AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16110/2025/01-11 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Melkart 50 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine vildagliptină 50 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză 119,59 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 8,0 mm ± 0.5 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vildagliptina este indicat ca terapie asociată la dietă și exerciții fizice pentru îmbunătățirea controlului glicemic la adulții cu diabet de tip 2 . • ca monoterapie la pacienţii la care metforminul este inadecvat din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei. • în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulina, atunci când acestea nu asigură un control glicemic adecvat (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1 pentru datele disponibile despre diferite combinaţii). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Când se utilizează în monoterapie, în asociere cu metformină, în combinaţie cu tiazolidindionă, în combinaţie cu metformină şi o sulfoniluree sau în combinaţie cu insulină (cu sau fără metformină), doza zilnică recomandată de vildagliptină este de 100 mg, administrată ca o doză de 50 mg dimineaţa şi o doză de 50 mg seara. Când se utilizează în dublă asociere cu o sulfoniluree, doza recomandată de vildagliptină este de 50 mg administrată o dată pe zi dimineaţa. La această populaţie de pacienţi, doza zilnică de vildagliptină de 100 mg nu s-a dovedit mai eficace decât doza de vildagliptină de 50 mg administrată o dată pe zi. Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. 1 Nu se recomandă doze mai mari de 100 mg. În cazul în care se omite o doză de Melkart, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei ca tratament oral triplu în asociere cu metformină şi o tiazolidindionă. Informaţii suplimentare privind populaţiile speciale Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi şi pct. 5.1 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/minut). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Melkart este de 50 mg administrată o dată pe zi (vezi şi pct. 4.4, 5.1. şi 5.2). Insuficienţă hepatică Melkart nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN) (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Melkart nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 5.1). Mod de administrare Administrare orală. Melkart poate fi administrat împreună cu sau fără alimente (vezi şi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre componentele enumerate la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Melkart nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină. Melkart nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Insuficienţă renală Există experienţă limitată în rândul pacienţilor cu BRST care efectuează hemodializă. Prin urmare, Melkart trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi şi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Melkart nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pretratament ale ALT sau AST > 3x LSVN (vezi şi pct. 4.2 şi 5.2). Monitorizarea enzimelor hepatice Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită). În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Melkart pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Melkart funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după 2 aceea. Pacienţii care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie monitorizați ulterior prin teste frecvente ale funcţiei hepatice până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Melkart. Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea Melkart. După renunţarea la tratamentul cu Melkart şi normalizarea valorilor testelor funcţiei hepatice, tratamentul cu Melkart nu trebuie reiniţiat. Insuficienţă cardiacă Un studiu clinic cu vildagliptină la pacienţi din cadrul New York Heart Association (NYHA), cu clasa funcţională I-III, a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptină nu a fost asociat cu modificarea funcţiei ventriculului stâng sau cu agravarea insuficienţei cardiace congestive preexistente (ICC) comparativ cu placebo. Experienţa clinică la pacienţii cu clasa funcţională NYHA III trataţi cu vildagliptină este încă limitată, iar rezultatele sunt neconcludente (vezi pct. 5.1). Nu există experienţă privind utilizarea de vildagliptină în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu clasa funcţională NYHA IV şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi. Boli cutanate În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, s-a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menţinerea monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia. Pancreatită acută Administrarea de vildagliptină a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptină trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptină nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenţie pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută. Hipoglicemie Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Excipienți Comprimatele conțin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Comprimatele conțin sodiu. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe unitate de dozaj, astfel că se poate spune, în esență, "fără sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Vildagliptina are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece vildagliptina nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau 3 induce enzimele CYP 450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime. Asocierea cu pioglitazonă, metformină şi gliburidă Rezultatele studiilor efectuate asupra acestor antidiabetice cu administrare orală nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic. Digoxină (substrat Pgp), warfarină (substrat CYP2C9) Studiile clinice efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost stabilit în rândul populaţiei ţintă. Asocierea cu amlodipină, ramipril, valsartan sau simvastatină La subiecţi sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente, cu amlodipină, ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptină. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8). Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul hipoglicemic al vildagliptinei poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, medicamente tiroidiene şi simpatomimetice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea vildagliptinei la femeile gravide. Studiile la animal au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei de date la om, Melkart nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă vildagliptina se excretă în laptele uman. Studiile la animal au indicat excreţia vildagliptinei în lapte. Melkart nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii pentru Melkart privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeală, ca reacţie adversă, trebuie să evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Au fost obținute date de siguranță de la un total de 5 451 pacienți expuși la vildagliptin, la o doză zilnică de 100 mg (50 mg de două ori pe zi) în studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de minimum 12 săptămâni. Dintre acești pacienți, la 4 622 pacienți s-a administrat vildagliptin în monoterapie și la 829 pacienți s-a administrat placebo. Majoritatea reacţiilor adverse în cadrul acestor studii au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza zilnică. A fost raportată hipoglicemie la pacienții care au utilizat vildagliptin în asociere cu silfoniluree și insulină. A fost raportat risc de pancreatită acută în asociere cu utilizarea vildagliptin (vezi pct. 4.4). 4 Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină în cadrul studiilor dublu- orb în monoterapie şi tratament adjuvant sunt enumerate mai jos, pentru fiecare indicaţie, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabel nr. 1 – Reacţii adverse raportate la pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină în monoterapie sau ca terapie adăugată în studii clinice controlate și în experiența de după punerea pe piață Aparate, organe și sisteme – reacție adversă Infecții și infestări Rinofaringită Infecții ale căilor respiratorii superioare Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală Cefalee Tremor Tulburări vizuale Vedere încețoșată Tulburări gastro-intestinale Constipație Greață Boală de reflux gastro-esofagian Diaree Durere abdominală în partea superioară a abdomenului Vărsături Flatulență Pancreatită Tulburări hepatobiliare Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperhidroză Erupții cutanate tranzitorii Prurit Dermatită Urticarie Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid bulos Vasculită cutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Mialgie Tulburări ale sistemului reproducător și ale sânilor Disfuncție erectilă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Edem periferic Fatigabilitate Frisoane 5 Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută* Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută* Cu frecvență necunoscută* Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Investigații diagnostice Valori anormale ale testelor funcției hepatice Creșteri în greutate * Pe baza experienței de după punerea pe piață. Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Descrierea anumitor reacții adverse Insuficiență hepatică Au fost raportate cazuri rare de disfuncție hepatică (inclusiv hepatită). În aceste cazuri, pacienții au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice, și funcția hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile controlate privind administrarea în monoterapie și în terapie adăugată, cu durata de până la 24 săptămâni, incidența valorilor serice crescute ale ALT sau AST ≥ 3x LSN (clasificate ca prezente la cel puțin 2 măsurători consecutive de pe durata tratamentului sau la vizita finală) a fost de 0,2%, 0,3%, respectiv 0,2% pentru vildagliptin 50 mg o dată pe zi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi și respectiv toți comparatorii. Aceste creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, nu au progresat și nu au fost asociate cu colestază sau icter. Angioedem Au fost raportate cazuri rare de angioedem cu privire la vildagliptin, cu o incidență similară celei observate la administrarea comparatorilor. Un procent mai mare de cazuri a fost raportat atunci când vildagliptin a fost administrat concomitent cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA). Cele mai multe evenimente au fost de severitate ușoară și s-au remis în cursul tratamentului cu vildagliptin. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptin (0,4%) a fost utilizat ca monoterapie în studii controlate comparative de monoterapie cu un comparator activ sau placebo (0,2%). Nu au fost raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Hipoglicemia a apărut la 1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost utilizat ca terapie adăugată la metformină, și la 0,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 0,6% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu pioglitazonă, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree, și la 0,6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 5,1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când s-a adăugat terapia cu sulfoniluree și metformină, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au utilizat vildagliptin în asociere cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost de 14% pentru vildagliptin şi de 16% pentru placebo. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Informaţii privind supradozajul cu vildagliptină sunt limitate. Simptome Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului au fost preluate dintr-un studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptină timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de 6 parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), aspartat-aminotransferazei (AST), proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea medicamentului din cadrul studiului. Tratament În cazul unui supradozaj se recomandă tratament de susţinere. Vildagliptina nu poate fi eliminată prin hemodializă. Cu toate acestea, principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat prin hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH02 Vildagliptina, membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv al DPP-4. Mecanism de acţiune Administrarea de vildagliptină conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4, determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 („glucagon-like peptide 1”, peptidă de tipul glucagonului 1) şi GIP („glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză). Efecte farmacodinamice Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptina creşte sensibilitatea celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză. Tratamentul cu vildagliptină 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit semnificativ marker-ii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-ß („Homeostasis Model Assessment ß”, Modelul ß de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptina nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei. Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptina creşte sensibilitatea celulelor alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei. Creşterea îmbunătăţită a raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei. În timpul tratamentului cu vildagliptină nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1. Siguranţă şi eficacitate clinică Peste 15000 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 au participat la studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo sau tratament activ, cu o durată de tratament de peste 2 ani. În cadrul acestor studii, vildagliptina a fost administrată unui număr de peste 9000 de pacienţi în doze zilnice de 50 mg o dată pe zi, 50 mg de două ori pe zi sau 100 mg o dată pe zi. Peste 5000 de pacienţi bărbaţi şi peste 4000 de pacienţi femei li s-a administrat vildagliptină 50 mg o dată pe zi sau 100 mg zilnic. Peste 1900 de pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină 50 mg o dată pe zi sau 100 mg zilnic au avut vârsta ≥ 65 de ani. În cadrul acestor studii, vildagliptina a fost administrată ca monoterapie la pacienţi cu diabet 7 zaharat de tip 2 care nu mai utilizaseră medicamente sau în asociere la pacienţi cu diabet necontrolat în mod adecvat de alte medicamente antidiabetice. În general, vildagliptina a ameliorat controlul glicemic când a fost administrată ca monoterapie sau când a fost utilizată în asociere cu metformină, o sulfoniluree şi o tiazolidindionă, fapt demonstrat de reducerile relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c la sfârşitul studiului faţă de valoarea iniţială (vezi tabelul 2). În studiile clinice, gradul de reducere al HbA1c datorat vildagliptinei a fost mai mare la pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c mai mare. Într-un studiu controlat dublu-orb cu durata de 52 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a redus valoarea iniţială a HbA1c cu -1% faţă de -1,6% în cazul metforminei (stabilită treptat la 2 g pe zi), neobţinându-se non-inferioritatea statistică. Pacienţii trataţi cu vildagliptină au raportat incidenţe semnificativ mai mici ale reacţiilor adverse gastro-intestinale, comparativ cu cei trataţi cu metformină. Într-un studiu controlat dublu-orb cu durata de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu rosiglitazonă (8 mg o dată pe zi). Reducerile medii au fost de -1,20% pentru vildagliptină şi de -1,48% pentru rosiglitazonă la pacienţii cu o valoarea medie iniţială a HbA1c de 8,7%. Pacienţii trataţi cu rosiglitazonă au prezentat o creştere medie în greutate (+1,6 kg), în timp ce pacienţii trataţi cu vildagliptină nu au prezentat creşteri în greutate (-0,3 kg). Incidenţa edemului periferic a fost mai mică în grupul tratat cu vildagliptină, comparativ cu grupul tratat cu rosiglitazonă (2,1% comparativ cu, respectiv 4,1%). Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, administrarea de vildagliptină (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu administrarea de gliclazidă (până la 320 mg/zi). După doi ani, reducerea medie a valorii HbA1c a fost de -0,5% pentru vildagliptină şi 0,6% pentru gliclazidă faţă de valoarea medie iniţială HbA1c de 8,6%. Nu s-a atins non-inferioritate statistică. Vildagliptina a fost asociată cu mai puţine evenimente hioglicemice (0,7%) decât gliclazida (1,7%). Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptină adăugată la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S-a observat o creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptină adăugată la metformină. Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu glimepiridă (până la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptină administrat suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare iniţială de HbA1c 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptină comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptină (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea şi hipoglicemia au fost menţinute. În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în cazul vildagliptinei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 – 0,20). Modificările de greutate au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptină, comparativ cu modificările de greutate de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă. 8 În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în combinaţie de doze fixe de vildagliptină şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la medicament. Combinaţia vildagliptină/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea HbA1c cu -1,82%, combinaţia vildagliptină/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu - 1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptină 50 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare. A fost efectuat un studiu clinic, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 24 de săptămâni pentru a evalua efectul tratamentului cu vildagliptină 50 mg administrat o dată pe zi comparativ cu placebo, la 515 pacienţi cu diabet zaharat de tip II şi insuficienţă renală moderată (N= 294) sau insuficienţă renală severă (N= 221). 68,8%, respectiv 80,5% dintre pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă au fost trataţi cu insulină (doza medie zilnică de 56 unităţi, respectiv 51,6 unităţi) la momentul iniţial. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, vildagliptina a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de -0,53%) faţă de valoarea iniţială de 7,9%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, vildagliptina a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţa -0,56%) faţă de valoarea iniţială de 7,7%. A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptina administrată în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%. A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză dublă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu administrarea concomitentă de metformină (N= 276) sau fără administrarea concomitentă de metformină (N= 173). Vildagliptina administrată în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptină, respectiv placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină nu au prezentat luare în greutate (+0,2 kg), în timp ce pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg). În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptină (50 mg de două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptină decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%). Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, a fost efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă congestivă (clasa funcţională NYHA I-III) pentru a se evalua efectul vildagliptinei 50 mg administrat de două ori pe zi (N= 128) comparativ cu placebo (N= 126) asupra fracţiei de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (LVEF). Vildagliptina nu a fost asociată cu modificarea funcţiei ventriculului stâng sau cu agravarea ICC preexistente. Per total, evenimentele cardiace stabilite au fost echilibrate. Au existat mai multe evenimente cardiace la pacienţii trataţi cu vildagliptină cu insuficienţă cardiacă NYHA III comparativ cu placebo. Cu toate acestea, au existat dezechilibre ale riscului iniţial cardiovascular care au favorizat placebo, iar numărul de evenimente a fost redus, ceea ce a împiedicat ajungerea la concluzii ferme. Vildagliptina a scăzut în mod semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de 0,6%) faţă de valoarea iniţială medie de 7,8% în săptămâna 16. În cadrul subgrupei de pacienţi cu NYHA clasa III, scăderea HbA1c comparativ cu placebo a fost mai mică (diferenţă 0,3%), dar această concluzie este limitată de numărul mic de 9 pacienţi (n= 44). Incidenţa hipoglicemiei la populaţia totală a fost de 4,7% şi 5,6% în grupurile cărora li s-au administrat vildagliptină respectiv placebo. Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb (VERIFY) de cinci ani a fost efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 pentru a evalua efectul unei terapii precoce combinate cu vildagliptin și metformin (N = 998) față de standardul de îngrijire - monoterapie inițială cu metformină urmată de asociere cu vildagliptin (grup de tratament secvenţial) (N = 1 003) la pacienţii nou diagnosticaţi cu diabet zaharat de tip 2. Regimul combinat de vildagliptin 50 mg de două ori pe zi plus metformină a dus la o reducere relativă semnificativă statistic și clinic a riscului pentru „timpul până la eșecul inițial confirmat al tratamentului” (valoarea HbA1c ≥7%) față de monoterapie cu metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 netratați anterior pe durata studiului de 5 ani (HR [IÎ 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidenţa eşecului tratamentului iniţial (valoarea HbA1c ≥7%) a fost de 429 (43,6%) pacienţi din grupul de tratament combinat şi de 614 (62,1%) pacienţi din grupul de tratament secvenţial. Risc cardiovascular A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare evaluate în mod independent și prospectiv din 37 studii clinice de fază III și IV în monoterapie și terapie combinată, cu durata de până la 2 ani (expunerea medie 50 săptămâni pentru vildagliptină și 49 de săptămâni pentru comparatori) și a arătat că tratamentul cu vildagliptină nu a fost asociat cu o creștere a riscului cardiovascular față de comparatori. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore adjudecate (MACE), incluzând infarctul miocardic acut, accidentul vascular cerebral sau decesul de cauză cardiovasculară, a fost similar pentru vildagliptină comparativ cu combinațiile active și placebo combinate [raportul riscului Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 (interval de încredere 95% )]. Un MACE a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 85 din 7102 (1,20%) pacienți tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual MACE nu a evidențiat un risc crescut (similar M-H RR). Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC) definite ca IC care au necesitat spitalizare sau debut nou de IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu comparator cu MH RR 1,08 (IȊ 95% IȊ 0,68-1,70). Tabel nr. 2 - Rezultate principale privind eficacitatea vildagliptinei în cadrul studiilor cu monoterapie, controlate cu placebo şi în cadrul studiilor cu tratament adjuvant sau de asociere (eficacitatea principală în rândul populaţiei în analiza în intenţia de tratament - ITT) Studii cu monoterapie, placebo controlate Valoarea iniţială medie a HbA1c (%) Modificare medie faţă de valoarea iniţială a HbA1c (%) în săptămâna 24 Modificare medie, corectată în funcţie de placebo a HbA1c (%) în săptămâna 24 (95% IȊ) Studiul 2301: Vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (N= 90) Studiul 2384: Vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (N= 79) 8,6 8,4 -0,8 -0,7 -0,5* (-0,8, -0,1) -0,7* (-1,1, -0,4) * p< 0,05 pentru compararea cu placebo Studii cu tratament adjuvant/de asociere Valoarea iniţială medie a HbA1c (%) Modificare medie faţă de valoarea iniţială a HbA1c (%) în săptămâna 24 Modificare medie, corectată în funcţie de placebo a HbA1c (%) în săptămâna 24 (95% IÎ) 10 Vildagliptină 50 mg de două ori pe zi + metformină (N= 143) Vildagliptină 50 mg zilnic + glimepiridă (N= 132) Vildagliptină 50 mg de două ori pe zi + pioglitazonă (N= 136) Vildagliptină 50 mg de două ori pe zi + metformină + glimepiridă (N= 152) 8,4 8,5 8,7 8,8 -0,9 -0,6 -1,0 -1,0 -1,1* (-1,4, -0,8) -0,6* (-0,9, -0,4) -0,7* (-0,9, -0,4) -0,8* (-1,0, -0,5) * p< 0,05 pentru compararea cu placebo + comparator Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptina se absoarbe rapid, cu concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC). Administrarea vildagliptinei împreună cu alimente a condus la o scădere a Cmax (19%). Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât vildagliptina se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%. Distribuţie Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptinei este mică (9,3%) şi vildagliptina se distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptinei (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară. Metabolizare La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptină, reprezentând 69% din doză. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de metabolitul glucuronoconjugat (BQS867) şi produsele de hidroliză al amidei (4% din doză). Datele in vitro asupra microzomilor renali umani sugerează faptul că rinichiul poate fi unul dintre principalele organe care contribuie la hidroliza vildagliptinei la metabolitul său principal inactiv, LAY151. DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptinei după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-a utilizat şobolan cu deficit de DPP-4. Vildagliptina nu este metabolizată de enzimele CYP 450 într-o măsură cuantificabilă. În consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptinei nu se anticipează a fi afectat de medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptina nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptina să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5. Eliminare În urma administrării orale de [14C] vildagliptină, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi 15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală de vildagliptină nemetabolizată a reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance- ul plasmatic şi renal total al vildagliptinei este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire 11 prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore. Linearitate/Non-linearitate Cmax a vildagliptinei şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice. Caracteristici la grupe speciale de pacienţi Sex Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptinei între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de sex. Vârstnici La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptină (100 mg o dată pe zi) a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de vârstă. Insuficienţă hepatică Insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, pe baza scorurilor Child-Pugh (variind de la 6 pentru forma uşoară până la 12 pentru forma severă), în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, după o singură doză, expunerea la vildagliptină a fost redusă (20%, respectiv 8%), în timp ce pentru pacienţii cu insuficienţă severă expunerea la vildagliptină a crescut cu 22%. Variaţia maximă (creştere sau reducere) a expunerii la vildagliptină este de ~30% şi nu se consideră relevantă din punct de vedere clinic. Nu a existat nicio corelare între severitatea bolii hepatice şi variaţiile expunerii la vildagliptină. Insuficienţă renală A fost efectuat un studiu clinic, deschis, cu doze multiple, pentru a evalua farmacocinetica dozei terapeutice mai mici de vildagliptină (50 mg o dată pe zi), la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, definită de clearance-ul creatininei (uşoară: 50 până la < 80 ml/minut, moderată: 30 până la < 50 ml/minut şi severă: < 30 ml/minut) comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu valori normale ale Cl creatininei ca grup de control. ASC a vildagliptinei a crescut, în medie, de 1,4, 1,7 şi 2 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu valori normale ale Cl creatininei. ASC a metaboliţilor LAY151 şi BQS867 a crescut, în medie, cu aproximativ 1,5, 3 şi 7 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă. Datele limitate provenite de la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST) indică faptul că expunerea la vildagliptină este similară cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă. Concentraţiile LAY151 au fost de aproximativ 2-3 ori mai mari decât la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Vildagliptina a fost eliminată prin hemodializă într-o măsură limitată (3% în timpul unei sesiuni de hemodializă de 3-4 ore începând la 4 ore de la administrarea dozei). Etnie Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii vildagliptinei. 5.3 Date preclinice de siguranţă La câine, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză „fără efect toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om pe baza Cmax). S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongioşi în plămâni la şobolan şi şoarece. La şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om pe baza ASC) şi la şoarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om). 12 La câine s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la doze mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic. Vildagliptina nu s-a dovedit a fi mutagenă în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea. Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de vildagliptină. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolan, s-a observat o incidenţă crescută a semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1. Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinei. Un alt studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinei şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care au fost observate tumorile. În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunerea ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii, cu modificări histopatologice asociate, au fost observate la doze ≥ 20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză Stearil fumarat de sodiu Celuloză microcristalină (PH 102) (E460) Croscarmeloză sodică (E468) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 13 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din OPA-Al-PVC/Al Disponibil în ambalaje ce conțin 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 sau 336 comprimate și în ambalaje multiple ce conțin 336 (3 ambalaje a câte 112) comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 A-8502 Lannach Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16110/2025/01-11 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2020 Data ultimei reautorizari: Iunie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2025 14