1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7804/2015/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Varena 0,03 mg/3 mg 28 comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Comprimate galbene (comprimatele active): Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol 0,03 mg şi drospirenonă 3 mg. Excepient(ţi) cu efect cunoscut: Lactoză monohidrat 62 mg Comprimate albe (comprimate inactive): Comprimatele nu conţin substanţe active. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Lactoză 89,5mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate active: Comprimate filmate rotunde de culoare galbenă. Comprimate placebo: Comprimate filmate rotunde, de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Contracepţie orală. Decizia de a prescrie Varena 0,03 mg/3 mg 28 trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul administrării Varena 0,03 mg/3 mg 28 comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Cum se utilizează Varena 0,03 mg/3 mg 28 Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin lichid, în ordinea indicată pe blister. Administrarea comprimatelor este continuă. Se administrează câte un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare ambalaj ulterior se începe în ziua succesivă administrării ultimului comprimat din ambalajul precedent. Sângerarea de întrerupere apare, de obicei, la 2-3 zile după iniţierea administrării comprimatelor placebo (din ultimul rând) şi este posibil să nu se oprească înaintea începerii următorului ambalaj. 2 Cum se începe tratamentul cu Varena 0,03 mg/3 mg 28 • În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună) Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual (adică prima zi de sângerare menstruală). • În cazul în care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal, plasture transdermic) Femeia trebuie să înceapă administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28 preferabil în ziua următoare după administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din COC utilizat anterior, dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s-au administrat comprimate sau în care s-au administrat comprimate placebo, din cadrul tratamentului anterior cu COC. În cazul în care femeia a utilizatat inel vaginal sau plasture transderm, administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28 trebuie să înceapă, de preferat, în ziua îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data când ar fi trebuit să se efectueze următoarea aplicare. • În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care conţine numai progestativ, soluţii injectabile, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare de progestativ. Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la administrarea unei forme injectabile în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie, în primele 7 zile de la începerea administrării comprimatului. • După avort în primul trimestru de sarcină Femeia poate începe imediat administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28. Atunci când se procedează în acest mod, pacienta nu trebuie să utilizeze metode suplimentare de contracepţie. • După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea din ziua a 21-a până în a 28-a de la naştere sau de la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu, pacientelor trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele 7 zile. Cu toate acestea, dacă a avut loc un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini, înainte de a începe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie să aştepte primul ciclu menstrual. Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6. Abordare terapeutică în cazul omiterii contraceptivelor orale Comprimatele placebo din ultimul rând al blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu toate acestea, ele trebuie eliminate pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului cu comprimate placebo. Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise (rândurile 1-3 de pe blister). Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de când femeia trebuia să utilizeze comprimatul, protecţia contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul de îndată ce îşi aduce aminte, iar următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită. 3 Dacă au trecut mai mult de 12 ore de când femeia trebuia să utilizeze un comprimat, protecţia contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate baza pe următoarele două reguli de bază: 1. administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată pentru mai mult de 7 zile consecutive. 2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de administrare neîntreruptă a comprimatelor. În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri: • Săptămâna 1 Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai aproape de perioada în care se administrează comprimate placebo. • Săptămâna 2 Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor filmate la ora obişnuită. Presupunând că femeia a luat comprimatele în mod corect în primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile. • Săptămâna 3 Riscul reducerii eficacităţii este iminent, din cauza perioadei succesive de administrare a comprimatelor placebo. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor, reducerea protecţiei contraceptive poate fi încă prevenită. Prin respectarea oricăreia dintre următoarele două opţiuni, nu mai este necesară utilizarea unor măsuri contraceptive suplimentare, cu condiţia ca în cele 7 zile anterioare omiterii primului comprimat, femeia să fi luat toate comprimatele în mod corect. Dacă nu este cazul, femeia trebuie să urmeze prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru următoarele 7 zile. 1. Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat filmat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate filmate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor la ora obişnuită, până când sunt utilizate toate comprimatele active. Cele 7 comprimate placebo de pe ultimul rând trebuie aruncate. Următorul blister trebuie început imediat. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de terminarea comprimatelor active din al doilea ambalaj, dar poate prezenta pete sau sângerări intermenstruale neregulate, în zilele de administrare a comprimatelor. 2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din blisterul utilizat în acel moment. Ulterior, ea trebuie să utilizeze comprimatele placebo din ultimul rând, timp de cel mult 7 zile, incluzând zilele în care a omis comprimate şi, apoi, să continue cu următorul ambalaj cu blistere. Dacă femeia a omis să ia comprimate şi nu a prezentat sângerare de întrerupere în timpul perioadei de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Recomandări în caz de tulburări gastro-intestinale 4 În cazul unor tulburări gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu fie completă şi sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile apar într-un interval de 3-4 ore după administrarea comprimatului activ, trebuie luat un nou comprimat (de rezervă), cât mai curând posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie administrat într-un interval de până la 12 ore de la ora obişnuită de administrare a comprimatelor. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, se aplică recomnadările privind comprimatele omise, descrise la pct. 4.2 "Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise". Dacă femeia nu doreşte să-şi modifice schema normală de administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e) suplimentar(e) dintr-un alt blister. Cum se amână apariţia unei sângerări menstruale Pentru a întârzia apariţia sângerării menstruale, administrarea trebuie continuată cu blister Varena 0,03 mg/3 mg 28 dintr-o altă cutie fără a mai utiliza comprimatele placebo din ambalajul utilizat în acel moment. Amânarea se poate face cât timp doreşte, până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. În acest timp, femeia poate prezenta sângerări intermenstruale neregulate sau pete. Ulterior, este reluată administrarea obişnuită de Varena 0,03 mg/3 mg 28, după perioada în care se administrează comprimate placebo. Pentru a schimba data începerii sângerării menstruale în altă zi a săptămânii, diferită de cea obişnuită, femeia poate fi sfătuită să reducă perioada următoare de administrare a comprimatelor placebo cu numărul de zile dorit. Cu cât este mai scurtă această perioadă, cu atât este mai mare riscul ca femeia să nu prezinte sângerare de întrerupere şi va prezenta sângerări intermenstruale neregulate şi pete în timpul administrării blisterului următor (aşa cum se întâmplă când se întârzie apariţia sângerării menstruale). Informații suplimentare privind grupele speciale de pacienți Copii şi adolescenţi Varena este indicat doar după debutul menarhei. Pe baza datelor epidemiologice colectate de la peste 2000 de femei adolescente cu vârsta sub 18 ani, nu există date care să indice că siguranța și eficacitatea la acest grup de vârstă tânără este diferită de cea cunoscută la femeile cu vârsta peste 18 ani. Pacienți vârstnici Varena nu este indicat după menopauză. Pacienți cu insuficiență hepatică Varena este contraindicat la femeile cu boală hepatică severă. Vezi de asemenea pct. 4.3 și 5.2. Pacienți cu insuficiență renală Varena este contraindicat la femeile cu insuficiență renală severă sau insuficiență renală acută. Vezi de asemenea pct. 4.3 și 5.2. Mod de administrare Calea de administrare: administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În cazul în care oricare dintre aceste tulburări apare pentru prima dată în timpul utilizării contraceptivelor hormonale combinate, medicamentul trebuie întrerupt imediat. • Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV) o Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]) 5 o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S o Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”) o Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”) • Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA) o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, angină pectorală) o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT)) o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic). o Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale. o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi: o diabetul zaharat cu simptome vasculare o hipertensiunea arterială severă o dislipoproteinemie severă • Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei hepatice nu au revenit la valori normale • Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută • Administrarea concomitentă cu medicamentele care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, medicamente care conțin glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5) • Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente • Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sânilor) • Sângerări vaginale de etiologie necunoscută. • Hipersensitivitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Varena 0,03 mg/3 mg 28. În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea Varena 0,03 mg/3 mg 28. Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau confirmat. Dacă se iniţiază terapie anticoagulantă, se impune iniţierea unei metode alternative adecvate de contracepţie din cauza teratogenicităţii terapiei anticoagulante (cumarinice). Tulburări circulatorii Riscul de tromboembolism venos (TEV) Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat (CHC) determină creșterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt 6 asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Varena 0,03 mg/3 mg 28, pot prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu Varena 0,03 mg/3 mg 28, modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult. Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos). Se estimează 1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține drospirenonă, la un număr cuprins între 9 și 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 6 2 femei dintre cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel. În ambele cazuri, numărul de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum. În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal. ________________________________ 1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite medicamente, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel. 2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6 Număr de evenimente de TEV la 10000 femei în decurs de un an Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC. Factori de risc de TEV Număr de evenimente TEV Persoane care nu utilizează CHC (2 evenimente) CHC care conțin levonorgestrel (5-7 evenimente) CHC care conține drospirenonă (9-12 evenimente) 7 Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul). Varena 0,03 mg/3 mg 28 este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3) Tabel: Factori de risc de TEV Factor de risc Observație Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m 2 ) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenți și alți factori de risc. Imobilizare prelungită, intervenție chirurgicală majoră, orice fel de intervenție chirurgicală la nivelul picioarelor sau al pelvisului sau traumatism major Notă: imobilizarea temporară din cauza unei deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la femeile cu alți factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării plasturelui/pilulei/inelului (în cazul intervenţiei chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei sarcini nedorite. Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Varena 0,03 mg/3 mg 28. Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani. Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase. Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6). Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC. Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: 8 - umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior; - durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în ortostatism sau în timpul mersului, - senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior. Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include: - debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide; - tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie; - durere toracică ascuțită; - vertij sau amețeală severe; - ritm cardiac rapid sau neregulat. Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții de tract respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și decolorare ușoară spre albastru a unei extremități. Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat. Riscul de tromboembolism arterial (TEA) Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale. Factori de risc de TEA Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Varena 0,03 mg/3 mg 28 este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEA Factor de risc Observație Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani. Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să utilizeze o metodă contraceptivă diferită. Hipertensiunea arterială Obezitate (indice de masă corporală peste Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. 9 30 kg/m 2 ) Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente adverse de natură vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic. Simptome de TEA În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC. Simptomele de accident cerebrovascular pot include: - amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; - apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării; - apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere; - apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi; - cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută; - pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii. Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include: - durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui, brațului sau sub stern; - senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac; - senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare; - transpirație, greață, vărsături sau amețeală; - slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer; - ritm cardiac rapid sau neregulat. Tumori 10 În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care utilizează COC timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controversă cu privire la gradul în care această constatare este atribuibilă unor factori care ridică problema diagnosticului diferenţial, cum sunt comportamentul sexual şi altor factori, cum este papilomavirusul uman (HPV). O meta-analiză din 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de neoplasm mamar diagnosticat, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în mod curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării contraceptivelor orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, la femeile care utilizează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale combinate, numărul crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modalitatea observată de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale contraceptivelor orale combinate sau unei asocieri a ambelor cauze. Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat din punct de vedere clinic, în comparaţie cu cazurile de neoplasm diagnosticat la femeile care nu au utilizat niciodată contraceptive orale combinate. În cazuri rare, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat de tumori hepatice benigne şi mult mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale care au pus viaţa în pericol. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra- abdominală. Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează contraceptive orale combinate cu doze mai mari (50 μg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este valabilă, de asemenea, în cazul contraceptivelor orale combinate cu doze mai mici. Alte afecţiuni Componenta progestogenă a acestui medicament este un antagonist de aldosteron cu proprietăţi de economisire a potasiului. În cele mai multe cazuri, nu se prevăd creşteri ale valorilor potasiului. Cu toate acestea, în timpul administrării de drospirenonă, la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi care utilizau concomitent medicamente care economisesc potasiu, s-au produs creşteri uşoare, dar nesemnificative, ale kaliemiei. În consecinţă, se recomandă verificarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea tratamentului insuficienţă renală şi valori ale kaliemiei la limita superioară a intervalului de referinţă, şi, în special, în timpul utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiu. Vezi, de asemenea, pct. 4.5. Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut de pancreatită în timpul utilizării COC. Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează contraceptive orale combinate, creşterile de tensiune arterială relevante clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare se justifică întreruperea imediată a utilizării contraceptivelor orale combinate. Dacă, în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, în condiţiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale crescute constant sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă. Atunci când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată, dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale. S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi al utilizării contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu utilizarea contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit în relaţie cu colestaza; litiază biliară; porfirie; 11 lupus eritematos sistemic; sindrom hemolitic uremic; coree Sydenham; herpes gestaţional; pierderea auzului în relaţie cu otoscleroza. La femeile cu edem angioeurotic ereditar exogen, estrogenii pot induce sau exacerba simptomele de edem angioeurotic. Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC, până când markerii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea COC. Cu toate că COC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de COC (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării COC. În timpul utilizării COC au fost raportate agravări ale epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative. Stări depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt tip după inițierea tratamentului. Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete, în timpul administrării Examene medicale/consult medical Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28, trebuie efectuată o anamneză completă (inclusiv antecedentele heredo-colaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Varena 0,03 mg/3 mg 28 comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze. De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte. Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală. Eficacitate redusă Eficacitatea COC poate fi redusă, de exemplu, în cazul omiterii comprimatelor (vezi pct. 4.2), tulburărilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.2) sau tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5). Control redus al ciclului menstrual Similar tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale), în special în cursul primelor luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricăror sângerări menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ trei cicluri. 12 Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri regulate anterioare, trebuie luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa malignităţii sau a sarcinii. Acestea pot include şi chiuretajul biopsic. La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul intervalului fără administrare de hormoni. Dacă COC au fost utilizate conform recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă COC nu au fost administrate în conformitate cu aceste recomandări, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente două sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea contraceptivelor orale combinate. Excipienți Fiecare comprimat galben al acestui medicament conține 62 mg lactoză pe comprimat, fiecare comprimat alb conține 89,5 mg. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Notă: Pentru identificarea interacţiunilor posibile, trebuie consultate informaţiile privind prescrierea altor medicamente administrate concomitent. • Efectele altor medicamente asupra Varena 0,03 mg/3 mg 28 Pot apare interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale, care pot duce la creşterea clearance-ului hormonilor sexuali și care pot determina sângerări de întrerupere şi/sau eşecul efectului contraceptiv. În literatura de specialitate au fost raportate următoarele interacţiuni. Controlul interacţiunilor Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. În general, inducţia enzimatică maximă este observată în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea administrării medicamentului, inducția enzimatică se poate menţine aproximativ 4 săptămâni. Tratamentul pe termen scurt Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice trebuie să utilizeze temporar o metodă de barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentar administrării COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe toată perioada administrării concomitente a tratamentului medicamentos şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte perioada de administrare a comprimatelor din blisterul de COC, administrarea următorului blister de COC trebuie începută imediat după acesta, fără a mai păstra intervalul obişnuit fără comprimate. Tratamentul pe termen lung Pentru femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu substanţe active cu efect inductor asupra enzimelor hepatice se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, nonhormonale, sigure. Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate. Substanțe active care determină creșterea clearance-ului COC (eficacitate a COC redusă prin inducție enzimatică), de exemplu: Barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamentele împotriva infecţiei cu HIV ritonavir, nevirapină și efavirenz şi, de asemenea, posibil: felbamat, griseofulvină, oxcarbazepină, topiramat şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Substanțe active care au efecte variabile asupra clearance-ului COC: Dacă sunt administrate concomitent cu COC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și inhibitori 13 non-nocleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori VHC, pot determina creșterea sau scăderea concentrațiilor plasmatice ale estrogenului sau ale progestativelor. În unele cazuri, efectul net al acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic. Ca urmare, trebuie consultate informațiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent pentru tratarea HIV/HVC, pentru a identifica interacțiunile posibile și orice recomandări legate de acestea. Dacă există vreun dubiu, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei sau cu inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de barieră. Substanţe care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici): Relevanța clinică a interacțiunilor cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută. Administrarea în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 poate creşte concentraţiile plasmatice ale estrogenului sau de progestogenului sau ambele. Într-un studiu cu doze multiple, în care s-a administrat combinaţia drospirenonă (3 mg pe zi)/etinilestradiol (0,02 mg pe zi), administrarea în asociere cu un inhibitor puternic al CYP3A4 ketoconazol timp de 10 zile a crescut ASC (0-24 ore) de 2,7 ori pentru drospirenonă şi, respectiv, de 1,4 ori pentru etinilestradiol. Etoricoxib în doză de 60 mg până la 120 mg pe zi s-a dovedit a creşte concentraţiile plasmatice ale etinilestradiol de 1,4 ori până la 1,6 ori, respectiv atunci când au fost administrate în asociere cu un contraceptiv hormonal combinat care conţine 0,035 mg etinilestradiol. • Efectele Varena 0,03 mg/3 mg 28 asupra altor medicamente COC pot afecta metabolizarea altor substanţe active. În consecinţă, concentraţiile plasmatice şi tisulare pot fie să crească (de exemplu ciclosporina), fie să scadă (de exemplu lamotrigina). Pe baza studiilor in vivo privind interacţiunile, efectuate la voluntare, utilizând omeprazol, simvastatină şi midazolam ca substrat marker, este improbabilă interacţiunea drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea altor substanţe active. Datele clinice sugerează că etinilestradiol inhibă clearance-ul substraturilor CYP1A2, ceea ce determină o creştere uşoară (de exemplu, teofilina) sau moderată (de exemplu, tizanidina) a concentraţiei lor plasmatice. • Interacțiuni farmacodinamice În timpul studiilor clinice cu pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir cu sau fără ribavirină, Creșterile valorilor transaminazelor (ALT) mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN) au apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum ar fi contraceptivele hormonale combinate (CHC). În plus, de asemenea, la pacienții tratați cu glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, au fost observate creșteri ale ALT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC (vezi pct. 4.3). Prin urmare, înaintea începerii regimului cu această combinație de medicamente, utilizatorii produsului Varena 0,03 mg/3 mg 28 trebuie să treacă la o metodă alternativă de contracepție (de exemplu, metode contraceptive numai cu progestagen sau metode non-hormonale). Tratamentul cu Varena 0,03 mg/3 mg 28 poate fi reluat la 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu acest regim de combinație de medicamente. 14 La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor ECA sau a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului seric. Cu toate acestea, nu s-a studiat utilizarea concomitentă a Varena 0,03 mg/3 mg 28 cu antagoniştii aldosteronului sau cu diureticele care economisesc potasiu. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată kaliemia. Vezi, de asemenea, pct 4.4. • Alte forme de interacțiune Investigaţii diagnostice Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei ficatului, tiroidei, corticosuprarenaliene şi renale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidraţilor, parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În general, modificările se menţin în limitele valorilor normale. Drospirenona determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi aldosteronului plasmatic, din cauza activităţii sale antimineralocorticoide, slabe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Varena 0,03 mg/3 mg 28 nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă în timpul utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28, este diagnosticată o sarcină, trebuie întreruptă imediat administrarea medicamentului. Studii epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de defecte la naştere la copii născuţi din mame care au utilizat contraceptive orale combinate înaintea sarcinii şi nici un efect teratogen în cazul în care contraceptivele orale combinate au fost administrate, în mod inadecvat, în timpul sarcinii. Studiile la animale au demonstrat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza acestor date obţinute la animale, reacţiile adverse datorate acţiunii hormonale a compuşilor activi nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu contraceptive orale combinate utilizate în timpul sarcinii nu a furnizat dovezi privind reacţiile adverse prezente la om. Datele disponibile cu privire la utilizarea Varena 0,03 mg/3 mg 28 în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale Varena 0,03 mg/3 mg 28 asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante. Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28 în perioada post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alăptarea Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată, până când mama care alăptează a înţărcat complet copilul. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora pot fi excretaţi în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta copilul. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 15 4.8 Reacţii adverse Pentru reacţiile adverse grave la utilizatoarele COC vezi de asemenea pct. 4.4. În timpul utilizării Varena 0,03 mg/3 mg 28 s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţa reacţiilor adverse Frecvente Mai puţin frecvente Rare ≥1/100 şi <1/10 ≥1/1000 şi <1/100 ≥1/10000 şi <1/1000 Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Astm bronşic Tulburări psihice Dispoziţie depresivă Libido crescut Libido scăzut Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Tulburări acustice şi vestibulare Hipoacuzie Tulburări vasculare Migrene Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Tromboembolism arterial (TEA) Tromboembolism venos (TEV) Tulburări gastro- intestinale Greaţă Vărsături Diaree Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Acnee Eczemă Prurit Alopecie Eritem nodos Eritem polimorf Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări menstruale Sângerări inter- menstruale Durere la nivelul sânilor Sensibilitate la nivelul sânilor Secreții vaginale Candidoză vulvovaginală Mărirea sânilor Infecţii vaginale Secreţii mamare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Retenţie de fluide Creşteri în greutate, Scăderi în greutate Descrierea reacţiilor adverse selectate S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat următoarele reacţii adverse grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare": • Tulburări trombembolice venoase 16 • Tulburări trombembolice arteriale • Hipertensiune arterială • Tumori hepatice • Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, migrenă, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic; • Cloasmă • Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale • La femeile cu edem angioneurotic exogen ereditar, estrogenii pot induce sau exacerba simptomele edemului angioneurotic. Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează contraceptive orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul mai mare de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale combinate. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4. Interacțiuni Pot apare sângerări intermenstruale și/sau scădere a eficacităţii protecţiei contraceptive din cauza interacțiunilor altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Până în prezent, nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu Varena 0,03 mg/3 mg 28. Pe baza experienţei generale cu contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apară în cazul administrării unei supradoze de comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi sângerări. Sângerarea poate să apară chiar la fete înainte de menarhă dacă ele iau accidental acest medicament. Nu există antidoturi şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică (ATC): Progestogeni şi estrogeni, combinaţii fixe. Codul ATC: G03AA12. Indice Pearl pentru eşecul metodei: 0,09 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%: 0,32). Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,57 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%: 0,90). Efectul contraceptiv al Varena 0,03 mg/3 mg 28 se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei mai importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările endometrului. 17 Varena 0,03 mg/3 mg 28 este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi progestogenul drospirenonă. De asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi antiandrogenice şi antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă. Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător celui al hormonului natural, progesteron. Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile antimineralocorticoide slabe ale Varena 0,03 mg/3 mg 28 determină un efect antimineralocorticoid slab. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Drospirenona Absorbţie Drospirenona administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţia plasmatică maximă a substanţei active, de aproximativ 38 ng/ml, este atinsă la aproximativ 1-2 ore de la ingestia unei singure doze. Biodisponibilitatea este cuprinsă între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă de alimente nu are influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei. Distribuţie După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului). Numai 3- 5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi. Creşterea SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice. Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg. Metabolizare După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii metaboliţii sunt: forma acidă a drospirenonei, format prin reducerea și sulfatarea ulterioară. Drospirenona este supusă, de asemenea, metabolizării oxidative catalizate de CYP3A4. In vitro, drospirenona este capabilă să inhibe slab până la moderat izoenzimele citocromului P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4. Eliminare Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în ser este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona este excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt excretaţi în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale, este de aproximativ 40 de ore. Condiţii la starea de echilibru În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o consecinţă a raportului dintre timpul terminal de înjumătăţire plasmatică şi intervalul de dozare. Grupe speciale de pacienţi Insuficiența renală 18 La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei, Cl cr , 50-80 ml/min), concentraţiile plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl cr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra kaliemiei. Insuficiența hepatică Într-un studiu clinic cu doză unică, clearance-ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică moderată nu determină nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi factori care pot predispune pacienta la hiperkaliemie), nu s-a observat o creştere a concentraţiilor plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B). Grupe etnice Nu s-au observat diferenţe semnificative în farmacocinetica drospirenonei sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi caucaziene. Etinilestradiol Absorbţie Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. După administrarea a 30 μg, se ating concentraţii plasmatice maxime de 100 pg/ml la 1-2 ore, după administrare. Etinilestradiol suferă un efect extensiv la prima trecere, care arată o mare variaţie inter-individuală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 45%. Distribuţie Etinilestradiol are un volum aparent de distribuţie a 5 l/kg şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98%. Etinilestradiol induce sinteza la nivel hepatic a SHBG. În timpul tratamentului cu 30 μg de etinilestradiol concentraţia plasmatică a SHBG scade de la 70 la aproximativ 350 nmol/l. Etinilestradioulul trece în cantităţi mici în laptele de la sân (0,02% din doză). Metabolizare Etinilestradiolul este supus metabolizării semnificative la nivelul primului pasaj intestinal şi hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o varietate mare de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi sub formă de metaboliţi liberi şi metaboliţi conjugaţi cu glucuronide şi sulfați. Rata clearance-ului metabolic al etinilestradiolului este de aproximativ 5 ml/minut şi kg. In vitro, etinilestradiolul este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 și CYP1A2, precum și un inhibitor, pe baza mecanismului enzimatic, al CYP3A4/5, CYP2C8 și CYP2J2. Eliminare Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 20 de ore. 19 Condiţii la starea de echilibru Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 1,4 până la 2,1. 5.3 Date preclinice de siguranţă La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost apropiate de cele asociate cu acţiunea farmacologică cunoscută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate specifice speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri superioare celor ale persoanelor care utilizează Varena 0,03 mg/3 mg 28, s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale . 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Comprimate active (comprimate galbene): Nucleul comprimatului: Lactoză monohidrat Amidon de porumb pregelatinizat Crospovidonă Povidonă Polisorbat 80 Stearat de magneziu Film: Alcool polivinilic parţial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 Talc Oxid galben de fer (E 172) Placebo (comprimate albe) Nucleul comprimatului: Lactoză Povidonă Stearat de magneziu Film: Alcool polivinilic parţial hidrolizat Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 Talc 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 20 Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC-PVDC/Al. Dimensiuni ambalaj: 1 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo) 2 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo) 3 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo) 6 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo) 13 x 28 comprimate filmate (21 comprimate active şi 7 placebo) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1.D01YE64, Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7804/2015/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Iunie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2024