1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13804/2021/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 13805/2021/01-02-03-04 13806/2021/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rozetin 10 mg/10 mg comprimate filmate Rozetin 20 mg/10 mg comprimate filmate Rozetin 40 mg/10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Rozetin 10 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 10,40 mg (echivalent la rosuvastatină 10 mg) şi ezetimib 10 mg. Rozetin 20 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 20,80 mg (echivalent la rosuvastatină 20 mg) şi ezetimib 10 mg. Rozetin 40 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină calcică 41,60 mg (echivalent la rosuvastatină 40 mg) şi ezetimib 10 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Rozetin 10 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 200,50 mg (echivalent cu lactoză anhidră 190,47 mg). Rozetin 20 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 200,50 mg (echivalent cu lactoză anhidră 190,47 mg). Rozetin 40 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 205,54 mg (echivalent cu lactoză anhidră 195,26 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Rozetin 10 mg/10 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare bej, cu diametrul de aproximativ 10 mm, inscripţionate cu „EL4” pe una din feţe. Rozetin 20 mg/10 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de aproximativ 10 mm, inscripţionate cu „EL3” pe una din feţe. Rozetin 40 mg/10 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 10 mm, inscripţionate cu „EL2” pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie primară/Hipercolesterolemie familială forma homozigotă (HoFH) Rozetin este indicat în tratamentul hipercolesterolemiei primare (familială heterozigotă și nonfamilială) sau al hipercolesterolemiei familiale forma homozigotă, ca adjuvant la regimul alimentar, pentru înlocuirea tratamentului la pacienții adulți care sunt controlați în mod adecvat cu rosuvastatină și ezetimib administrate în asociere, în aceleași doze cum există în combinația în doză fixă, dar administrate ca medicamente diferite. 2 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, care trebuie continuat pe durata tratamentului cu Rozetin. Rozetin nu este adecvat pentru tratamentul inițial. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu ajutorul substanțelor active administrate individual, iar trecerea la utilizarea combinației în doză fixă cu concentrația corespunzătoare este posibilă după stabilirea dozelor adecvate. Pacientul trebuie să utilizeze concentrația corespunzătoare tratamentului său anterior. Doza recomandată este de 1 comprimat de Rozetin pe zi. Administrarea în asociere cu chelatori de acizi biliari Rozetin trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte de, fie după 4 ore sau mai mult de la utilizarea unui chelator de acizi biliari (vezi pct. 4.5). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea combinaţiei ezetimib+rosuvastatină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Vârstnici La pacienții cu vârsta > 70 de ani, se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg de rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru tratamentul inițial. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozei, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu ajutorul substanțelor active administrate individual, iar trecerea la utilizarea combinației în doză fixă cu concentrația corespunzătoare este posibilă după stabilirea dozelor adecvate. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child Pugh 5-6). Tratamentul cu Rozetin nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child Pugh 7-9) sau severă (scor Child Pugh >9) (vezi pct. 4.4 și 5.2). Rozetin este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active (vezi pct. 4.3). Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei <60 ml/min), doza inițială recomandată de rosuvastatină este de 5 mg. Utilizarea Rozetin în doza de 40 mg/10 mg este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă, este contrainidicată utilizarea Rozetin în orice doză (vezi pct. 4.3 și 5.2). Rasă La subiecții asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute la rosuvastatină (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienții de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze inițiale de rosuvastatină de 5 mg. Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru tratamentului inițial. Pentru inițierea tratamentului sau pentru ajustarea dozei, trebuie utilizate substanțele active administrate individual. Administrarea Rozetin 40 mg/10 mg comprimate filmate este contraindicată la acești pacienți (vezi pct. 4.3 și 5.2). Polimorfisme genetice Este cunoscut faptul că anumite tipuri de polimorfisme genetice pot duce la o creștere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții cunoscuți ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă administrarea unei doze zilnice mai mici de Rozetin. Factori predispozanți pentru miopatie 3 La pacienții care au factori predispozanți pentru miopatie, doza inițială recomandată de rosuvastatină este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru tratamentul inițial. Pentru inițierea tratamentului sau pentru ajustarea dozei, trebuie utilizate substanțele active administrate individual. Utilizarea Rozetin 40 mg/10 mg comprimate filmate este contraindicată la unii dintre acești pacienți (vezi pct. 4.3). Tratament concomitent Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP1B1) și proteinele care determină rezistenţă în cancerul mamar (Breast Cancer Resistant Proteins BCRP)). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut atunci când Rozetin este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrația plasmatică a rosuvastatinei, din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporină și anumiți inhibitori de protează care includ combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 și 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative și, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Rozetin. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rozetin este inevitabilă, trebuie evaluate cu atenție beneficiile și riscurile tratamentului concomitent și ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Mod de administrare Pentru administrare orală. Rozetin poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Comprimatul trebuie înghițit întreg, cu o cantitate suficientă de apă. 4.3 Contraindicaţii − Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. − În timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6). − Prezența unei boli hepatice active sau a unor creşteri inexplicabile, persistente, ale concentraţiilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a concentraţiilor serice ale transaminazelor de peste 3x limita superioară a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4). − La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4). − La pacienții cu miopatie (vezi pct. 4.4). − La pacienţi trataţi concomitent cu o combinaţie de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5). − La pacienții tratați concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.5). Utilizarea dozei de 40 mg/10 mg este contraindicată la pacienții care au factori predispozanți pentru miopatie/rabdomioliză. Asemenea factori includ: − Insuficiență renală moderată (clearance al creatininei <60 ml/min). − Hipotiroidie. − Antecedente personale sau familiale de afecțiuni musculare ereditare. − Antecedente de toxicitate musculară, după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau a unui fibrat. − Abuz de alcool etilic. − Situații în care poate apărea o creștere a concentrațiilor plasmatice ale rosuvastatinei. − Pacienți de origine asiatică. − Utilizare concomitentă de fibrați. Vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte asupra mușchilor striați La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi, în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. Ca și în 4 cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvența raportată a rabdomiolizei asociată cu rosuvastatina în cadrul experienței după punerea pe piață este mai mare pentru dozele de 40 mg. Din experienţa cu ezetimib ulterior punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimibul a fost administrat în monoterapie și foarte rar atunci când ezetimibul a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute că prezintă un risc crescut de rabdomioliză. Dacă este suspectată apariția miopatiei pe baza simptomelor musculare sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Rozetin sau cu oricare dintre aceste medicamente pe care pacientul le utilizează concomitent. Toţi pacienţii care încep tratamentul cu Rozetin trebuie informați în legătură cu riscul de miopatie și sfătuiţi să raporteze imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8). Miastenia gravis În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistentă (vezi punctul 4.8). Rozetin trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. Determinarea creatin-kinazei Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care poate influenţa interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţia plasmatică inițială a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în decurs de 5-7 zile. Nu trebuie inițiat tratamentul dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN. Înainte de începerea tratamentului Este necesară prudență la pacienții care au factori predispozanți pentru miopatie/rabdomioliză. Asemenea factori includ: − Insuficiență renală, − Hipotiroidie, − Antecedente personale sau familiale de afecțiuni musculare ereditare, − Antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau a unui fibrat, − Abuz de alcool etilic, − Vârsta > 70 ani, − Situații în care poate apărea o creștere a concentrațiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2), − Utilizare concomitentă de fibrați. La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu şi se recomandă monitorizare clinică. Nu trebuie iniţiat tratamentul în cazul în care concentraţiile plasmatice inițiale ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN). În timpul tratamentului Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi, trebuie determinată concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomatologia se remite și valorile CK revin la normal, se poate lua în considerare reintroducerea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, în cea mai mica doză posibilă, cu monitorizarea atentă a pacientului. Nu se impune monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară proximală şi concentraţii serice crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine. 5 În studiile clinice la un număr mic de pacienţi la care s-a administrat rosuvastatină concomitent cu alte medicamente nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric, inclusiv gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori de proteaze şi macrolide antibacteriene, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozilul. Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatinei cu fibraţii sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată administrarea concomitentă a dozei de 40 mg de rosuvastatină cu un fibrat (vezi pct. 4.5 și 4.8). Rozetin nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe sau convulsii necontrolate). Efecte hepatice În cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitentă de ezetimib și o statină, s-au observat creșteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 x LSVN). Se recomandă ca testele funcției hepatice să fie efectuate înainte de și la 3 luni după inițierea tratamentului. Tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă în cazul în care concentrația serică a transaminazelor depășește de 3 ori limita superioară a valorilor normale. Frecvența de raportare pentru evenimentele hepatice grave (constând în principal în creșteri ale transaminazelor hepatice), în timpul utilizării după punerea pe piață, este mai mare pentru doza de 40 mg. La pacienții cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidie sau sindrom nefrotic, afecțiunea preexistentă trebuie tratată înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină. Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Rozetin nu este recomandat acestor pacienți (vezi pct. 5.2). Boală hepatică și consumul de alcool etilic Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool etilic și/sau au un istoric de boli hepatice. Efecte renale La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, în majoritatea cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Frecvența de raportare pentru evenimentele renale grave, în timpul utilizării după punerea pe piață, este mai mare pentru doza de 40 mg. La pacienții tratați cu doza de 40 mg, trebuie luată în considerare o evaluare a funcției renale în timpul controalelor de rutină. Diabet zaharat Există unele dovezi care sugerează că statinele, prin efect de clasă, cresc glicemia şi, la anumiți pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular de către statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii care prezintă risc (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 și 6,9 mmol/l, indice de masă corporală IMC> 30 kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât clinic, cât şi biochimic în conformitate cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală de apariţie a diabetului zaharat raportată a fost de 2,8% pentru rosuvastatină şi de 2,3% pentru placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 şi 6,9 mmol/l. Pneumopatie interstițială 6 Au fost raportate cazuri excepţionale de pneumopatie interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Manifestările apărute pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient dezvoltă pneumopatie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Inhibitori de protează La subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină concomitent cu diferiți inhibitori de protează în combinație cu ritonavir, s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. La pacienţii cu HIV tratați cu inhibitori de protează, trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii concentrației de lipide prin utilizarea Rozetin, cât şi posibila creștere a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină în cazul iniţierii şi creşterii treptate a dozelor de rosuvastatină. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează, cu excepția cazului în care doza de rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Fibrați Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea administrării de ezetimib în asociere cu fibrați (vezi mai sus și pct. 4.3 și 4.5). Dacă la un pacient căruia i se administrează Rozetin în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi 4.8). Anticoagulante Dacă Rozetin este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5). Ciclosporină Vezi pct. 4.3 şi 4.5. Acid fusidic Rozetin nu trebuie utilizat concomitent cu forme farmaceutice administrate pe cale sistemică ale acidului fusidic sau timp de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. În cazul pacienților la care utilizarea pe cale sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri de deces), la pacienți cărora li s-a administrat acid fusidic concomitent cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului dacă apar orice simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Tratamentul cu statină poate fi reintrodus la 7 zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic. În situații excepționale, atunci când administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic este necesară, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de Rozetin și acid fusidic trebuie luată în considerare numai după evaluarea fiecărui caz în parte și sub supraveghere medical atentă. Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Rozetin trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Rozetin, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Rozetin nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. Rasă Studiile de farmacocinetică indică o expunere crescută la rosuvastatină la subiecții asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2). 7 Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei în doză fixă ezetimib+rosuvastatină la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite, prin urmare nu este recomandată pentru utilizare la această grupă de pacienţi. Rozetin conține lactoză monohidrat și sodiu Pacienții cu afecţiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic “nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri contraindicate Ciclosporină Este contraindicată administrarea concomitentă de Rozetin și ciclosporină, din cauza rosuvastatinei (vezi pct. 4.3). În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7x mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă nu a influențat concentrațiile plasmatice de ciclosporină. Într-un studiu efectuat la 8 pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min, trataţi cu doză stabilă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori cuprinse între 2,3 și 7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, faţă de o populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă, tratat concomitent cu ciclosporină şi alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, comparativ cu grupul de control corespunzător, la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu 2 faze, efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (cu un interval al valorilor cuprins între scăderi de 10% şi creşteri de 51%), comparativ cu administrarea în monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal, nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante Este contraindicată utilizarea dozei de 40 mg de rosuvastatină în asociere cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Asocieri nerecomandate Fibrați și alte medicamente hipolipemiante La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să cunoască riscul posibil de colelitiază şi afectare a veziculei biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul veziculei biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o uşoară creştere a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv, de 1,7 ori). Nu a fost studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, ceea ce duce la apariţia colelitiazei. În studiile efectuate la animale, ezetimibul a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în lichidul biliar din vezicula biliară, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat o dublare a C max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul; cu toate acestea, este posibilă o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie în cazul administrării concomitente cu inhibitorii 8 de HMG-CoA reductază, probabil din cauză că aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg/10 mg în asociere cu un fibrat (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inhibitori de protează Cu toate că nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate determina o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). Într- un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg rosuvastatină și a unui medicament cu combinația în doză fixă cu 2 inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntari sănătoși a fost asociată cu o creștere de aproximativ 3 ori a ASC pentru rosuvastatină și, respectiv, de aproximativ 7 ori pentru C max . Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabelul 1). Inhibitori ai proteinelor transportoare Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină și alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportor poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabelul 1). Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut atunci când se administrează concomitent acid fusidic pe cale sistemică cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamic, fie farmacocinetic, sau ambele) nu este încă cunoscut. Au existat raportări de rabdomioliză (inclusiv unele cazuri de deces), la pacienți cărora li s-a administrat acid fusidic concomitent cu statine. Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat pe cale sistemică este necesar, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4. Alte interacțiuni: Enzimele citocromului P450 Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al izoenzimelor CYP2A6 şi CYP3A4). În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei. Antiacide Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut viteza absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Această viteză de absorbţie scăzută nu este considerată semnificativă clinic. Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni. Colestiramină Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Reducerea incrementală a concentraţiilor plasmatice ale 9 lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă de ezetimib şi colestiramină poate fi scăzută prin această interacţiune (vezi pct. 4.2). Anticoagulante, antagoniști ai vitaminei K Într-un studiu efectuat la 12 bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină. Cu toate acestea, în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă Rozetin este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindionă, trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea treptată a dozei de rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarină sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea INR. Întreruperea sau reducerea treptată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii, este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Eritromicină Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC (0-t) şi cu 30% a C max ale rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilității intestinale determinate de eritromicină. Contraceptive orale/terapie de substituție hormonală (TSH) Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC a etinil-estradiolului şi norgestrelului cu 26% şi, respectiv, cu 34%. Aceste concentrații plasmatice crescute trebuie luate în considerare atunci când se stabiliesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacientele care utilizează rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, această administrare concomitentă a fost utilizată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. În studiile clinice privind interacţiunile, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel). Statine Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice clinic semnificative atunci când ezetimib a fost administrat concomitent cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină. Alte medicamente Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice cu rosuvastatina, nu este aşteptată nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. În studiile clinice privind interacţiunile, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Ezetimib/rosuvastatină Administrarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină şi 10 mg ezetimib a dus la creşterea de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabel 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică în ceea ce priveşte reacţiile adverse între rosuvastatină şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Ticagrelor Ticagrelor poate afecta excreţia renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a rosuvastatinei. Cu toate că mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a dus la scăderea funcţiei renale, creşterea concentraţiilor CPK şi rabdomioliză. Interacțiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1) În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. 10 Trebuie început cu o doză de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi dacă creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească pe aceea pentru o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, utilizată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește ASC pentru rosuvastatină mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută doza inițială, dar este necesară precauție în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste 20 mg. Tabelul 1: Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate Creştere a ASC pentru rosuvastaină de 2 ori sau mai mare de 2 ori Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea a ASC a rosuvastatinei * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi pentru 15 zile 10 mg doză unică 7.4 ori ↑ Ciclosporină 75 mg – 200 mg de două ori pe zi, 6 luni 10 mg o dată pe zi, 10 zile 7.1 ori ↑ Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 zile 5 mg, doză unică 5.2 ori ↑ Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică 3.1 ori ↑ Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile 5 mg doză unică 3.8- ori ↑ Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 2.7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi / dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile 5 mg, doză unică 2.6 ori ↑ Grazoprevir 200 mg / elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică 2.3 ori ↑ Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile 5 mg o dată pe zi, 7 zile 2.2 ori ↑ Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 17 zile 20 mg o dată pe zi, 7 zile 2.1 ori ↑ Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la 24 de ore 20 mg, doză unică 2 ori ↑ Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 1.9 ori ↑ Creştere a ASC pentru rosuvastatină mai mică de 2 ori Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea a ASC a rosuvastatinei * Eltrombopag 75 mg o dată pe zi. 5 zile 10 mg, doză unică 1.6 ori ↑ Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, 7 zile 1.5 ori ↑ Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică 1.4 ori ↑ 11 Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă 1.4 ori ↑ Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ** 1.4 ori ↑ Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg, o dată pe zi, 14 zile ** 1.2 ori ↑ Scădere a ASC pentru rosuvastatină Schema de tratament a medicamentului cu care interacționează Schema de tratament cu rosuvastatină Modificarea a ASC a rosuvastatinei * Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓ Baicalin 50 mg de trei ori pe zi ,14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓ * Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele prezentate ca procent reprezintă diferența procentuală raportată la rosuvastatina administrată în monoterapie. Creşterea este indicată prin "↑", scăderea este indicată prin "↓". ** Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă raportul cel mai semnificativ. ASC= aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; fenofibrat 67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; fluconazol 200 mg, o dată pe zi, 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, de două ori pe zi, 8 zile; ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; rifampicină 450 mg, o dată pe zi, 7 zile; silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile. Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Rozetin este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace. Sarcina Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, a naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării Rozetin, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Alăptarea Studiile la şobolan au arătat că ezetimibul este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimibul este excretat în laptele uman. Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3). Fertilitatea 12 Nu sunt disponibile date din studiile clinice legate de efectele ezetimibului sau ale rosuvastatinei asupra fertilității la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele; rosuvastatina la doze mai mari a demonstrat toxicitate testiculară la maimuțe și câini (vezi pct.5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul că au fost raportate amețeli în timpul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (ezetimib sau rosuvastatină) pot fi posibile reacții adverse ale Rozetin. În studii clinice cu durată de până la 112 săptămâni, a fost administrată zilnic doza de 10 mg ezetimib, fie în monoterapie la 2396 pacienți, fie în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar, rata de întrerupere a tratamentului indusă de apariţia reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% din pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras din cauza evenimentelor adverse. Conform datelor disponibile, 1200 de pacienți au primit combinația în doză fixă de rosuvastatină și ezetimib în studiile clinice. Așa cum s-a raportat în literatura publicată, cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratamentul combinat cu rosuvastatină + ezetimib la pacienții cu hipercolesterolemie sunt creşterea valorilor transaminazelor hepatice, tulburările gastro-intestinale și durerile musculare. Acestea sunt reacţii adverse cunoscute ale substanțelor active. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacțiune farmacodinamică, în ceea ce privește efectele adverse, între rosuvastatină și ezetimib (vezi pct. 5.2). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Clasificarea reacțiilor adeverse în funcție de frecvență se face utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile). Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă Tulburări hematologice și limfatice rare trombocitopenie 2 cu frecvență necunoscută trombocitopenie 5 Tulburări ale sistemului imunitar rare reacții de hipersensibilitate, incluzând angioedem 2 cu frecvență necunoscută reacții de hipersensibilitate (incluzând erupție cutanată tranzitorie, urticarie, anafilaxie și angioedem) 5 Tulburări endocrine frecvente diabet zaharat 1, 2 Tulburări metabolice și de nutriție mai puţin frecvente apetit alimentar scăzut 3 Tulburări psihice cu frecvență necunoscută depresie 2,5 Tulburări ale sistemului nervos frecvente cefalee 2,4 , ameţeală 2 13 mai puţin frecvente parestezie 4 foarte rare polineuropatie 2 , pierdere a memoriei 2 cu frecvență necunoscută neuropatie periferică 2 , tulburări ale somnului (incluzând insomnie și coșmaruri) 2 , amețeli 5 ; parestezii 5 , miastenia gravis Tulburări oculare cu frecvenţă necunoscută miastenie oculară Tulburări vasculare mai puţin frecvente bufeuri 3 , hipertensiune arterială 3 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale mai puţin frecvente tuse 3 cu frecvență necunoscută tuse 2 , dispnee 2,5 Tulburări gastrointestinale frecvente constipaţie 2 , greaţă 2 , durre abdominală 2,3 , diaree 3 , flatulenţă 3 mai puţin frecvente dispepsie 3 , boală de reflux gastroesofagian 3 , greaţă 3 , xerostomie 4 , gastrită 4 rare pancreatită 2 cu frecvență necunoscută diaree 2 , pancreatită 5 , constipaţie 5 Tulburări hepatobiliare rare creștere a valorilor transaminazelor hepatice 2 foarte rare icter 2 , hepatită 2 cu frecvență necunoscută hepatită 5 , colelitiază 5 , colecistită 5 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat mai puţin frecvente prurit 2,4 , erupţie cutanată tranzitorie 2,4 , urticarie 2,4 cu frecvență necunoscută Sindrom Stevens-Johnson 2 , eritem polimorf 5 reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv frecvente mialgie 2,4 mai puţin frecvente artralgie 3 , spasme musculare 3 , durere la nivelul gâtului 3 , dorsalgie 4 , slăbiciune musculară 4 , durere la nivelul extremităţilor 4 rare miopatie (incluzând miozită) 2 , rabdomioliză 2 sindrom asemănător cu lupusul, ruptură musculară foarte rare artralgie 2 cu frecvență necunoscută miopatie necrozantă mediată imun 2 , afecțiuni ale tendoanelor (complicate uneori prin rupturi) 2 , mialgie 5 ; miopatie/rabdomioliză 5 (vezi pct. 4.4) Tulburări renale și ale căilor urinare foarte rare hematurie 2 Tulburări ale aparatului genital și sânului foarte rare ginecomastie 2 Investigații diagnostice frecvente valori crescute ale ALT și/sau ale AST 4 14 mai puţin frecvente valori crescute ale ALT și/sau ale AST 3 ; concentrație plasmatică crescută a CPK 3 ; valoare crescută a gammaglutamiltransferazei 3 ; valori anormale ale testelor funcției hepatice 3 Tulburări generale și la nivelul locului de administrare frecvente astenie 2 , fatigabilitate 3 mai puţin frecvente durere toracică 3 , durere 3 , astenie 4 , edem periferic 4 cu frecvență necunoscută edem 2 , astenie 5 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m 2 , trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) – pentru rosuvastatină. 2 Profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină pe baza datelor din studiile clinice și experiența vastă de după punerea pe piață. 3 Ezetimib administrat în monoterapie. Reacțiile adverse au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib (N=2396) decât la cei la care s-a administrat placebo (N=1159). 4 Ezetimibul administrat în asociere cu o statină. Reacțiile adverse au fost observate cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu ezetimib în asociere cu o statină (N=11308), decât la cei tratați cu statină administată în monoterapie (N=9361). 5 Reacţii adverse suplimentare ale ezetimibului, raportate în cadrul experienției după punerea pe piaţă (cu sau fără statină). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Efecte renale Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stripuri urinare a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% din pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% din cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la valori ++ sau mai mult. O creştere mică (de la absenţa acestora sau urme până la valori +) a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia. Efecte la nivelul mușchilor striați La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză asociată cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi, în special, pentru doze > 20 mg. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere corelată cu doza a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSVN) (vezi pct.4.4). Efecte hepatice Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere corelată cu doza a valorilor plasmatice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Frecvențele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în valori plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice) sunt mai mari la administrarea unei doze de 40 mg. În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse: 15 - Disfuncţii sexuale - Cazuri excepţionale de penumopatie interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4). Valori ale testelor de laborator În studiile clinice controlate, în cadrul cărora s-a utilizat administrarea în monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALT şi/sau AST ≥ 3 x LSVN, consecutiv) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studiile în cadrul cărora s-a utilizat administrarea asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază, iar valorile au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4). În studii clinice, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de CPK > 10 x LSVN au fost raportate la 4 din 1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi la 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat în asociere ezetimib şi statină, comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (administrare de placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei în doză fixă ezetimib+rosuvastatină la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.1). Rosuvastatină Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi, cu durată de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi. Pe de altă parte, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu cel al adulţilor. Ezetimib Într-un studiu care a inclus copii (cu vârsta cuprinsă între 6 - 10 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau non-familială (n = 138), au fost observate creșteri ale ALT și/sau AST (≥ 3 x LSVN, consecutiv) la 1,1% (1 pacient) din pacienții la care s-a administrat ezetimib, comparativ cu 0% în grupul în care s-a administrat placebo. Nu s-au înregistrat creșteri ale CPK (≥ 10 x LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Într-un studiu clinic separat, la care au participat pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 - 17 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n=248), au fost observate creșteri ale concentrației plasmatice a ALT și/sau AST (≥3 x LSVN, consecutiv) la 3% (4 pacienți) din pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină, comparativ cu 2% (2 pacienți) din grupul în care s-a administrat simvastatină în monoterapie; în ceea ce priveşte creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de CPK, procentele au fost de 2% (2 pacienți) din pacienţii tratați cu ezetimib/simvastatină și de 0% în grupul cu simvastatină în monoterapie (≥ 10 x LSVN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reacțiilor adverse rare. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj 16 În caz de supradozaj, trebuie instituite măsuri simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale. Ezetimib În studiile clinice, administrarea de ezetimib în doză de 50 mg pe zi la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până la 14 zile sau în doză de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile, a fost în general bine tolerată. La animale, nu a fost observată toxicitate după administrarea orală de doze unice de ezetimib de 5000 mg/kg la şobolan şi şoarece şi de 3000 mg/kg la câine. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib: cele mai multe nu au fost asociate cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost grave. Rosuvastatină Nu sunt publicate date în literatura de specialitate cu privire la supradozajul cu rosuvastatină. Nu există un tratament specific în caz de supradozaj cu rosuvastatină. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să aibă beneficii. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care modifică profilul lipidic, combinație de medicamente care modifică profilul lipidic; Codul ATC: C10BA06. Mecanism de acțiune Colesterolul plasmatic provine din absorbție intestinală și sinteză endogenă. Rozetin conține ezetimib și rosuvastatină, 2 substanțe active hipolipemiante, care au mecanisme de acțiune complementare. Rozetin scade concentrațiile crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei B (Apo B), trigliceridelor (TG) , şi non-HDL-C și crește complexul colesterol- lipoproteine cu densitate moleculară crescută (HDL-C) prin intermediul inhibării duale atât a absorbției colesterolului, cât și a sintezei acestuia. Ezetimib Ezetimibul se află într-o nouă clasă de compuşi hipolipemianţi care inhibă selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor înrudiți de origine vegetală. Ezetimibul este activ după administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanţe hipocolesterolemiante (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterolic Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor. Rosuvastatină Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză, care transformă 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafaţei celulare, crescând preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de VLDL şi LDL. Efecte farmacodinamice Ezetimib Ezetimibul se localizează la nivelul marginii ţesutului vilos al intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol absorbit la nivel intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o 17 reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic cu durata de 2 săptămâni, efectuat la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo. Au fost efectuate o serie de studii preclinice pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu [ 14 C], fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, acizilor graşi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor liposolubile A şi D. Studiile epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-C. Administrarea ezetimibului în asociere cu o statină este eficace în scăderea riscului de apariție a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și istoric de sindrom coronarian acut (SCA). Rosuvastatină Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-C, C-total şi TG şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, scade valorile ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL- TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 2). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I. Tabelul 2: Răspunsul în funcție de doza administrată, la pacienții cu hipercolesterolemie primară (tip IIa și IIb) (modificarea medie procentuală ajustată față de valoarea inițială) Doza N LDL-C C-total HDL-C TG non-HDL-C Apo B Apo A-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Se obţine un efect terapeutic în decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului, iar 90% din răspunsul maxim se obţine în decurs de 2 săptămâni. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. Eficacitate clinică și siguranță Ezetimib În studiile clinice controlate, ezetimibul administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină, a scăzut semnificativ C- total, LDL-C, Apo B și TG și a crescut HDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie. Hipercolesterolemie primară Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienți cu hipercolesterolemie care utilizau deja monoterapie cu statină și care nu îndeplineau obiectivul în ceea ce privește LDL-C (2,6 - 4,1 mmol/l [100 - 160 mg/dl] în funcție de caracteristicile de la momentul inițial) conform National Cholesterol Education Program (NCEP), au fost împărțiți randomizat să li se administreze fie ezetimib 10 mg, fie placebo în plus față de tratamentul curent cu statină. Dintre pacienții tratați cu statină care nu îndeplineau criteriul de evaluare în ceea ce privește LDL-C la momentul inițial (aproximativ 82%), semnificativ mai mulți pacienți dintre cei cărora li s-a administrat ezetimib și-au atins criteriul de evaluare în ceea ce privește LDL-C la finalul studiului, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo, 72% și, respectiv, 19%. Scăderile corespunzătoare ale LDL- C au fost semnificativ diferite (25% pentru ezetimib, comparativ cu 4% pentru placebo). În plus, ezetimibul adăugat tratamentului curent cu statină a scăzut semnificativ colesterolul total, Apo B, TG și a crescut HDL-colesterolul, comparativ cu placebo. Ezetimibul sau placebo adăugate tratamentului cu statină au scăzut valoarea mediană a proteinei C reactive cu 10% sau, respectiv, cu 0% față de momentul inițial. 18 În 2 studii clinice dublu-orb, randomizate, placebo-controlate, cu durată de 12 săptămâni, efectuate la 1719 pacienți cu hipercolesterolemie primară, ezetimibul în doză de 10 mg a scăzut semnificativ colesterolul total (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%), și TG (8%) și a crescut HDL-C (3%), comparativ cu placebo. În plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D și E, niciun efect asupra timpului de protrombină și, similar altor medicamente hipolipemiante, nu a afectat producția adrenocorticală de hormoni steroidieni. Rosuvastatină Rosuvastatina este eficace la adulți cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă și la categoriile speciale de pacienți, cum sunt pacienți cu diabet zaharat sau pacienți cu hipercolesterolemie familială. Din datele cumulate provenite din studii de fază III, rosuvastatina a demonstrat eficacitate în tratamentul majorității pacienților cu hipercolesterolemie de tip IIa și IIb (valoarea medie inițială a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) conform obiectivelor recunoscute ale ghidului Societății Europene de Ateroscleroză (European Atherosclerosis Society EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienții tratați cu doza de 10 mg au atins obiectivele EAS pentru valorile LDL-C (<3 mmol/l). Într-un studiu clinic extins, la 435 pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă s-a administrat rosuvastatină în doze cuprinse între 20 mg și 80 mg, cu un design de creștere accelerată a dozei. Toate dozele au demonstrat un efect benefic asupra parametrilor lipidici și obiectivelor de atins ale tratamentului. După creșterea treptată a dozei până la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), valoarea LDL-C a scăzut cu 53%. 33% din pacienți au atins obiectivele ghidurilor EAS pentru valorile LDL-C (<3 mmol/l). Într-un studiu clinic deschis, cu un design de creștere accelerată a dozei, 42 pacienți cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluați pentru răspunsul la rosuvastatină, administrată în doze de 20 mg-40 mg. În populația totală, scăderea medie a valorii LDL-C a fost de 22%. Asocierea ezetimib+rosuvastatină Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grup paralel, cu durata de 6 săptămâni a evaluat siguranța și eficacitatea ezetimibului (10 mg) adăugat la terapia stabilă cu rosuvastatină comparativ cu creşterea dozei de rosuvastatină 5 - 10 mg sau 10 - 20 mg ( N = 440). Datele combinate au demonstrat că ezetimibul adăugat la doza stabilă de rosuvastatină de 5 mg sau 10 mg a redus LDL-C cu 21%. În schimb, dublarea dozei de rosuvastatină la 10 mg sau 20 mg a redus LDL-C cu 5,7% (diferență între grupuri de 15,2%, p <0,001). În mod individual, combinaţia ezetimib+rosuvastatină 5 mg a redus LDL-C mai mult decât a făcut rosuvastatina 10 mg (12,3% diferență, p <0,001), și ezetimib + rosuvastatină 10 mg a redus LDL-C mai mult decât rosuvastatina 20 mg (diferență de 17,5%, p < 0,001). Un studiu randomizat de 6 săptămâni a fost conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța rosuvastatinei 40 mg în monoterapie sau în asociere cu ezetimib 10 mg la pacienții cu risc crescut de boală coronariană (N = 469). În mod semnificativ mai mulți pacienți cărora li s-a administrat combinaţia ezetimib + rosuvastatină și-au atins obiectivul de ATP III LDL-C faţă de rosuvastatina în monoterapie (<100 mg / dl, 94,0% față de, 79,1%, p <0,001). Rosuvastatina 40 mg a fost eficientă la îmbunătățirea profilului lipidic aterogen la această populație cu risc ridicat. Un studiu randomizat, deschis, cu durata de 12 săptămâni, a investigat nivelul scăderii LDL în fiecare braț de tratament (ezetimib + rosuvastatină 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg). Scăderea față de valoarea inițială cu combinațiile de doză mică de rosuvastatină a fost de 59,7%, semnificativ superioară combinațiilor de doză mică de simvastatină, 55,2% (p <0,05). Tratamentul cu doza mare de rosuvastatină combinată a redus LDL-C cu 63,5%, comparativ cu o reducere de 57,4% cu combinația cu doză mare de simvastatină (p <0,001). Copii și adolescenți Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rozetin la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul hipercolesterolemiei (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 19 Nu există o interacțiune farmacocinetică semnificativă între cele 2 componente ale acestui medicament cu doză fixă. Valorile medii ale ASC și C max pentru ezetimibul total și rosuvastatină nu au fost diferite între grupurile în care s-au administrat în monoterapie sau în asociere rosuvastatina în doză de 10 mg și ezetimibul în doză de 10 mg. Absorbție Ezetimib După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic (ezetimib-glucuronoconjugat) activ din punct de vedere farmacologic. Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (C max ) se atinge în decurs de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile. Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului, atunci când a fost administrat sub forma unor comprimate de 10 mg. Ezetimibul poate fi administrat cu sau fără alimente. Rosuvastatină Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuție Ezetimib La om, ezetimibul şi ezetimibul-glucuronoconjugat se leagă în proporţie de 99,7% şi, respectiv, între 88-92% de proteinele plasmatice. Rosuvastatină Rosuvastatina este preluată extensiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie plasmatică a rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare Ezetimib Ezetimibul este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate, s-a observat o metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimibul şi ezetimibul-glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi, respectiv, 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimibul, cât şi ezetimib-glucuronoconjugatul sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero-hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat este de aproximativ 22 ore. Rosuvastatină Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetilat şi lactonă. Metabolitul N-demetilat este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante. Eliminare Ezetimib După administrarea orală de ezetimib-[ 14 C] (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale şi 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în urină, 20 de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore, nu au mai fost valori de radioactivitate detectabile în plasmă. Rosuvastatină Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), cantitatea rămasă fiind eliminată prin urină. Aproximativ 5% se elimină urinar sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic geometric mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Liniaritate Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate. Grupe speciale de pacienți: Insuficiență hepatică Ezetimib După administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile, în cadrul căruia s-au administrat doze repetate (10 mg zilnic), efectuat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimibul nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Rosuvastatină Într-un studiu care a inclus subiecți cu grade diferite de insuficiență hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scorul Child-Pugh 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 subiecți cu insuficienţă hepatică cu scorul Child-Pugh 8 şi, respectiv, 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scorul Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scorul Child-Pugh peste 9. Insuficiență renală Ezetimib După o singură doză de 10 mg ezetimib administrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min și 1,73 m 2 ), ASC medie pentru ezetimibul total a crescut de aproximativ 1,5 ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu insuficiență renală, nu este necesară ajustarea dozei. În acest studiu, un pacient inclus suplimentar (pacient post-transplant renal tratat cu mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total. Rosuvastatină Într-un studiu efectuat la subiecți cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-demetilat. Subiecții cu insuficienţă renală severă (Cl Cr < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetilat, comparativ cu subiecţii sănătoşi. La subiecții cărora li se efectuau ședințe de hemodializă, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntarii sănătoşi. Vârstă și sex 21 Ezetimib La vârstnici (≥65 ani), concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (vârsta cuprinsă între 18 - 45 ani). Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL- colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. La femei, concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt ușor mai ridicate (cu aproximativ 20%) față de bărbați. Efectul de scădere a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbații şi femeile tratate cu ezetimib. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex. Rosuvastatină La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei. Rasă Rosuvastatină Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor mediane ale ASC şi C max la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor mediane ale ASC şi C max . O analiză a farmacocineticii în cadrul populaţiei nu a relevat diferenţe relevante clinic privind farmacocinetica între grupurile de rasă caucaziană şi neagră. Polimorfisme genetice Rosuvastatină Distribuția inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de creștere a expunerii la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică mai mică de rosuvastatină. Copii și adolescenți Ezemitib Farmacocinetica ezetimibului este similară la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste și la adulți. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la copii cu vârsta sub 6 ani. Experiența clinică la pacienți copii și adolescenți include pacienți cu HoFH, HeFH sau sitosterolemie. Rosuvastatină Parametrii farmacocinetici ai rosuvastatinei la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani nu au fost pe deplin caracterizați. Un mic studiu farmacocinetic cu rosuvastatină (administrat sub formă de comprimate) la 18 pacienți copii și adolescenți a demonstrat că expunerea la copii și adolescenți pare comparabilă cu cea observată la pacienții adulți. În plus, rezultatele indică faptul că nu este de așteptat o abatere mare de la proporționalitatea dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile în care s-a administrat asocierea de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost, mai ales, cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai pronunțate decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice, nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolan doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20x valoarea ASC pentru statine şi de 500 – 2000x valoarea ASC pentru metaboliţii activi). 22 Administrarea concomitentă de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure, a fost observat un număr redus de malformaţii scheletice (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre caudale). Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimibul administrat în monoterapie sau concomitent cu statine nu a prezentat potenţial genotoxic. Ezetimib Studiile cu privire la toxicitatea cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg şi zi), concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Cu toate acestea, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg şi zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau a altor efecte hepatobiliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului. Testele privind potențialul carcinogen pe termen lung al ezetimibului au fost negative. Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolan sau iepure; de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimibul a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care sau administrat doze repetate de 1000 mg/kg şi zi. Administrarea concomitentă de ezetimib cu lovastatină a avut efecte embrioletale. Rosuvastatină Datele pre-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea genotoxicităţii şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoarece, şobolan s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi din cauza acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul veziculei biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţă şi la câine. La şobolan, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin număr scăzut de pui, scădere a greutăţii şi supravieţuirii puilor, efectele au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină (E460) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearat de magneziu (E572) Povidonă K 30 (E1201) Croscarmeloză sodică (E468) Laurilsulfat de sodiu (E514) Lactoză monohidrat Hipromeloză Înveliş Opadry Beige (10 mg/10 mg): - Hipromeloză (E464) - Dioxid de titan (E171) - Macrogol 4000 (E1521) - Oxid gaben de fer (E172) - Talc (E553b) Vivacoat Yellow (20 mg/10 mg): 23 - Hipromeloză (E464) - Dioxid de titan (E171) - Talc (E553b) - Macrogol 4000 (E1521) - Oxid gaben feros (E172) Opadry White (40 mg/10 mg): - Lactoză monohidrat - Hipromeloză (E464) - Dioxid de titan (E171) - Macrogol 4000 (E1521). 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a putea fi protejat de umiditate şi lumină. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Rozetin 10 mg/10 mg comprimate filmate Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) conţinând 10, 15, 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate. Rozetin 20 mg/10 mg comprimate filmate Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) conţinând 30, 60, 90 şi 100 comprimate filmate. Rozetin 40 mg/10 mg comprimate filmate Cutii cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) conţinând 30, 60 şi 100 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13804/2021/01-06 13805/2021/01-04 13806/2021/01-03 24 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2025