidentului vascular cerebral ischemic, a decesului din cauză CV, a ischemiei acute a membrelor sau 
a amputației majore de etiologie vasculară la pacienți după procedurile recente de revascularizare 
reușite a membrului inferior din cauza BAP simptomatice. Au fost incluși pacienți cu vârsta ≥ 50 de 
ani cu BAP aterosclerotică la nivelul extremităților inferioare, moderată până la severă, documentată, 
evidențiată prin toate din următoarele: clinic (de exemplu, limitări funcționale), anatomic (de exemplu, 
dovezi imagistice de BAP distală față de artera iliacă externă) și hemodinamic (indice gleznă-braț 
[ABI] ≤ 0,80 sau indice deget de la picior- braț [TBI] ≤ 0,60 pentru pacienții fără antecedente de 
revascularizare a membrelor sau ABI ≤ 0,85 sau TBI ≤ 0,65 pentru pacienții cu antecedente de 
revascularizare a membrelor inferioare). Au fost excluși pacienții care necesitau tratament 
antiplachetar dual > 6 luni sau orice tratament antiplachetar suplimentar altul decât AAS și clopidogrel 
sau tratament anticoagulant oral, precum și pacienții cu antecedente de hemoragie intracraniană, 
accident vascular cerebral sau AIT, sau pacienții cu RFGe < 15 ml/minut.  
Durata medie a monitorizării a fost de 24 luni și monitorizarea maximă a fost de 4,1 ani. Vârsta medie 
a pacienților înrolați a fost de 67 ani și 17% din populația de pacienți avea vârsta > 75 ani. Timpul 
median de la procedura de revascularizare de referință până la începutul tratamentului de studiu a fost 
de 5 zile la nivelul populației generale (6 zile după revascularizarea chirurgicală și 4 zile după 
revascularizarea endovasculară, incluzând procedurile hibrid). Cumulativ, la 53,0% dintre pacienți s-a 
administrat tratament de fond pe termen scurt cu clopidogrel, cu o durată mediană de 31 zile. Conform 
protocolului de studiu, tratamentul putea fi început imediat ce era posibil, dar nu mai târziu de 10 zile 
după o procedură de revascularizare de succes, de calificare și după asigurarea hemostazei.  
Rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS 100 mg o dată pe zi a fost superior din punct 
de vedere al reducerii rezultatului compus primar reprezentat de infarct miocardic, accident vascular 
cerebral ischemic, deces de cauză CV, ischemie acută a membrelor și amputație majoră de etiologie 
vasculară în comparație cu AAS în monoterapie (vezi Tabelul 9). Rezultatul primar privind siguranța 
reprezentat de evenimentele de hemoragie majoră TIMI a fost crescut la pacienții tratați cu 
rivaroxaban și AAS, fără nicio creștere a hemoragiei letale sau intracraniene (vezi Tabelul 10). 
Rezultatele secundare de eficacitate au fost testate în ordine prespecificată, ierarhică (vezi Tabelul 9). 

 
 
 
 
23 
 
Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate din studiul de fază III VOYAGER PAD 
Populația de studiu Pacienți după procedurile de revascularizare recente ale membrelor 
inferioare din cauza BAP simptomatice 
a)
 
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg 
de două ori pe zi în 
asociere cu AAS 
100 mg o dată pe zi 
N=3 286  
n (Risc cum. %)
c)
 
AAS 100 mg o dată 
pe zi  
 
 
N=3 278  
n (Risc cum. %)
c)
 
Indice de risc (IÎ 
95%) 
d)
 
Rezultatul primar de 
eficacitate
b)
 
508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96)  
p = 0,0043 
e)*
 
- IM 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70;1,12) 
- Accident vascular 
ischemic 
71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63;1,19) 
- Deces din cauză CV 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93;1,40) 
- Ischemie acută a 
membrelor 
f)
 
155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55;0,82) 
- Amputație majoră de 
etiologie vasculară 
103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16) 
Rezultatul secundar 
de eficacitate 
   
Revascularizare 
neplanificată a 
membrului de referință 
pentru ischemie 
recurentă a membrelor 
584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99) p = 
0,0140 
e)*
 
Spitalizare pentru 
cauză coronariană sau 
periferică (oricare 
dintre membrele 
inferioare), de natură 
trombotică 
262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85) p 
< 0,0001 
e)*
 
Mortalitatea din orice 
cauză 
321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92;1,27) 
Evenimente TEV 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00) 
a)
 setul de analiză cu intenție de tratament, analize primare, adjudecate ICAC  
b)
 criteriul compus reprezentat de IM, accident vascular cerebral ischemic, deces din cauză CV (deces 
din cauză CV și cauză necunoscută a decesului), ALI și amputație majoră de etiologie vasculară  
c)
 se ia în considerare numai prima apariție a evenimentului aparținând rezultatului sub analiză în sfera 
de date de la un subiect  
d)
 HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de 
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.  
e)
 Valoarea p unilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de 
procedură și utilizarea clopidogrelului, cu tratamentul ca factor.  
f)
 ischemia acută de membru este definită ca agravare bruscă, semnificativă, a perfuziei membrelor, fie 
cu nou deficit de puls, fie necesitând intervenție terapeutică (adică tromboliză sau trombectomie, sau 
revascularizare urgentă) și ducând la spitalizare  
*
 Reducerea rezultatului privind eficacitatea a fost superioară statistic.  
ALI: ischemie acută de membru inferior; IÎ interval de încredere; IM: infarct miocardic; CV: 
cardiovascular; ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare 
 
 
 

 
 
 
 
24 
Tabelul 10: Rezultatele privind siguranța din studiul de fază III VOYAGER PAD 
Populația de studiu Pacienți după proceduri recente de revascularizare a membrului 
inferior din cauza BAP simptomatice 
a)
 
Dozele de tratament Rivaroxaban 2,5 mg 
de două ori pe zi în 
asociere cu AAS 
100 mg o dată pe zi 
N=3 256  
n (Risc cum. %)
b)
 
AAS 100 mg o dată 
pe zi  
 
 
N=3 248  
n (Risc cum. %)
b)
 
Indice de risc  
(IÎ 95%) 
c)
  
 
 
Valoarea p 
d)
 
Hemoragie majoră 
TIMI (CABG / non-
CABG) 
62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97;2,10)  
p = 0,0695 
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33;3,15) 
- Hemoragie 
intracraniană 
13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38;1,61) 
- Hemoragie manifestă 
asociată cu scăderea 
Hb ≥ 5 g/dl / Hct 
≥ 15% 
46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17) 
Hemoragie majoră 
conform ISTH 
140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10;1,84)  
p = 0,0068 
- Hemoragie letală 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26;2,19) 
- Hemoragie neletală 
critică la nivel de 
organ 
29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67;1,93) 
Hemoragie non-majoră 
relevantă clinic 
conform ISTH 
246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23) 
a)
 Setul de analiză privind siguranța (toți subiecții randomizați cu cel puțin o doză de medicament de 
studiu), ICAC: Comitetul Clinic Independent de Adjudecare  
b)
 n = numărul de subiecți cu evenimente, N = numărul de subiecți cu risc, % = 100 * n/N, n/100p-ani 
= raportul numărului de subiecți cu evenimente de incident / timpul cu risc cumulativ  
c)
 HR (IÎ 95%) se bazează pe modelul Cox al riscurilor proporționale stratificat în funcție de tipul de 
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul drept covariabilă unică.  
d)
 Valoarea p bilaterală se bazează pe testul de rang logaritmic stratificat în funcție de tipul de 
procedură și utilizarea de clopidogrel, cu tratamentul ca factor 
 
BAC cu insuficiență cardiacă 
Studiul COMMANDER HF a inclus 5 022 pacienți cu insuficiență cardiacă și boală arterială 
coronariană semnificativă (BAC) după o spitalizare cu insuficiență cardiacă decompensată (HF), 
pacienți care au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele două grupuri de tratament: rivaroxaban 
2,5 mg de două ori pe zi (N=2 507) sau placebo, respectiv (N=2 515). Durata totală medie a 
tratamentului in studiu a fost de 504 zile. Pacienții trebuie să fi avut insuficiență cardiacă simptomatică 
timp de cel puțin 3 luni și fracție de ejecție ventriculară stângă (LVEF) de ≤ 40% în decurs de un an de 
la înrolare. La momentul inițial, fracția de ejecție mediană a fost 34% (IQR: 28-38%) și 53% dintre 
subiecți au fost cu clasele III sau IV NYHA. 
Analiza primară a eficacității (de exemplu, compusul tuturor cauzelor de mortalitate, IM sau accident 
vascular cerebral) nu a evidențiat diferența statistică semnificativă între grupul cu rivaroxaban 2,5 mg 
de două ori pe zi și grupul placebo cu un RR =0,94 (95% IÎ 0,84 – 1,05), p=0,270. Pentru mortalitatea 
de toate cauzele nu a existat diferență între rivaroxaban și placebo în numărul de evenimente (rata 
evenimentelor pe 100 pacient-ani; 11,41 vs. 11,63, RR=0,98; 95% IÎ: 0,87 – 1,10; p=0,743). Rata 
evenimentelor pentru IM pe 100 pacient-ani (rivaroxaban vs placebo) a fost 2,08 vs 2,52 (RR= 0,83; 
95% IÎ: 0,63 – 1,08; p=0,165) și pentru accident vascular cerebral rata evenimentelor pe 100 pacient-
ani a fost 1,08 vs 1,62 (RR: 0,66; 95% IÎ: 0,47 - 0,95; p=0,023). Obiectivul primar de siguranță (de 

 
 
 
 
25 
exemplu, compusul sângerării letale sau sângerare într-un spațiu critic cu potențial de dizabilitate 
permanentă) a apărut la 18 (0,7%) dintre pacienții din grupul de tratament cu rivaroxaban 2,5 mg de 
două ori pe zi și la 23 (0,9%) dintre pacienții din grupul placebo, respectiv (RR=0,80 95% IÎ: 0,43 – 
1,49; p=0,484). A existat o creștere semnificativă a sângerării majore (clasificare conform ISTH) în 
grupul care a primit rivaroxaban comparativ cu grupul placebo (rata evenimente pe 100 pacient-ani: 
2,04 vs 1,21, RR 1,68; 95% IÎ: 1,18 - 2,39; p=0,003). 
La pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, efectele tratamentului pentru subgrupul 
din studiul COMPASS au fost similare cu cele ale întregii populații din studiu (vezi pct. Pacienți cu 
BAC/BAP). 
 
Pacienții cu sindrom antifosfolipidic triplu pozitiv cu risc crescut 
Într-un studiu sponsorizat de un investigator, multicentric deschis, randomizat, cu evaluare mascată a 
obiectivului final, rivaroxaban a fost comparat cu warfarina la pacienții cu antecedente de tromboză, 
diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic și cu risc crescut de evenimente tromboembolice (pozitiv 
pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-cardiolipină și anticorpi 
anti-beta 2-glicoproteină I). Studiul a fost oprit prematur după includerea a 120 de pacienți, datorită 
unui număr mai mare de evenimente în rândul pacienților din brațul cu rivaroxaban. Urmărirea medie 
a fost de 569 de zile. 59 de pacienți au fost randomizați la rivaroxaban 20 mg (15 mg pentru pacienții 
cu clearance-ul creatininei (CrCl) <50 ml/min) și 61 la warfarină (INR 2,0-3,0). Evenimentele 
tromboembolice au apărut la 12% dintre pacienții randomizați la rivaroxaban (4 atacuri ischemice și 3 
infarcte miocardice). Nu au fost raportate evenimente la pacienții randomizați la warfarină. Sângerări 
majore au apărut la 4 pacienți (7%) din grupul cu rivaroxaban și la 2 pacienți (3%) din grupul tratat cu 
warfarină. 
 
Copii şi adolescenţi 
Agenţia Europeană a Medicamentului a aprobat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor 
studiilor efectuate cu un medicament de referință care conține rivaroxaban la toate subgrupele de copii 
şi adolescenţi în prevenirea evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind 
utilizarea la copii şi adolescenţi). 
 
5.2 Proprietăţi farmacocinetice 
 
Absorbţie 
Rivaroxaban se absoarbe rapid, iar concentraţiile plasmatice maxime (C
max
) se ating după 2 - 4 ore de 
la administrarea comprimatului. 
În urma administrării pe cale orală a rivaroxaban, absorbţia este aproape completă, iar 
biodisponibilitatea este crescută (80 – 100%) pentru comprimatul cu doza de 2,5 mg şi 10 mg, 
indiferent dacă se administrează în condiţii de repaus alimentar/după consumul de alimente. 
Administrarea alimentelor nu afectează ASC sau C
max
 ale rivaroxaban, la doza de 2,5 mg şi 10 mg. 
Comprimatele de 2,5 mg şi 10 mg rivaroxaban pot fi administrate cu sau fără alimente. 
Farmacocinetica rivaroxaban este aproximativ lineară până la aproximativ 15 mg o dată pe zi. La doze 
mai mari, rivaroxaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu biodisponibilitate scăzută şi rată de 
absorbţie scăzută, pe măsură ce doza este crescută. Acest fenomen este mai accentuat în condiţii de 
repaus alimentar decât după consumul de alimente. Variabilitatea farmacocineticii rivaroxaban este 
moderată, iar variabilitatea inter-individuală (coeficientul de variaţie, CV%) se situează în intervalul 
30% - 40%. 
Absorbţia rivaroxaban este dependentă de situsul eliberării acestuia în tractul gastrointestinal. S-au 
raportat scăderi de 29% şi 56% ale valorilor ASC şi C
max
 la eliberarea rivaroxaban sub formă granulată 
în partea proximală a intestinului subţire, comparativ cu valorile înregistrate la administrarea de 
comprimate. Expunerea este şi mai redusă la eliberarea rivaroxaban în partea distală a intestinului 
subţire sau în partea ascendentă a colonului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea rivaroxaban 
distal faţă de stomac, deoarece aceasta poate determina o absorbţie scăzută şi o expunere la 
rivaroxaban corelată. 
Biodisponibilitatea (ASC şi C
max
) a fost comparabilă la administrarea de rivaroxaban 20 mg pe cale 
orală, sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau sub formă de suspensie în apă 

 
 
 
 
26 
administrată prin intermediul unei sonde nazogastrice, urmată de o masă lichidă, comparativ cu 
administrarea comprimatului întreg. Având în vedere profilul farmacocinetic previzibil, proporţional 
cu doza, al rivaroxaban, rezultatele privind biodisponibilitatea provenite din acest studiu sunt probabil 
valabile şi pentru doze mai scăzute de rivaroxaban. 
 
Distribuţie 
La om, legarea de proteinele plasmatice are valori crescute de aproximativ 92% - 95%, legarea fiind în 
principal de albumina serică. Volumul de distribuţie este moderat, volumul stării de echilibru V
se
 fiind 
de aproximativ 50 litri. 
 
Metabolizare şi eliminare 
Din doza administrată de rivaroxaban, aproximativ 2/3 este supusă degradării metabolice, din care 
jumătate este eliminată ulterior pe cale renală şi cealaltă jumătate prin materii fecale. Treimea finală 
din doza administrată este supusă excreţiei renale directe sub formă de substanţă activă nemodificată 
în urină, în principal pe calea secreţiei renale active. 
Rivaroxaban este metabolizat prin intervenţia CYP3A4, CYP2J2 şi a mecanismelor independente de 
sistemul enzimatic CYP. Degradarea oxidativă a părţii morfolinonice şi hidroliza legăturilor amidice 
reprezintă locurile majore de metabolizare. Pe baza investigaţiilor in vitro, rivaroxaban este un substrat 
al proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina-P) şi PRCM (proteina de rezistenţă faţă de cancerul 
mamar). 
Rivaroxaban sub formă nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără 
metaboliţi majori sau activi prezenţi în circulaţie. Având un clearance sistemic de aproximativ 10 l/h, 
rivaroxaban poate fi clasificat ca o substanţă cu clearance scăzut. După administrarea intravenoasă a 
unei doze de 1 mg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 4,5 ore. După 
administrarea orală, eliminarea este limitată de viteza de absorbţie. Eliminarea din plasmă a 
rivaroxaban are loc cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 5 până la 9 ore la indivizii 
tineri şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 până la 13 ore la vârstnici. 
 
Grupuri speciale de pacienţi 
Sex 
Nu au existat diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice relevante din punct de vedere clinic între 
pacienţii de sex feminin şi cei de sex masculin. 
 
Pacienţi vârstnici 
Pacienţii vârstnici au prezentat concentraţii plasmatice superioare celor observate la pacienţii mai 
tineri, cu valori medii ale ASC de aproximativ 1,5 ori mai mari, în principal din cauza scăderii 
clearance-ului total (aparent) şi renal. Nu este necesară ajustarea dozei. 
 
Greutate corporală diferită 
Valorile extreme ale greutăţii corporale (< 50 kg sau > 120 kg) au avut doar o influenţă minoră asupra 
concentraţiilor plasmatice ale rivaroxaban (mai puţin de 25%). Nu este necesară ajustarea dozei. 
 
Diferenţe interetnice 
Nu s-au observat diferenţe interetnice relevante din punct de vedere clinic la populaţiile caucaziene, 
afro-americane, hispanice, japoneze sau chineze cu privire la farmacocinetica şi farmacodinamia 
rivaroxaban. 
 
Insuficienţă hepatică 
Pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child Pugh A) au prezentat doar modificări 
minore ale farmacocineticii rivaroxaban (o creştere medie de 1,2 ori a ASC pentru rivaroxaban), 
aproximativ comparabilă cu grupul de control corespunzător, format din voluntari sănătoşi. La 
pacienţii cirotici cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child Pugh B), ASC medie pentru 
rivaroxaban a crescut semnificativ, de 2,3 ori, comparativ cu voluntarii sănătoşi. ASC pentru 
fracţiunea nelegată a crescut de 2,6 ori. De asemenea, aceşti pacienţi au avut o eliminare renală scăzută 
a rivaroxaban, similară pacienţilor cu insuficienţă renală moderată. Nu există date la pacienţii cu 

 
 
 
 
27 
insuficienţă hepatică severă. 
Inhibarea activităţii factorului Xa a crescut cu un factor de 2,6 la pacienţii cu insuficienţă hepatică 
moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea TP a crescut în mod similar cu un factor de 
2,1. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost mai sensibili la rivaroxaban, rezultând un 
raport FC/FD (farmacocinetică/farmacodinamie) mai pronunţat între concentraţie şi TP. 
Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc 
hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C 
(vezi pct. 4.3). 
 
Insuficienţă renală 
S-a observat o creştere a expunerii la rivaroxaban, în corelaţie cu scăderea funcţiei renale evaluată prin 
măsurarea clearance-ului creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul 
creatininei 50 – 80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) şi severă (clearance-ul 
creatininei 15 – 29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban (ASC) au crescut de 1,4, 1,5 şi 
respectiv 1,6 ori. Creşterile corespunzătoare ale efectelor farmacodinamice au fost mai pronunţate. La 
pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, inhibarea globală a activităţii factorului 
Xa a crescut cu un factor de 1,5, 1,9 şi respectiv 2,0 ori comparativ cu voluntarii sănătoşi; prelungirea 
TP a crescut în mod similar cu un factor de 1,3, 2,2 şi respectiv 2,4 ori. Nu există date la pacienţii cu 
clearance al creatininei < 15 ml/min. 
Din cauza legării puternice de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca rivaroxaban să fie 
dializabil. Utilizarea nu este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min. 
Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu clearance al creatininei 15 – 29 ml/min (vezi 
pct. 4.4). 
 
Date farmacocinetice la pacienţi 
La pacienţii la care se administrează o doză de rivaroxaban de 2,5 mg de două ori pe zi pentru 
prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu SCA, media geometrică a concentraţiilor 
(interval de predicţie 90%) la 2 – 4 ore şi la aproximativ 12 ore de la administrare (reprezentând în 
mare concentraţiile minime şi maxime în intervalul de dozare) a fost 47 (13 - 123) şi, respectiv, 9,2 
(4,4 – 18) mcg/l. 
 
Raport farmacocinetică/farmacodinamie 
Raportul farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a rivaroxaban şi 
câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, TP, aPTT, HepTest (testul 
heparinei)) a fost evaluat după administrarea unei game largi de doze (5 – 30 mg de două ori pe zi). 
Relaţia dintre concentraţia de rivaroxaban şi activitatea factorului Xa a fost descrisă cel mai bine prin 
modelul E
max
. Pentru TP, modelul linear a furnizat, în general, o mai bună descriere a datelor. În 
funcţie de reactivii diferiţi utilizaţi pentru determinarea TP, panta a prezentat diferenţe considerabile. 
Când s-a utilizat Neoplastin, TP iniţial a fost de aproximativ 13 secunde şi panta a fost de aproximativ 
3 – 4 secunde/(100 mcg/l). Rezultatele analizelor FC/FD în faza II şi III au corespuns datelelor 
stabilite la subiecţii sănătoşi. 
 
Copii şi adolescenţi 
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite în indicațiile SCA și BAC/BAP la copii şi adolescenţii cu 
vârsta sub 18 ani. 
 
5.3 Date preclinice de siguranţă 
 
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale 
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, fototoxicitatea, 
genotoxicitatea, carcinogenitatea potenţială şi toxicitatea juvenilă. 
Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat în principal exagerării 
activităţii farmacodinamice a rivaroxaban. La şobolan, concentraţiile plasmatice crescute ale IgG şi 
IgA s-au observat la niveluri de expunere semnificative din punct de vedere clinic. 
Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolani. Studiile la animale au 

 
 
 
 
28 
arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, legată de modul de acţiune farmacologică a 
rivaroxaban (de exemplu complicaţii hemoragice). La concentraţii plasmatice relevante din punct de 
vedere clinic s-au observat: toxicitate embrio-fetală (avort post-implantare, retardul/continuarea 
osificării, pete hepatice multiple, colorate) şi o incidenţă crescută a malformaţiilor obişnuite şi 
modificări la nivelul placentei. În studiile pre- şi postnatale la şobolani, vitalitatea scăzută a puilor a 
fost observată la doze toxice pentru mame. 
 
 
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 
 
6.1 Lista excipienţilor 
 
Nucleul comprimatului  
Manitol 
Celuloză microcristalină 
Macrogol 
Poloxamer 
Laurilsulfat de sodiu 
Croscarmeloză sodică 
Dioxid de siliciu coloidal anhidru 
Stearilfumarat de sodiu 
 
Film 
Hipromeloză 
Macrogol 
Dioxid de titan (E171)  
Oxid galben de fer (E172) 
 
6.2 Incompatibilități 
 
Nu este cazul. 
 
6.3 Perioada de valabilitate 
 
3 ani 
 
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 
 
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 
 
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 
 
Blister din PVC-PVDC-PVC/Al: cutie cu 10, 15, 30, 60, 90 și 100 comprimate filmate. 
Blister perforat doză unitară din PVC-PVD-/PVC/Al: cutie cu 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 și 100 x 1 
comprimate filmate. 
Blister tip calendar din PVC-PVDC-PVC/Al: cutie cu 14, 28, 42, 56, 98 comprimate filmate.  
 
Cardul de Avertizare al Pacientului este inclus în fiecare cutie. 
 
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 
 
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 
 
Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor. 
 

 
 
 
 
29 
Zdrobirea comprimatelor  
Comprimatele de rivaroxaban pot fi zdrobite și introduse în suspensie în 50 ml de apă și administrate 
printr-o sondă nazogastrică sau sondă de alimentare gastrică, după confirmarea plasării gastrice a 
sondei. După aceea, sonda trebuie irigată cu apă. Având în vedere că absorbția rivaroxabanului 
depinde de locul eliberării substanței active, administrarea rivaroxabanului distal față de stomac 
trebuie evitată, deoarece poate duce la absorbție redusă și, prin urmare, expunere redusă la substanța 
activă. Nu este necesară alimentarea enterală imediat după administrarea de comprimate de 2,5 mg. 
 
 
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 
 
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 
 
 
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 
 
15927/2025//01-16 
 
 
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 
 
Data primei autorizări: Mai 2020 
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2025 
 
 
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 
 
Martie 2025 
 
 
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a 
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România, http://www.anm.ro./