1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10639/2018/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tadalafil Cipla 20 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 20 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 288,8 mg (sub formă de lactoză monohidrat) Fiecare comprimat filmat conţine sodiu 2,1133 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate biconvexe în formă de capsulă, de culoare brună, marcate cu “T20” pe una din feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu lungime: 14,10 ± 0,20 mm şi lăţime: 6,10 ± 0,20 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tadalafil Cipla este indicat la adulţi pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP), clasa funcţională II şi III conform clasificării OMS, pentru ameliorarea capacităţii de efort (vezi pct. 5.1). Eficacitatea a fost demonstrată pentru HAP idiopatică (HAPI) şi HAP asociată colagenozelor vasculare. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratamentul HAP. Doze Doza recomandată este de 40 mg (2 x 20 mg), administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. Pacienţii vârstnici Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii vârstnici. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de 20 mg pe zi. În funcţie de tolerabilitatea şi eficacitatea individuală, doza poate fi crescută la 40 mg, administrată 2 o dată pe zi. Nu se recomandă utilizarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Pe baza experienţei clinice limitate la administrarea unor doze zilnice unice de 10 mg, în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Clasa Child-Pugh A şi B), poate fi avută în vedere o doză iniţială de 20 mg, administrată o dată pe zi. Administrarea la pacienţii cu ciroză hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) nu a fost studiată şi, prin urmare, administrarea tadalafil nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea tadalafilului copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 5.1. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Infarct miocardic acut, apărut în ultimele 90 de zile. Hipotensiune arterială severă (<90/50 mmHg). - În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că acesta este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafilului asupra căii oxid nitric/GMPc. De aceea, administrarea tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Pacienţii care prezintă pierdere a vederii la un ochi, din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu legătură cu expunerea anterioară la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Aparat cardiovascular Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice pentru HAP: • Pacienţi cu boală a valvei aortice şi mitrale, semnificativă clinic • Pacienţi cu constricţie pericardică • Pacienţi cu cardiomiopatie restrictivă sau congestivă • Pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă semnificativă • Pacienţi cu aritmii care pun viaţa în pericol • Pacienţi cu boală arterială coronariană simptomatică • Pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată. 3 Deoarece nu există date clinice referitoare la siguranţa administrării, utilizarea tadalafil la aceste grupe de pacienţi nu este recomandată. Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava semnificativ statusul cardiovascular la pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Din cauza faptului că nu există date clinice referitoare la administrarea tadalafil la pacienţi cu boală pulmonară veno-ocluzivă, utilizarea sa la aceste grupe de pacienţi nu este recomandată. Dacă la administrarea tadalafil apar semne de edem pulmonar, trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei unei BPVO asociate. Tadalafilul are efecte vasodilatatoare sistemice, care pot determina scăderi tranzitorii ale tensiunii arteriale. Medicii trebuie să evalueze cu atenţie dacă pacienţii cu anumite afecţiuni concomitente, cum sunt obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng, depleţie volemică, hipotensiune arterială de etiologie vegetativă sau hipotensiune arterială de repaus, pot fi afectaţi în mod nefavorabil de efectele vasodilatatoare. La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa 1 adrenergice administrarea concomitentă de tadalafil poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Prin urmare, administrarea concomitentă de tadalafil cu doxazosină nu este recomandată. Tulburări de vedere Au fost raportate tulburări de vedere şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a altor inhibitori PDE5. Analizarea datelor observaționale sugerează un risc crescut al instalării neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN) la bărbați cu disfuncție erectilă, după expunerea la tadalafil sau alt inhibitor de PDE5. Acest aspect poate fi important pentru toți pacienții expuși la tadalafil, deci în cazul apariţiei neaşteptate a unei tulburări de vedere, pacientului trebuie să înceteze să ia Tadalafil Cipla comprimate și să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu boli degenerative retiniene cunoscute, inclusiv cei cu retinită pigmentară, nu au fost incluşi în studiile clinice şi, ca urmare, utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată. Reducere sau pierdere subită a auzului Au fost raportate cazuri de pierdere subită a auzului după administrarea de tadalafil. Deși au existat și alți factori de risc în unele cazuri (precum vârsta, diabet zaharat, hipertensiune arterială, istoric medical anterior de pierderi ale auzului și tulburări ale țesutului conjunctiv asociate) pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat consult medical, în cazul reducerii sau a pierderii bruște a auzului. Insuficienţa renală şi hepatică Din cauza expunerii crescute la tadalafil (ASC), a experienţei clinice limitate, precum și a incapacităţii de a influenţa clearance-ul prin dializă, nu se recomandă administrarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Utilizarea la pacienţii cu ciroză hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost studiată şi, ca urmare, utilizarea tadalafil nu este recomandată. Priapismul şi deformările anatomice ale penisului Priapismul a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai PDE5. Pacienţii care au erecţii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea definitivă a potenţei. Tadalafil trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angulaţia, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia). Administrare concomitentă cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 4 Utilizarea tadalafil nu este recomandată la pacienţii care utilizează cronic inductori potenţi ai CYP3A4, de exemplu rifampicină (vezi pct. 4.5). Utilizarea tadalafil nu este recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4, de exemplu ketoconazol sau ritonavir (vezi pct. 4.5) Tratamente pentru disfuncţia erectilă Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafil cu alţi inhibitori PDE5 sau cu alte tratamente pentru disfuncţia erectilă nu au fost studiate. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze tadalafil împreună cu aceste medicamente. Prostaciclină şi analogii săi Siguranţa şi eficacitatea administrării concomitente a tadalafilului cu prostaciclină sau analogii săi nu au fost evaluate în studii clinice controlate. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente. Bosentan Eficacitatea tadalafilului la pacienţii aflaţi deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod categoric (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Lactoză Tadalafil Cipla conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Tadalafil Cipla conţine sodiu. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectele altor substanţe asupra tadalafilului Inhibitorii citocromului P450 Antifungice azolice (de exemplu ketoconazol) Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg zilnic), a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (10 mg) şi C max cu 15% faţă de valorile ASC şi C max observate în cazul monoterapiei cu tadalafil . Administrarea concomitentă de ketoconazol (400 mg zilnic) a crescut de 4 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (20 mg) şi C max cu 22%. Inhibitori ai proteazei (de exemplu ritonavir) Administrarea concomitentă de ritonavirul (200 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (20 mg), fără modificarea C max . Administrarea concomitentă de ritonavir (500 mg sau 600 mg de două ori pe zi) a crescut cu 32% expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză unică (20 mg) şi a scăzut C max cu 30%. Inductorii citocromului P450 5 Antagoniştii receptorilor de endotelină-1 (de exemplu bosentan) Administrarea concomitentă de bosentan (125 mg de două ori pe zi), un substrat al CYP2C9 şi CYP3A4 şi un inductor moderat al CYP3A4, CYP2C9 şi posibil al CYP2C19, a scăzut expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi) cu 42% şi C max cu 27%, după utilizarea de doze repetate. Eficacitatea tadalafilului la pacienţii aflaţi deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod categoric (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Tadalafil nu a modificat expunerea (ASC şi C max ) la bosentan sau metaboliţii săi. Siguranţa şi eficacitatea administrării concomitente de tadalafil cu alţi antagonişti ai receptorilor de endotelină-1 nu au fost studiate. Medicamente antimicrobiene (de exemplu rifampicină) Administrarea concomitentă de rifampicină (600 mg pe zi), un inductor al CYP3A4, a redus ASC a tadalafilului cu 88 % şi C max cu 46%, faţă de valorile ASC şi ale C max observate în cazul monoterapiei cu tadalafil (10 mg). Efectele tadalafilului asupra altor medicamente Nitraţi În studiile clinice, administrarea concomitentă de tadalafil (5 mg,10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. Această interacţiune a persistat pentru mai mult de 24 ore şi nu a mai putut fi detectată la 48 ore de la ultima doză de tadalafil. De aceea, administrarea tadalafil la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este contraindicată (vezi pct. 4.3). Antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu) Administrarea concomitentă de doxazosină (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca doză unică) creşte în mod semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect durează cel puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare, această administrare concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost raportate în cazul utilizarii concomitente cu alfuzosin sau cu tamsulosin. În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafilului (10 mg şi 20 mg) de a creşte efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, fie ca monoterapie, fie ca parte a unei terapii asociate. La pacienţii care utilizau mai multe medicamente antihipertensive şi aveau un control inadecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost mai mare, comparativ cu pacienţii a căror tensiune arterială era bine controlată şi la care scăderea tensiunii arteriale a fost minimă, fiind similară cu cea observată la voluntarii sănătoşi. La pacienţii care utilizează concomitent medicamente antihipertensive, administrarea de tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a tensiunii arteriale, care în general (cu excepţia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil relevantă clinic. Riociguat Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Alcool etilic 6 Concentraţiile plasmatice ale alcoolului etilic nu au fost afectate în cazul administrării concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale concentraţiei plasmatice a tadalafilului după administrarea concomitentă de alcool etilic. Administrarea de tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor tensiunii arteriale induse de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă] pentru un bărbat de 80 kg) dar, la unii subiecţi, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune arterială ortostatică. Efectul alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg). Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu teofilină) Când tadalafil 10 mg a fost administrat concomitant cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într-un studiu de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect farmacodinamic a fost o mică creştere a frecvenţei cardiace (3,5 bpm). Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu R-warfarină) Administrarea concomitentă de tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a influențat modificările timpului de protrombină induse de warfarină. Acid acetilsalicilic Administrarea concomitentă de tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic. Substraturi ale glicoproteinei P (de exemplu digoxină) Administrarea concomitentă de tadalafil (40 mg o dată pe zi) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii digoxinei. Contraceptive orale La starea de echilibru, în cazul administrării concomitente, tadalafilul (40 mg o dată pe zi) a crescut expunerea (ASC) la etinilestradiol cu 26% şi C max cu 70%, faţă de administrarea contraceptivului oral în asociere cu placebo. Nu a existat un efect semnificativ statistic al tadalafilului asupra levonorgestrelului, ceea ce sugerează că efectul asupra etinilestradiolului este determinat de inhibarea acţiunii de sulfatare de către tadalafil. Relevanţa clinică a acestui fapt este incertă. Terbutalină O creştere a ASC şi a C max , similară celei observate pentru etinilestradiol, poate fi aşteptată şi la administrarea orală concomitentă a terbutalinei, determinată probabil de inhibarea acţiunii de sulfatare de către tadalafil. Relevanţa clinică a acestui fapt este incertă. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există date limitate privind utilizarea tadalafil la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau al dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat ca utilizarea tadalafil în timpul sarcinii să fie evitată. Alăptarea 7 Datele farmacodinamice/toxicologice din studiile la animale au evidenţiat excreţia tadalafilului în lapte. Riscul asupra copilului alăptat nu poate fi exclus. Tadalafil comprimate nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate ulterior sugerează că acest efect este puţin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată reducerea concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 şi 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Tadalafil are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate că frecvenţa raportărilor privind ameţeala manifestată în grupurile cu administrare de tadalafil şi placebo din studiile clinice a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la tadalafil. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, care au apărut la ≥ 10% din pacienţii trataţi cu tadalafil 40 mg, au fost cefaleea, greaţa, dorsalgia, dispepsia, eritemul facial tranzitoriu, mialgia, rinofaringita şi dureri la nivelul extremităţilor. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi în general uşoare sau moderate. Datele cu privire la reacţiile adverse la pacienţii cu vârsta de peste 75 ani sunt limitate. În studiul pivot, controlat placebo, cu privire la utilizarea tadalafil pentru tratamentul HAP, un număr de 323 de pacienţi au fost trataţi cu tadalafil în doze variind de la 2,5 mg până la 40 mg o dată pe zi, iar 82 pacienţi au utilizat placebo. Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvenţa totală a întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost scăzută (tadalafil 11%, placebo 16%). Trei sute cincizeci şi şapte (357) de pacienţi care au terminat studiul pivot au intrat într-o extensie a studiului, de urmărire pe termen lung. Dozele studiate au fost 20 mg şi 40 mg, cu administrare o dată pe zi. Rezumat tabelar al reacţiilor adverse Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate pe parcursul studiului clinic, controlat placebo, efectuat la pacienţi cu HAP trataţi cu tadalafil. De asemenea, în tabel sunt incluse unele reacţii/evenimente adverse care au fost raportate în studiile clinice şi/sau după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu tadalafil pentru disfuncţie erectilă. Acestor evenimente le-a fost atribuită o frecvenţă fie „necunoscută”, deoarece frecvenţa în rândul pacienţilor cu HAP nu poate fi estimată din datele disponibile, fie o frecvenţă care a rezultat din informaţiile studiului clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil. Convenție cu privire la clasificarea frecvenţelor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor existente). Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvenţă necunoscută 1 Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilizare 5 Angioedem Tulburări ale sistemului nervos Cefalee 6 Sincopă, Migrenă 5 Crize convulsive 5 , Amnezie tranzitorie 5 Accident vascular 8 cerebral 2 (incluzând evenimente hemoragice) Tulburări oculare Vedere înceţoşată Neuropatie optică anterioară ischemică nonarteritică (NOAIN), Ocluzie vasculară retiniană, Defect de câmp vizual Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Surditate bruscă Tulburări cardiace Palpitaţii 2, 5 Moarte subită de etiologie cardiacă 2, 5 , Tahicardie 2, 5 Angină pectorală instabilă, Aritmie ventriculară Infarct miocardic 2 Tulburări vasculare Hiperemie facială Hipotensiune arterială Hipertensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rinofaringită (incluzând congestie nazală, congestie sinusală şi rinită) Epistaxis Tulburări gastro-intestinale Greaţă Dispepsie (inclusiv durere abdominală/disconfort 3 ) Vărsături Reflux gastro- esofagian Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii Urticarie 5 , Hiperhidroză (transpiraţii) 5 Sindrom Stevens Johnson, Dermatită exfoliativă Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgii, Dorsalgii Dureri la nivelul extremităţilor (inclusiv disconfort la nivelul membrelor) Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Sângerări uterine crescute 4 Priapism 5 , hemoragie la nivelul penisului, Hematospermie Erecţii prelungite Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem facial, Dureri precordiale 2 1 Evenimente ce nu au fost raportate în studiile pre-autorizare şi nu pot fi estimate din datele 9 disponibile. Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. 2 Majoritatea pacienţilor la care s-a raportat apariţia acestor evenimente au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi. 3 Termenii MedRA incluşi sunt disconfort abdominal, dureri abdominale, dureri în abdomenul inferior, dureri în abdomenul superior şi disconfort gastric. 4 Termen clinic non-MedRA incluzând rapoarte de sângerări menstruale anormale/excesive ca de exemplu menoragie, metroragie, menometroragie sau hemoragie vaginală. 5 Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile şi, suplimentar, estimarea frecvenţei se bazează pe numai 1 sau 2 pacienţi care au avut această reacţie adversă în studiul clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil comprimate. 6 Cefaleea a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent. Cefaleea se poate instala la iniţierea tratamentului şi scade în intensitate pe parcursul continuării tratamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj La subiecţii sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi cu disfuncţie erectilă s-au administrat zilnic doze repetate de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici. În caz de supradozaj, trebuie instituite, în funcţie de necesităţi, măsurile de susţinere standard. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, codul ATC: G04BE08. Mecanism de acţiune Tadalafil este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5), enzima responsabilă de degradarea guanozin monofosfatului ciclic (GMPc). Hipertensiunea arterială pulmonară este asociată cu eliberarea deficitară a oxidului nitric din endoteliul vascular şi reducerea consecutivă a concentraţiei GMPc la nivelul musculaturii netede vasculare pulmonare. PDE5 este fosfodiesteraza predominantă de la nivelul sistemului vascular pulmonar. Inhibarea PDE5 de către tadalafil creşte concentraţiile GMPc, ceea ce determină relaxarea celulelor musculare netede vasculare de la nivel pulmonar şi dilatarea patului vascular pulmonar. Efecte farmacodinamice Studiile in vitro au arătat că tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzimă care se găseşte în muşchii netezi ai corpilor cavernoşi, în muşchii netezi vasculari şi viscerali, în muşchii scheletici, trombocite, rinichi, plămân şi cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic 10 decât efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vase de sânge, ficat şi alte organe. Tadalafil este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în vasele de sânge. Selectivitatea pentru PDE5, în comparaţie cu PDE3 este importantă, pentru că PDE3 este o enzimă implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafil este de aproximativ 700 de ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de fototransducţie. Tadalafil este, de asemenea, de > 10000 de ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE7 până la PDE10. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitate la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) Un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat placebo, a fost efectuat la 405 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară. Terapia de fond permisă a inclus bosentan (doză stabilă de întreţinere de până la 125 mg de două ori pe zi) şi tratament antigoagulant cronic, digoxină, diuretice şi oxigen. Mai mult de jumătate (53,5%) dintre pacienţii din studiu au utilizat tratament asociat cu bosentan. Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre cele cinci grupuri de tratament (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, sau administrare de placebo). Pacienţii aveau vârsta de cel puţin 12 ani şi erau diagnosticaţi cu HAP idiopatică, HAP asociată unei colagenoze, HAP indusă de utilizarea de anorexigene, HAP asociată infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), HAP asociată unui defect septal atrial, sau asociată unei intervenţii chirurgicale reparatorii a unui şunt congenital sistemico-pulmonar, cu durata de cel puţin 1 an (de exemplu, defect septal ventricular, duct arterial existent). Vârsta medie a tuturor pacienţilor a fost de 54 ani (interval 14 până la 90 ani), majoritatea pacienţilor fiind de origine caucaziană (80,5%) şi de sex feminin (78,3%). Etiologiile hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) au fost predominant idiopatice (61,0%), sau asociate colagenozelor vasculare (23,5%). Majoritatea pacienţilor a avut, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), clasa funcţională OMS III (65,2%) sau OMS II (32,1%). Distanţa medie parcursă prin mers în interval de 6 minute (6-minute walk-distance, 6MWD) la momentul iniţial a fost de 343,6 metri. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute (6MWD) de la valorile iniţiale până la cele observate în a 16-a săptămână de tratament. Doar tadalafil 40 mg a atins nivelul de semnificaţie definit în protocol ca o creştere corectată faţă de placebo a 6MWD cu 26 metri (p=0,0004; IÎ 95%: 9,5, 44,0; metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 33 metri, IÎ 95%: 15,2, 50,3). Îmbunătăţirea distanţei parcurse prin mers s-a înregistrat după 8 săptămâni de tratament. Îmbunătăţiri semnificative (p<0,01) ale 6MWD au fost demonstrate în săptămâna 12, când li s-a cerut pacienţilor să administreze cu întârziere medicamentul de studiu, pentru a determina scăderea concentraţiei plasmatice a substanţei active. Rezultatele au fost în general consistente în subgrupele corespunzătoare vârstei, sexului, etiologiei HAP şi a clasei funcţionale OMS la momentul iniţial şi al 6MWD. Creşterea corectată faţă de placebo a 6MWD a fost de 17 metri (p=0,09; IÎ 95%: -7,1, 43,0; metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 23 metri, IÎ 95%: -2,4, 47,8) în cazul pacienţilor care au utilizat tadalafil 40 mg concomitent cu bosentan (n=39), şi de 39 metri (p<0,01; IÎ 95%: 13,0, 66,0; metoda Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 44 metri, IÎ 95%: 19,7, 69,0) în cazul pacienţilor care au utilizat doar tadalafil 40 mg (n=37). Procentul pacienţilor la care s-au înregistrat îmbunătăţiri ale clasei funcţionale OMS în săptămâna 16 a fost similară între grupurile de tratament cu tadalafil 40 mg şi administrare de placebo (23% faţă de 21%). Incidenţa înrăutăţirii clinice în săptămâna 16 în rândul pacienţilor trataţi cu tadalafil 40 mg (5%, 4 din 79 pacienţi) a fost mai mică, decât în rândul pacienţilor la care s-a administrat placebo (16%, 13 din 82 pacienţi). Modificările scorului de dispnee Borg au fost mici şi lipsite de semnificaţie, atât în grupul cu administrare de placebo cât şi în grupul de tratament cu tadalafil 40 mg. Suplimentar, îmbunătăţiri faţă de placebo au fost observate în cazul administrării de tadalafil 40 mg pentru domeniile scalei SF-36 reprezentate de funcţie fizică, rol fizic, durere somatică, sănătate 11 generală, vitalitate şi funcţie socială. Nu au fost observate îmbunătăţiri pentru domeniile scalei SF-36 reprezentate de rol emoţional şi sănătate mentală. În cazul administrării de tadalafil 40 mg s-au observat îmbunătăţiri faţă de placebo ale scorurilor de calitate a vieţii EuroQoL (EQ-5D), US index şi UK index, constând în mobilitate, autoîngrijire, activităţi uzuale, componentele durere/disconfort, anxietate/depresie, precum şi ale scalei vizuale analoge (visual analogue scale, VAS). Hemodinamica cardiopulmonară a fost evaluată la 93 pacienţi. Administrarea de tadalafil 40 mg a crescut debitul cardiac (0,6 l/min) şi a scăzut tensiunea arterială pulmonară (-4,3 mmHg) şi rezistenţa vasculară pulmonară (-209 dyn.s/cm 5 ) faţă de momentul iniţial (p<0,05). Totuşi, analizele post hoc au demonstrat că modificările parametrilor hemodinamici cardiopulmonari faţă de momentul iniţial pentru grupul de tratament cu tadalafil 40 mg nu au fost semnificativ diferite faţă de placebo. Tratamentul pe termen lung 357 de pacienţi din studiul controlat placebo au intrat în faza studiului de urmărire pe termen lung. Dintre aceştia, 311 pacienţi au urmat tratament cu tadalafil cel puţin 6 luni, iar 293 timp de 1 an (expunere mediană 365 zile; interval 2 până la 415 zile). În cazul pacienţilor pentru care există informaţii, rata de supravieţuire la 1 an este 96,4%. Suplimentar, distanţa medie parcursă prin mers în interval de 6 minute şi starea clasei funcţionale OMS au rămas stabile în rândul pacienţilor trataţi cu tadalafil timp de 1 an. Administrarea de tadalafil 20 mg la subiecţi sănătoşi, comparativ cu placebo, nu a produs diferenţe semnificative ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mm Hg, respectiv de 0,8 mm Hg), ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mm Hg, respectiv de 4,6 mm Hg) şi nicio modificare semnificativă a frecvenţei cardiace. Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafilului pentru PDE6, în comparaţie cu afinitatea pentru PDE5. În cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1 %). S-au efectuat trei studii la bărbaţi pentru a evalua efectul potenţial al dozei de tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) şi al dozei de tadalafil 20 mg (un studiu de 6 luni şi un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, în cazul administrării zilnice. În două din aceste studii s-au observat scăderi ale numărului de spermatozoizi şi ale concentraţiei spermei, induse de tadalafil, care nu au probabil relevanţă clinică. Aceste efecte nu au fost asociate cu modificări ale altor parametri, de exemplu motilitate, morfologie şi FSH. Copii şi adolescenţi A fost desfășurat un singur studiu clinic care a inclus copii și adolescenți cu sindrom de distrofie musculară Duchene (DMD) în care nu a fost demonstrată eficacitatea. Studiul cu tadalafil randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 3 brațe paralele de tratament, a inclus 331 de băieți cu vârsta cuprinsă între 7-14 ani cu sindrom DMD, care au utilizat concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a inclus o perioadă dublu-orb de 48 de săptămâni în care pacienții au fost randomizați pentru a li se administra terapie cu tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg și placebo, zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate pentru ameliorarea afectării abilităţii locomotorii măsurate prin distanţa parcursă în mers timp de 6 minute (6MWD): diferenţa medie a valorilor scalei celor mai mici pătrate 6MWD după 48 de săptămâni de tratament a fost de -51,0 m în grupul cu administrare de placebo, comparativ cu -64.7 m în grupul de tratament cu tadalafil 0,3 mg/kgc (p = 0,307) şi de -59,1 m în grupul de tratament cu tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). În plus, nu au existat dovezi ale eficacității nici în urma vreunei analize secundare realizate în acest studiu. Rezultatele globale privind siguranța obținute în urma acestui studiu sunt în general în acord cu profilul de siguranță cunoscut al tadalafil și cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o populație pediatrică cu sindrom DMD și în tratament cu corticosteroizi. 12 Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile cu tadalafil efectuate la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.2. pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Tadalafil se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime observate (C max ) se realizează la un timp mediu de 4 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a tadalafil după administrarea orală nu a fost determinată. Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafilului nu sunt influenţate de alimente, astfel că tadalafil comprimate poate fi administrat cu sau fără alimente. Momentul administrării (dimineaţa sau seara, în cazul administrării unei doze unice de 10 mg) nu are efecte relevante clinic asupra proporţiei şi gradului absorbţiei. Distribuţie Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 77 l la starea de echilibru, indicând faptul că tadalafilul se distribuie în ţesuturi. La concentraţiile plasmatice terapeutice, 94 % din tadalafilul din plasmă este legat de proteine. Legarea de proteine nu este influențată de disfuncţia renală. În sperma subiecţilor sănătoşi se regăsește mai puţin de 0,0005 % din doza administrată. Metabolizare Tadalafil este metabolizat predominant de către izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP). Metabolitul circulant major este metil-catecol-glucuronoconjugat. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori mai puţin selectiv pentru PDE5, comparativ cu tadalafilul. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din punct de vedere clinic, la concentraţii plasmatice de metabolit constatate. Eliminare Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 3,4 l/oră la starea de echilibru şi timpul mediu final de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 16 ore la subiecţii sănătoşi. Tadalafilul se excretă predominant sub formă de metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale (aproximativ 61 % din doză) şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36 % din doză). Liniaritate/Non-liniaritate În intervalul de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) la tadalafil creşte proporţional cu doza la subiecţii sănătoşi. În intervalul de doze 20 mg până la 40 mg, se observă o creştere a expunerii mai puţin proporţională. Pe parcursul administrării de tadalafil 20 mg şi 40 mg o dată pe zi, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile, iar expunerea este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât cea după o doză unică. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară care nu utilizează concomitent bosentan, expunerea medie la starea de echilibru după administrarea unei doze de tadalafil 40 mg a fost cu 26% mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Nu au existat diferenţe semnificative clinic ale C max faţă de voluntarii sănătoşi. Rezultatele sugerează existenţa unui clearance mai scăzut al tadalafilului la pacienţii cu hipertensiune 13 arterială pulmonară, faţă de voluntarii sănătoşi. Grupe speciale Vârstnici Subiecţii vârstnici sănătoşi (cu vârsta de 65 ani şi peste) au un clearance mai redus al tadalafilului administrat oral, rezultând o expunere (ASC) după o doză de 10 mg cu 25 % mai mare, comparativ cu subiecţii sănătoşi cu vârsta de 19 până la 45 ani. Acest efect al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu justifică modificarea dozei. Insuficienţă renală În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 până la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50 ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, care efectuează ședințe de dializă. La pacienţii care efectuează ședințe de hemodializă, C max a fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului. Pe baza expunerii (ASC) crescute la tadalafil, experienţei clinice limitate şi incapacităţii de influenţare al clearance-ului prin dializă, nu se recomandă administrarea tadalafil la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Expunerea la tadalafil (ASC) la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Clasa ChildPugh A şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi, atunci când se administrează o doză de 10 mg. Dacă se prescrie tadalafil, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial. Nu există informaţii disponibile referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu ciroză hepatică severă (clasa Child-Pugh C) şi, ca urmare, nu se recomandă administrarea tadalafil la această grupă de pacienţi. Pacienţi cu diabet zaharat Expunerea la tadalafil (ASC) după administrarea unei doze de 10 mg la pacienţii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19 % mai mică decât valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii (ASC) nu justifică o ajustare a dozei. Rasă Studiile de farmacocinetică au inclus subiecţi şi pacienţi din grupuri etnice diferite şi nu s-au identificat diferenţe faţă de expunerea tipică la tadalafil. Nu se justifică ajustări ale dozelor. Sex La voluntarii sănătoşi, femei şi bărbaţi, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale expunerii la tadalafil după administrarea de doze unice sau repetate. Nu se justifică ajustări ale dozelor. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 14 Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la care s-a administrat tadalafil în doze de până la 1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu cu privire la dezvoltarea prenatală şi postnatală, efectuat la şobolani, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg şi zi. La femelele de şobolan gestante, ASC pentru substanţa activă liberă, calculată pentru doza respectivă, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decât ASC observată la om în cazul administrării dozei de 20 mg. Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat tadalafil timp de 6 până la 12 luni, în doze de 25 mg/kg şi zi şi mai mari (rezultând o expunere de cel puţin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât cea observată la om în cazul administrării unei doze unice de 20 mg) s-a observat o regresie la nivelul epiteliului tubilor seminiferi, care a determinat scăderea spermatogenezei la unii câini. A se vedea, de asemenea, pct. 5.1. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Lactoză monohidrat Croscarmeloză sodică Hidroxipropilceluloză Laurilsulfat de sodiu Celuloză microcristalină PH 102 Stearat de magneziu Film: Opadry II Brown 32K565010 care conţine: Lactoză monohidrat Hipromeloză Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Triacetină, Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din PVC-PE-PVDC/Aluminiu cu 28 și 56 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare> 15 Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Cipla Europe NV De Keyserlei 58-60, Box-19, 2018 Antwerp, Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10639/2018/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Februarie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2022