1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15946/2025/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sorafenib Dr. Reddy’s 200 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine sorafenib 200 mg (sub formă de tosilat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare roșie-brună, marcate cu „200” pe o parte și plate pe cealaltă parte cu un diametru de 12,0 mm ± 5%. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Carcinom hepatocelular Sorafenib Dr. Reddy’s este indicat pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (vezi pct. 5.1) Carcinom cu celule renale Sorafenib Dr. Reddy’s este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom cu celule renale în stadiu avansat care nu au răspuns la terapia anterioară pe bază de interferon-alfa sau de interleukină-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Sorafenib Dr. Reddy’s se va efectua sub supravegherea unui medic specializat în terapia anticanceroasă. Doze Doza de Sorafenib Dr. Reddy’s recomandată pentru adulţi este de 400 mg sorafenib (două comprimate de 200 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg). 2 Tratamentul va continua atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Ajustări ale dozei În vederea controlului reacţiilor adverse suspectate, se poate impune întreruperea sau scăderea dozei de sorafenib. În cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului hepatocelular (CHC) și al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat (CCR), doza de Sorafenib Dr. Reddy’s va fi redusă la două comprimate de sorafenib 200 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Sorafenib Dr. Reddy’s la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani). Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date disponibile privind pacienţii care necesită dializă (vezi pct. 5.2). Se recomandă monitorizarea echilibrului hidro-electrolitic la pacienţii cu risc de insuficienţă renală. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasificarea Child- Pugh clasa A sau B). Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C; vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Mod de administrare Pentru administrare orală. Se recomandă ca sorafenib să se administreze fără alimente sau cu o masă cu conţinut scăzut sau mediu de grăsimi. Dacă pacientul intenţionează să aibă o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sindromul de liză tumorală (SLT) Pe durata supravegherii ulterioare punerii pe piață, s-au raportat cazuri de SLT, unele fatale, la pacienții tratați cu sorafenib. Factorii de risc pentru SLT includ încărcare tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați imediat, conform indicațiilor clinice, și trebuie avută în vedere hidratarea profilactică. 3 Toxicitate cutanată Cele mai frecvente reacţii adverse datorate sorafenib sunt sindromul mână-picior (eritrodisestezia palmoplantară) şi erupţia cutanată (rash). Erupţia cutanată şi sindromul mână-picior se încadrează în general în CTC (Common Toxicity Criteria) de gradul 1 şi 2 şi apar de regulă în timpul primelor şase săptămâni ale tratamentului cu sorafenib. Controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8). Hipertensiune arterială La pacienţii trataţi cu sorafenib s-a observat o creştere a incidenţei hipertensiunii arteriale. Hipertensiunea a fost în general uşoară până la moderată, a survenit la începutul perioadei de tratament şi a cedat la tratamentul standard cu antihipertensive. Tensiunea arterială va fi supravegheată în mod constant şi tratată, dacă este necesar, conform practicilor medicale standard. În cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8). Anevrisme și disecții arteriale Utilizarea inhibitorilor căii factorului de creştere endotelial vascular (FCEV) la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării sorafenib , acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Hipoglicemie În timpul tratamentului cu sorafenib au fost raportate scăderi ale glicemiei, în unele cazuri simptomatice clinic, care au necesitat spitalizare din cauza pierderii stării de conștiență. În cazul unei hipoglicemii simptomatice, tratamentul cu sorafenib trebuie întrerupt temporar. Nivelul glicemiei la pacienții diabetici trebuie verificat în mod regulat pentru a evalua dacă doza de medicament antidiabetic trebuie ajustată. Hemoragie Administrarea de sorafenib poate fi urmată de un risc hemoragic crescut. Dacă un eveniment hemoragic necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8). Ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat prin placebo (studiul 1, vezi pct. 5.1), incidenţa evenimentelor de ischemie cardiacă/infarct miocardic a fost mai mare în grupul tratat cu sorafenib (4,9 %) decât în grupul tratat cu placebo (0,4 %). In studiul 3 (vezi pct. 5.1) incidenţa ischemiei cardiace/infarct miocardic emergente tratamentului a fost de 2,7 % în grupul tratat cu sorafenib faţă de 1,3 % în grupul la care s-a administrat placebo. Din studii au fost excluşi pacienţii cu boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent. La pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib (vezi pct. 4.8). 4 Prelungirea Intervalului QT S-a arătat că sorafenib prelungește intervalul QT/QTc (vezi pct. 5,1), ceea ce poate conduce la creşterea riscului de aritmii ventriculare. Utilizarea sorafenib trebuie să fie făcută cu precauţie la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Când se utilizează sorafenib la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului. Perforaţii gastro-intestinale Perforaţia gastro-intestinală este un eveniment advers mai puţin frecvent şi a fost raportat la mai puţin de 1% dintre pacienţii care au luat sorafenib. În unele cazuri, aceasta nu s-a asociat cu tumoră intra- abdominală evidentă. Terapia cu sorafenib trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8). Insuficienţa hepatică Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C). Deoarece sorafenib este eliminat predominant pe cale hepatică, expunerea la medicament ar putea fi crescută în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2). Administrare concomitentă a warfarinei Rar, la unii pacienţi la care s-a administrat warfarină în timpul terapiei cu sorafenib s-au constatat evenimente hemoragice sau creşteri ale INR-ului (raport international normalizat). La pacienţii la care se administrează concomitent warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Complicaţii ȋn procesul de vindecare Nu s-au efectuat studii formale cu privire la interacţiunea sorafenib cu procesul de vindecare. Ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de vindecare. Vârstnici S-au raportat cazuri de insuficienţă renală. Se va ține cont de monitorizarea funcţiei renale. Interacţiuni medicamentoase Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a sorafenib cu tipurile de compuşi cu metabolizare/eliminare mediate predominant de UGT1A1 (ca irinotecan) sau UGT1A9 (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudenţă atunci când se administrează sorafenib concomitent cu docetaxel (vezi pct. 4.5) 5 Administrarea concomitentă de neomicină sau alte antibiotice poate afecta major microflora gastro-intestinală putând duce la scăderea biodisponibilităţii sorafenib (vezi pct. 4.5). Riscul reducerii concentraţiei plasmatice a sorafenib trebuie luat în considerare înaintea începerii tratamentului cu antibiotice. A fost raportată o mortalitate crescută în cazul pacienţilor cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase trataţi cu sorafenib în combinaţie cu chemoterapii pe bază de platină. În două studii randomizate, pacienţii cu carcinom pulmonar cu celule non-mici investigaţi în sub-grupul de pacienţi cu carcinom pulmonar cu celule scuamoase trataţi cu sorafenib suplimentar tratamentului cu carboplatină şi paclitaxel, RR pentru rata de supravieţuire totală a fost 1,81 (95% IÎ 1,19;2,74) şi cu sorafenib suplimentar tratamentului cu gemcitabină şi cisplatin, RR pentru rata de supravieţuire totală a fost 1,22 (95% IÎ 0,82; 1,80). Nu a fost identificată o cauză de mortalitate dominantă, dar o incidenţă crescută a insuficienţei respiratorii, evenimente adverse precum hemoragii şi infecţii, au fost observate la pacienţii trataţi cu sorafenib suplimentar chimioterapiei pe bază de platină. Atenționări specifice bolii Carcinom cu celule renale Pacienţii cu risc înalt, conform grupului de prognostic MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nu au fost incluşi în studiul clinic de fază III privind carcinomul cu celule renale (vezi studiul 1 la pct. 5.1) iar raportul beneficiu/risc nu a fost evaluat pentru aceşti pacienţi. Informații cu privire la excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inductorii enzimelor metabolice Administrarea de rifampicină cu 5 zile înainte de administrarea unei singure doze de sorafenib a produs o scădere medie cu 37 % a ariei de subcurbă (ASC) a sorafenib. Alţi inductori ai activităţii CYP3A4 şi / sau glucuronoconjugării (de exemplu sunătoarea [Hypericum perforatum], fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi dexametazona) pot de asemenea creşte metabolizarea sorafenib ducând astfel la scăderea concentraţiilor de sorafenib. Inhibitorii CYP3A4 Ketoconazolul, un inhibitor potent al CYP3A4, administrat o dată pe zi timp de 7 zile la voluntari sănătoşi de sex masculin nu a modificat media ariilor de subcurbă (ASC) pentru o doză unică de 50 mg sorafenib. Aceste date sugerează improbabilitatea unor interacţiuni farmacocinetice clinice între sorafenib şi inhibitorii CYP3A4. Substraturile CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9 Sorafenib a inhibat in vitro CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9 cu o potenţă similară. Totuşi, în studiile clinice de farmacocinetică, administrarea concomitentă de sorafenib 400 mg, de două ori pe zi, împreună cu ciclofosfamidă, un substrat al CYP2B6 sau paclitaxel, un substrat al CYP2C8, nu a avut ca rezultat o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic. Aceste date sugerează că sorafenib, în doza 6 recomandată de 400 mg de două ori pe zi, ar putea să nu fie un inhibitor in vivo al CYP2B6 sau al CYP2C8. Adiţional, tratamentul concomitent cu sorafenib şi warfarină, un substrat al CYP2C9, nu a avut ca rezultat modificări în TP-INR mediu comparativ cu placebo. Aşadar și riscul de inhibare a CYP2C9 de către sorafenib in vivo, semnificativ din punct de vedere clinic, poate fi de aşteptat să fie scăzut,. Cu toate acestea, la pacienţii aflaţi în tratament cu warfarină sau fenprocumonă trebuie să fie verificat cu regularitate INR-ul (vezi pct. 4.4). Substraturile CYP3A4, CYP2D6 şi CYP2C19 Administrarea concomitentă a sorafenibului cu midazolamul, dextrometorfanul sau omeprazolul, care sunt substraturi ale citocromilor CYP3A4, CYP2D6 şi respectiv CYP2C19, nu a influenţat expunerea la aceste medicamente. Acest lucru indică faptul că sorafenib nu este nici inhibitor, nici inductor al acestor izoenzime ale citocromului P450. Rezultă improbabilitatea unor interacţiuni farmacocinetice clinice dintre sorafenib şi substraturile acestor enzime. Substraturile UGT1A1 şi UGT1A9 Glucuronidarea mediată de UGT1A1 şi UGT1A9 a fost inhibată de sorafenib in vitro. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei observaţii (vezi mai jos şi pct. 4.4). Studii in vitro privind inducţia enzimatică a CYP Activitatea CYP1A2 şi CYP3A4 nu s-a modificat în urma tratării culturilor de hepatocite umane cu sorafenib, ceea ce indică improbabilitatea ca sorafenib să fie un inductor al CYP1A2 şi CYP3A4. Substraturile gp-P S-a observat că proteina de transport, glicoproteina P (gp-P), a fost inhibată de sorafenib in vitro. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale substraturilor gp-P, cum este digoxinul, nu poate fi exclusă pe durata tratamentului concomitent cu sorafenib. Asocierea cu alte antineoplazice În studiile clinice, sorafenib a fost administrat concomitent cu diferite alte antineoplazice în doze uzuale, inclusiv gemcitabină, cisplatină, oxaliplatină, paclitaxel, carboplatină, capecitabină, doxorubicină, irinotecan, docetaxel şi ciclofosfamidă. Sorafenib nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gemcitabinei, cisplatinei, carboplatinei, oxaliplatinei sau ciclofosfamidei. Paclitaxel/ carboplatină o Administrarea paclitaxel (225 mg/ m 2 ) şi carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (≤ 400 mg de două ori pe zi), cu o pauză de 3 zile de sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/ carboplatinei), nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii paclitaxelului. o Administrarea concomitentă a paclitaxel (225 mg/ m 2 , o dată la fiecare 3 săptămâni) şi carboplatină (ASC = 6) cu sorafenib (400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrare) a avut ca rezultat o creştere cu 47 % a expunerii la sorafenib, cu 29 % a expunerii la paclitaxel şi o creştere cu 50 % a expunerii la 6-OH paclitaxel. Farmacocinetica carboplatinei a rămas neafectată. 7 Aceste date indică faptul că nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care paclitaxel şi carboplatina sunt administrate concomitent cu sorafenib, cu o pauză de 3 zile de sorafenib (două zile anterior şi în ziua administrării paclitaxelului/ carboplatinei). Semnificaţia clinică a creşterii expunerii la sorafenib şi la paclitaxel, ca urmare a administrării concomitente, fără pauză, a sorafenib, este necunoscută. Capecitabina Administrarea concomitentă a capecitabinei (750-1050 mg/ m 2 de două ori pe zi, zilele 1-14 la fiecare 21 zile) şi a sorafenib (200 sau 400 mg de două ori pe zi, fără pauză în administrare) nu a avut ca rezultat modificarea semnificativă a expunerii la sorafenib, ci o creştere cu 15-50% a expunerii la capecitabină şi o creştere cu 0-52% a expunerii la 5-FU. Semnificaţia clinică a acestor creşteri mici până la medii ale expunerii la capecitabină şi 5-FU, ca urmare a administrării concomitente cu sorafenib, este necunoscută. Doxorubicina / Irinotecan Tratamentul concomitent cu sorafenib a dus la creşterea cu 21 % a ASC pentru doxorubicină. La administrarea concomitentă cu irinotecan, al cărui metabolit activ SN-38 este metabolizat în continuare prin medierea UGT1A1, s-a observat o creştere cu 67 - 120 % a ASC pentru SN-38 şi o creştere cu 26 - 42 % a ASC pentru irinotecan. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii (vezi pct. 4.4). Docetaxel Docetaxel (75 sau 100 mg/ m 2 administrat o dată la fiecare 21 de zile) când a fost administrat împreună cu sorafenib (200 mg de două ori pe zi sau 400 mg de două ori pe zi administrat în zilele 2 până la 19 ale unui ciclu de 21 zile cu o pauză de 3 zile în jurul administrării de docetaxel) a avut ca rezultat o creştere cu 36 – 80 % a ASC a docetaxel şi o creştere cu 16 – 32 % a C max docetaxel. Se recomandă precauţie în cazul coadministrării sorafenib cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Asocierea cu alte medicamente Neomicină Administrarea concomitentă de neomicină, medicament antimicrobian nesistemic, utilizat pentru eradicarea florei gastro-intestinale, interferă cu recircularea enterohepatică a sorafenib (vezi pct. 5.2 Metabolizare şi Eliminare), ducând la scăderea expunerii la sorafenib. La voluntarii sănătoşi trataţi 5 zile cu neomicină, media expunerii la sorafenib a scăzut cu 54%. Efectele celorlalte antibiotice nu au fost studiate, dar depind de abilitatea acestora de a interfera cu microorganismele cu activitate glucuronidazică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date privind utilizarea sorafenib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, incluzând malformaţii (vezi pct. 5.3). La şobolani, s-a demonstrat că sorafenib şi metaboliţii acestuia trec prin placentă, anticipându-se astfel efectele dăunătoare ale sorafenib asupra fătului. Sorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este necesar în mod evident şi în urma evaluării atente a nevoilor mamei şi a riscului pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului. 8 Alăptarea Nu se cunoaşte dacă sorafenib se elimină prin laptele uman. La animale, sorafenib şi/sau metaboliţii acestuia au fost eliminați prin laptele matern. Deoarece sorafenib poate afecta negativ creşterea şi dezvoltarea sugarului (vezi pct. 5.3), se va întrerupe alăptarea în timpul tratamentului cu sorafenib. Fertilitatea Rezultatele din studiile la animal au arătat că sorafenib poate afecta fertilitatea atât la bărbaţi cât şi la femei (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Nu s-a demonstrat că sorafenib afectează capacitatea de a conduce autovehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Cele mai importante reacţii adverse grave au fost infarctul miocardic / ischemia, perforaţia gastro- intestinală, hepatită indusă de medicament, hemoragii şi hipertensiune arterială / crize hipertensive. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost diareea, fatigabilitatea, alopecia, infecțiile, reacția cutanată mână-picior (corespunde sindromului eritrodisestezic palmar plantar din MedDRA) și erupţia cutanată tranzitorie. Reacţiile adverse raportate în numeroase studii clinice sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă sunt enumerate în continuare în tabelul 1 în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA) şi în funcție de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţi din numeroase studii clinice sau în timpul utilizării de după punerea pe piaţă Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necuno- scută Infecţii şi infestări infecție foliculită Tulburări hematologice şi limfatice limfopenie leucopenie neutropenie anemie trombocito- penie 9 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necuno- scută Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate (include reacţii cutanate şi urticarie) angioedem reacţii anafilactice Tulburări endocrine hipotiroidism hipertiroidism Tulburări metabolice şi de nutriţie anorexie hipofosfatemie hipocalcemie hipokaliemie hiponatremie hipoglicemie deshidratare sindrom de liză tumorală Tulburări psihice depresie Tulburări ale sistemului nervos neuropatie senzorială periferică leucoencefalo- patie posterioară reversibilă* encefalo- patie° disgeuzie Tulburări acustice şi vestibulare tinitus Tulburări cardiace insuficienţă cardiacă congestivă* prelungirea intervalului QT ischemie miocardică şi infarct miocardic* Tulburări hemoragie înroşirea feței criză anevrisme vasculare (include hipertensivă* și disecții hemoragie arteriale gastro-intestinală*, la nivelul tractului respirator* şi cerebrală*) hipertensiune arterială 10 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necuno- scută Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale rinoree disfonie evenimente aparente de boală interstiţială pulmonară* (pneumonie, pneumonită de iradiere, afecţiuni respiratorii acute, etc.) Tulburări gastro- intestinale diaree greaţă vomă constipaţie stomatită (include gură uscată şi glosodinie) pancreatită gastrită perforaţii gastro-intestinale* dispepsie disfagie boala de reflux gastroeso- fagian Tulburări hepatobiliare creşterea bilirubinei şi icter colecistită, hepatită indusă de medicament* colangita Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat xerodermie erupţie cutanată alopecie reacție cutanată mână-picior** keratoacantom/ carcinom spinocelular dermatită exfoliativă eczemă eritem polimorf dermatită de iradiere sindrom Stevens- Johnson eritem acnee vasculită prurit descuamare leucocito- cutanată clastică hiperkeratoză necroliză epidermică toxică* Tulburări artralgie mialgie rabdomioliză musculo- spasme scheletice şi musculare ale ţesutului conjunctiv Tulburări insuficienţă sindrom renale şi ale renală nefrotic căilor proteinurie urinare 11 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necuno- scută Tulburări ale disfuncţie ginecomastie aparatului erectilă genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare oboseală durere (include durere la nivelul cavităţii bucale, durere abdominală, osoase, durere astenie, sindrom asemănător gripei, inflamație a mucoaselor tumorală şi cefalee) febră Investigaţii diagnostice scădere ponderală creşterea valorilor amilazei creşterea tranzitorie a valorilor trans- creşterea tranzitorie a valorilor creşterea valorilor aminazelor fosfatazei alcaline lipazei sangvine valori anormale ale INR-ului, valori anormale ale nivelului de protrombină * Reacţiile adverse pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Astfel de evenimente sunt mai puțin frecvente sau rare. ** Reacția cutanată mână-picior corespunde sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară din MedDRA ° Cazurile au fost raportate după punerea pe piaţă. Alte informaţii referitoare la anumite reacţii adverse Insuficienţă cardiacă congestivă În studii clinice sponsorizate de către companie a fost raportată insuficienţa cardiacă congestivă ca eveniment advers la 1,9% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib (N= 2276). În studiul 11213 (CCR) au fost raportate evenimente adverse legate de insuficienţa cardiacă congestivă la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,7% dintre pacienţii trataţi cu placebo. În studiul 100554 (CHC) au fost raportate aceste evenimente adverse pentru 0,99% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi 1,1% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Informații suplimentare privind grupe speciale de pacienți În studiile clinice, anumite reacții adverse la medicament, cum sunt reacția cutanată mână-picior, diareea, alopecia, scăderea ponderală, hipertensiunea arterială, hipocalcemia și keratoacantomul/carcinomul spinocelular au apărut cu o frecvență substanțial mai crescută la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat comparativ cu pacienții din studiile pentru carcinom cu celule renale 12 sau hepatocelular. Valori anormale ale testelor de laborator la pacienții cu CHC (studiul 3) și CCR (studiul 1) S-au raportat foarte frecvent creşteri ale valorilor lipazei şi amilazei. S-au raportat valori crescute ale lipazei, de grad CTCAE 3 sau 4, la 11 % și 9 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib in studiul 1(CCR) si studiul 3 (CHC), faţă de valori cuprinse între 7 % și 9 % la pacienţii din grupul placebo. S-au raportat valori crescute ale amilazei, de grad 3 sau 4 CTCAE, de 1 % si 2 % la pacienţii trataţi cu sorafenib in studiul 1 și studiul 3, respectiv, faţă de 3 % dintre pacienţii din grupul placebo. S-a raportat pancreatită clinică la 2 pacienţi din 451 trataţi cu sorafenib (de grad 4 CTCAE) în studiul 1, la 1 pacient din 297 pacienți trataţi cu sorafenib în studiul 3 (de grad 2 CTCAE) şi la 1 pacient din 451 din grupul placebo (de grad 2 CTCAE) în cadrul Studiului 1. Hipofosfatemia a fost un rezultat de laborator foarte frecvent, observat la 45 % şi 35% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, faţă de 12 % şi 11 % dintre pacienţii din grupul placebo în studiul 1, respectiv în studiul 3. Hipofosfatemia de grad 3 CTCAE (1 - 2 mg/dl) în studiul 1 a fost înregistrată la 13 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 3 % dintre pacienţii din grupul placebo, în studiul 3 la 11 % din pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 2 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Nu au fost raportate cazuri de hipofosfatemie de grad 4 CTCAE (< 1 mg/dl) nici în grupul tratat cu sorafenib, nici în grupul la care s-a administrat placebo în studiul 1 şi 1 caz în grupul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo din studiul 3. Nu se cunoaşte etiologia hipofosfatemiei asociate tratamentului cu sorafenib. Rezultate de laborator raportate cu grad 3 sau 4 CTCAE arată o incidenţă ≥ 5 % la pacienţii trataţi cu sorafenib, incluzând limfopenie şi neutropenie. S-a raportat hipocalcemie la 12% şi la 26,5% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, comparativ cu 7,5% şi 14,8% la pacienţii din grupul placebo, în studiul 1 şi respectiv studiul 3. Majoritatea raportărilor hipocalcemiei au fost de grad mic (grad 1 sau 2 CTCAE). La 1,1% şi la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,2% şi la 1,1% dintre pacienţii din grupul placebo a apărut hipocalcemie de grad 3 CTCAE (6,0 – 7,0 mg/dl), iar la 1,1% şi la 0,4% dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,5% şi la 0% dintre pacienţii din grupul placebo din studiul 1 şi respectiv 3 a apărut hipocalcemie de grad 4 CTCAE (<6,0 mg/dl). Nu se cunoaşte etiologia hipocalcemiei asociate cu sorafenib. În studiile 1 şi 3 s-au observat concentraţii scăzute de potasiu la 5,4 % şi la 9,5 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib, comparativ cu 0,7 % şi respectiv 5,9 % dintre pacienţii din grupul placebo. Majoritatea raportărilor hipokaliemiei au fost de grad mic (grad 1 CTCAE). În aceste studii, la 1,1 % şi la 0,4 % dintre pacienţii trataţi cu sorafenib şi la 0,2 % şi la 0,7 % dintre pacienţii din grupul placebo a apărut hipokaliemie de grad 3 CTCAE. Nu s-au raportat cazuri de hipokaliemie de grad 4 CTCAE. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 13 4.9 Supradozaj Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu sorefenib. Cea mai mare doză de sorafenib studiată clinic a fost de 800 mg de două ori pe zi. Principalele reacţii adverse observate pentru această doză au fost diareea şi evenimentele cutanate. În cazul suspectării supradozajului, se va opri tratamentul cu sorafenib şi se va institui tratament simptomatic, după caz. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitori ai protein kinazei, codul ATC: L01EX02. Sorafenib acţionează ca inhibitor kinazic cu ţintă multiplă, demonstrând proprietăţi atât antiproliferative cât şi antiangiogenice in vitro şi in vivo. Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Sorafenib acţionează ca inhibitor kinazic cu ţintă multiplă, reducând proliferarea celulelor tumorale in vitro. Sorafenib inhibă creşterea tumorală la un spectru larg de xenogrefe de tumori umane pe şoareci atimici, urmată de o scădere a angiogenezei tumorale. Sorafenib inhibă activitatea ţintelor tumorale intracelulare (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT şi FLT-3) şi a celor prezente în vascularizaţia tumorală (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-ß). Kinazele RAF sunt serin/treonin kinaze, iar c- KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-ß sunt receptori tirozin kinazici. Eficacitate clinică Siguranţa şi eficacitatea sorafenib au fost studiate la pacienţii cu carcinom hepatocelular (CHC), la pacienţii cu carcinom cu celule renale (CCR) în stadiu avansat și la pacienții cu carcinom tiroidian diferențiat (CTD). Carcinom hepatocelular Studiul 3 (studiu 100554) a fost de fază III, internaţional, multi-centric, randomizat, dublu orb, placebo- controlat, la 602 pacienţi cu carcinom hepatocelular. Caracteristicile demografice şi afecţiunile subiacente au fost comparabile între pacienţii trataţi cu sorafenib şi cei cărora li s-a administrat placebo cu referire la statusul ECOG (status 0: 54 % comparativ cu 54 %; status 1: 38 % comparativ cu 39 %; status 2: 8 % comparativ cu 7 %), stadiu TNM (stadiu I: < 1 % comparativ cu < 1 %; stadiu II: 10,4 % comparativ cu 8,3 %; stadiu III: 37,8% comparativ cu 43,6 %; stadiu IV: 50,8 % comparativ cu 46,9 %), şi stadiul BCLC (stadiu B: 18,1 % comparativ cu 16,8 %; stadiu C: 81,6 % comparativ cu 83,2 %; stadiu D: < 1 % comparativ cu 0 %). Studiul a fost oprit după o analiză interimară a SG (supraviețuire globală), care a intersectat limita prespecificată de eficacitate. Această analiză statistică a SG arată un avantaj semnificativ al sorafenib faţă de placebo pentru SG (RR: 0.69, p = 0,00058, vezi tabelul 2). În acest studiu, există date limitate privind pacienţii cu clasificarea Child Pugh clasa B a afectării hepatice și doar un singur pacient cu clasificarea Child Pugh clasa C a fost inclus în studiu. 14 Tabelul 2: Rezultatele eficacitaţii din studiul 3 ( studiu 100554) în carcinomul hepatocelular Parametru de eficacitate Sorafenib (N=299) Placebo (N=303) Valoarea p RR (IÎ 95%) Supravieţuirea globală (SG) [mediană, săptămâni (IÎ 95%)] 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55; 0,87) Timp de progresie (TTP) [mediană, săptămâni (IÎ 95%)]** 24,0 ( 18,0; 30,0) 12,3 (11,7; 17,1) 0,000007 0,58 (0,45; 0,74) IÎ = interval de încredere , RR= risc relativ (hazard ratio) (sorafenib comparativ placebo) * valoarea p a fost semnificativă statistic sub valoarea limită O’Brien Fleming prespecificată de 0,0077 ** evaluare radiologică independentă Un al doilea studiu de fază III, internațional, multi-centric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, (Studiul 4, 11849) a evaluat beneficiul clinic al sorafenib la 226 de pacienţi cu carcinom hepatocelular în stadiu avansat. Acest studiu desfăşurat în China, Korea şi Taiwan a confirmat constatările Studiului 3 referitor la profilul beneficiu- risc favorabil al sorafenib (RR (SG): 0.68, p = 0,01414). În cadrul factorilor de stratificare prestabiliţi (status de performanţă ECOG, prezenţa sau absenţa invaziei vasculare şi/sau a extinderii extrahepatice a tumorii) în ambele Studii 3 şi 4, indicele de risc a fost în mod constant în favoarea sorafenib faţă de placebo. Analizele exploratorii ale subgrupurilor au sugerat că la pacienţii cu metastaze la distanţă din momentul inițial s-a obţinut un efect al tratamentului mai puțin pronunţat. Carcinom cu celule renale Siguranţa şi eficacitatea sorafenib în tratamentul carcinomului cu celule renale (CCR) în stadiu avansat au fost investigate în cadrul a două studii clinice: Studiul 1 (studiu 11213) a fost un studiu de fază III, multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat prin placebo, cu 903 pacienţi. Au fost incluşi numai pacienţii cu carcinom renal cu celule clare şi cu risc prognostic scăzut şi intermediar, conform MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Obiectivele primare au fost supraviețuirea globală (SG) şi timpul de supravieţuire liberă fără progresia bolii (SFP). Aproximativ jumătate dintre pacienţi au avut un indice de performanţă ECOG egal cu 0, iar ceilalți pacienți s-au situat în grupa cu risc scăzut, conform modelului MSKCC. SFP a fost calculat prin evaluări radiologice independente, în orb, pe baza criteriilor RECIST. Analiza SFP a fost efectuată pe baza a 342 de evenimente la 769 de pacienţi. Media SFP a fost de 167 de zile la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu sorafenib, faţă de 84 de zile la pacienţii care au primit placebo (RR = 0,44 [indicele de risc]; IÎ 95 %: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Vârsta, prognosticul conform MSKCC, indicele de performanţă ECOG şi terapia anterioară nu au afectat gradul de eficacitate a tratamentului. S-a efectuat o analiză intermediară (a doua analiză intermediară) asupra supraviețuirii globale (OS), pe baza a 367 de decese din cei 903 pacienţi. Valoarea alfa nominală pentru această analiză a fost egală cu 0,0094. Supraviețuirea mediană a fost de 19,3 luni la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu sorafenib, faţă de 15,9 luni la pacienţii care au primit placebo (RR = 0,77; IÎ 95 %: 0,63 - 0,95; p = 0,015). În momentul acestei analize, aproximativ 200 de pacienţi fuseseră transferaţi din grupul placebo 15 în grupul tratat cu sorafenib. Studiul 2 a fost un studiu de fază II, de întrerupere, la pacienţi cu malignităţi metastatice, inclusiv CCR. Pacienţii cu boală stabilă în timpul tratamentului cu sorafenib au fost randomizaţi pentru a li se adminstra placebo sau pentru a continua terapia cu sorafenib. Timpul de supravieţuire în absenţa semnelor de evoluţie a bolii (SFP) la pacienţii cu CCR a fost semnificativ superior în grupul sorafenib (163 de zile) faţă de grupul placebo (41 de zile) (p = 0,0001, RR = 0,29). Prelungirea intervalului QT În timpul unui studiu clinic de farmacologie, valorile QT/QTc au fost înregistrate la 31 de pacienţi, în momentul iniţial (pre-tratament) şi după tratament. După un ciclu de tratament de 28 de zile, în perioada concentraţiei maxime de sorafenib, QTcB a fost prelungit cu 4±19 msec şi QTcF cu 9±18 msec, comparativ cu tratamentul placebo la momentul iniţial. La niciun subiect nu s-a înregistrat QTcB sau QTcF >500 msec pe parcursul monitorizării ECG după tratament (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinomul de pelvis renal şi de rinichi (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcom cu celule clare, nefrom mezoblastic, carcinomul renal medular şi tumora renală rabdoidă) şi carcinomul hepatic şi de duct biliar intrahepatic (excluzând hepatoblastomul) și carcinomul tiroidian diferențiat (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie şi distribuţie După administrarea sorafenib comprimate, biodisponibilitatea relativă medie este de 38 - 49 % faţă de cea a unei soluţii orale. Nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută. După administrarea pe cale orală, sorafenib atinge concentraţiile plasmatice maxime în aproximativ 3 ore. La administrarea cu alimente bogate în grăsimi, absorbţia sorafenib a scăzut cu 30 % faţă de administrarea à jeun. C max medie şi ASC au crescut disproporţional pentru dozele de peste 400 mg administrate de două ori pe zi. Procentul de legare in vitro a sorafenib de proteinele plasmatice umane este de 99,5%. Dozele repetate de sorafenib timp de 7 zile au dus la o acumulare de 2,5 până la 7 ori mai mare decât la administrarea unei doze unice. Sorafenib atinge concentraţiile plasmatice de echilibru într-un interval de 7 zile, cu un raport dintre media concentraţiilor maxime şi a celor minime mai mic decât 2. Metabolizare şi eliminare Timpul de înjumătăţire a eliminării sorafenib este de aproximativ 25 - 48 de ore. Sorafenib este metabolizat predominant pe cale hepatică, prin metabolizare oxidativă mediată de CYP3A4, iar glucuronidarea este mediată de UGT1A9. Forma conjugată a sorafenib poate fi separată în tractul gastro-intestinal de activitatea bacteriană glucuronidazică, permiţând reabsorbţia substanței active neconjugate. Administrarea concomitentă de neomicină arată interferenţa cu acest proces, scăzând biodisponibilitatea sorafenib cu 54%. La concentraţiile de echilibru, sorafenib reprezintă aproximativ 70 - 85 % dintre substanțele circulante plasmatice analizate. Au fost identificaţi opt metaboliţi ai sorafenib, dintre care cinci detectaţi în plasmă. Principalul metabolit circulant în plasmă al sorafenib, N-oxid piridina, demonstrează o potenţă in vitro 16 similară cu a sorafenib. La concentraţiile de echilibru, acest metabolit reprezintă aproximativ 9 - 16 % dintre substanțele circulante analizate. În urma administrării unei doze de 100 mg de sorafenib în soluţie, doza a fost recuperată în proporţie de 96 % în interval de 14 zile, din care eliminată prin fecale în proporţie de 77 % şi prin urină în proporţie de 19 %, ca metaboliţi glucuronidaţi. Sorafenib nemodificat, reprezentând 51 % din doză, a fost detectat în fecale, însă nu şi în urină, indicând o posibilă contribuţie a excreţiei biliare a substanței active nemodificate la eliminarea sorafenib. Farmacocinetica la grupe speciale de populaţie Analizele datelor demografice sugerează că farmacocinetica nu este influenţată de vârstă (până la 65 de ani), sex sau greutate corporală. Copii şi adolescenţi Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică privind administrarea sorafenib la copii şi adolescenţi. Rasa Nu se cunoaşte relevanţa clinică a diferenţelor farmacocinetice între subiecţii caucazieni şi asiatici. Insuficienţa renală În patru studii clinice de fază I, expunerea constantă la sorafenib a pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată a fost similară cu expunerea pacienţilor cu funcţie renală normală. În studii clinice farmacologice (o singură doză de 400 mg sorafenib) nu a fost observată nicio relaţie între expunerea la sorafenib şi funcţia renală la pacienţii cu funcţie renală normală, insuficienţă renală moderată sau severă. Nu sunt disponibile date la pacienţii care necesită dializă. Insuficienţa hepatică Expunerea la sorafenib a pacienţilor cu carcinom hepatocelular (CHC) cu insuficienţă hepatică clasificarea Child- Pugh clasa A sau B (uşoară până la moderată) a fost comparabilă şi s-a situat între aceleaşi limite cu cea a pacienţilor fără funcţie hepatică deteriorată. Farmacocinetica (FC) sorafenib la pacienţi cu insuficienţă hepatică clasificarea Child-Pugh clasa A sau B fără CHC a fost similară cu farmacocinetica la voluntari sănătoşi. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă clasificarea Child-Pugh clasa C. Sorafenib fiind eliminat predominant pe cale hepatică, expunerea ar putea fi crescută la acest grup de pacienţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Profilul preclinic de siguranţă al sorafenib a fost realizat la şoarece, şobolan, câin şi iepure. Toxicitatea după doze repetate a evidenţiat modificări (degenerescenţă şi regenerare) la nivelul mai multor organe, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza comparaţiilor ASC). După doze repetate la câini tineri şi în creştere, s-au observat efecte la nivel osos şi la nivelul danturii, pentru expuneri sub nivelul expunerii clinice. Modificările au constat în îngroşarea neregulată a cartilajelor de creştere ale femurului, hipocelularitate medulară în vecinătatea cartilajelor de creştere modificate şi alterări ale compoziţiei dentinei. La câinii adulţi nu au fost induse efecte similare. A fost efectuat programul standard de studii pentru evaluarea genotoxicității și au fost obținute rezultate pozitive în ceea ce privește creșterea numărului de aberații cromozomiale structurale, in vitro la testarea 17 celulelor de mamifere (celule ovariene de femele de hamster chinezesc). Sorafenib nu a dovedit genotoxicitate în urma testului Ames şi nici în urma testului micronucleilor pe şoarece in vivo. În urma testului in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), un produs intermediar din procesul de fabricaţie, prezent şi în substanţa activă finită (< 0,15 %), a prezentat un rezultat pozitiv privind efectul mutagen. În plus, lotul de sorafenib testat în cadrul bateriei standard de studiere a genotoxicității a inclus 0,34 % PAPE. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate privind sorafenib. Nu s-au efectuat studii specifice la animale pentru evaluarea efectului sorafenib asupra fertilităţii. Totuşi, se poate anticipa un efect advers asupra fertilităţii feminine şi masculine, deoarece studiile pe animale privind dozele repetate au demonstrat modificări ale organelor reproductive feminine şi masculine, la expuneri sub nivelul anticipat al expunerii clinice (pe baza ASC). Modificările tipice au constat în semne de degenerescenţă şi retardare la nivelul testiculelor, epididimului, prostatei şi veziculelor seminale la şobolan. La femelele de șobolan s-a constatat necroza centrală a corpilor galbeni şi blocarea dezvoltării foliculului ovarian. La câine, s-a observat degenerescenţa tubulară a testiculelor şi oligospermia. În urma administrării la şobolan şi la iepur, sorafenib a demonstrat efecte embriotoxice şi teratogene la expuneri sub nivelul expunerii clinice. Efectele observate au inclus scăderea ponderală a mamei şi a fătului, incidenţa crescută a resorbţiei fetale şi creşterea numărului de malformaţii externe şi viscerale. Studiile privind evaluarea riscului pentru mediu au evidențiat faptul că tosilatul de sorafenib are capacitatea de a fi persistent, bioacumulativ şi toxic pentru mediu. Informațiile privind evaluarea riscului pentru mediu sunt disponibile în RPEE al acestui medicament (vezi pct. 6.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului: Hipromeloză 2910 (E464) Croscarmeloză sodică (E468) Celuloză microcristalină (E460) Stearat de magneziu (E470b) Laurilsulfat de sodiu (E514) Filmul comprimatului Hipromeloză 2910 (E464) Dioxid de titan (E 171) Macrogol (E1521) Oxid roşu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 18 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30° C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC-PE-PVdC/Al cu 112 comprimate filmate. Blistere din PVC-PE-PVdC/Al cu doze unitare cu 112 x 1 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Acest medicament poate prezenta un risc potențial pentru mediu. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Dr. Reddy's Laboratories Romania SRL Str. Daniel Danielopolu nr. 30-32, etaj 5, spațiul 1, Sector 1, București, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15946/2025/01 15946/2025/02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Septembrie 2020 Data reînnoirii autorizației: Martie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025