AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13788/2021/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Dilochob 18 micrograme capsule cu pulbere de inhalat 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine bromură de tiotropiu 21,7 micrograme, echivalent cu tiotropiu 18 micrograme. Doza eliberată (doza care se eliberează prin piesa bucală a inhalatorului) este de 10 micrograme tiotropiu. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine 5,5 miligrame lactoză monohidrat. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă cu pulbere de inhalat Capsule transparente, incolore, mărimea 3, cu dimensiunea de 16 mm şi cu ,,T10” printat pe capsulă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tiotropiul este indicat ca bronhodilatator în tratamentul de întreţinere pentru ameliorarea simptomelor la pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Medicamentul este destinat a fi utilizat numai prin inhalare. Doza de bromură de tiotropiu recomandată se administrează prin inhalarea conţinutului unei capsule, o dată pe zi, zilnic, utilizând dispozitivul de inhalare MRX003-T10 DPI (Dry Powder Inhaler), în acelaşi moment al zilei. Nu trebuie depăşită doza recomandată. Capsulele de bromură de tiotropiu sunt numai pentru inhalare şi nu pentru administrare orală. Capsula de bromură de tiotropiu nu trebuie înghiţită. Bromura de tiotropiu trebuie inhalată numai cu ajutorul dispozitivului MRX003-T10 DPI. Grupe speciale de pacienţi Pacienţii vârstnici Pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. 1 Pacienţii cu insuficienţă renală Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. Pentru administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min) vezi pct 4.4 şi pct. 5.2. Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi BPOC Nu există date relevante referitoare la administrarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) pentru indicaţia formulată la pct 4.1. Fibroză chistică Siguranţa şi eficacitatea Dilochob 18 micrograme, capsule cu pulbere de inhalat la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului de către pacient, acesta trebuie instruit de către medic sau de un alt profesionist în domeniul sănătăţii asupra modului de utilizarea a inhalatorului. Instrucţiuni privind manipularea şi administrarea medicamentului Dispozitivul MRX003-T10 Dry Powder Inhaler este special conceput pentru Dilochob capsule; pacienţii nu trebuie să îl utilizeze pentru administrarea niciunui alt medicament. Medicamentul dumneavoastră vine cu Dilochob capsule în ambalaj ce conţine blister şi un inhalator. Utilizaţi noul inhalator furnizat cu medicamentul dumneavoastră. Dispozitivul MRX003-T10 Dry Powder Inhaler include: 1 Capacul de protecţie împotriva prafului (capac) 2 Piesa bucală 3 Creasta frontală 4 Baza 5 Camera centrală 6 Butonul pentru perforare 7 Orificii de intrare a aerului Administrarea dozei zilnice complete de medicament necesită 4 pași principali Pasul 1. Deschiderea inhalatorului: Se deschide i capacul de protecţie împotriva prafului (capac) ridicând creasta frontală. Se trage capacul de protecţie împotriva prafului (capac) în sus, departe de bază pentru a expune piesa bucală. 2 Se deschide piesa bucală trăgând creasta frontală în sus și departe de bază, astfel încât camera capsulei să fie afișată Pasul 2. Introducerea capsulei în inhalator: În fiecare zi, se separă numai 1 blister din blisterul principal, rupând de-a lungul liniei perforate. Se scoate capsula Dilochob din blister: Nu se taie folia și nu se folosesc instrumente ascuțite pentru a scoate capsula din blister. Se îndoaie 1 dintre colțurile blisterului cu o săgeată și se separă straturile de folie de aluminiu. Se îndepărtează folia imprimată până când capsulă devine vizibilă în întregime. Dacă ați deschis mai mult de 1 blister la aer, capsula suplimentară nu trebuie utilizată și trebuie aruncată. Se așează capsula în camera principală a inhalatorului. Se închide piesa bucală ferm pe bază până când se aude un clic.Se lasă capacul de protecţie împotriva prafului (capac) deschis. Pasul 3. Perforarea capsulei: 3 Se ține inhalatorul cu piesa bucală îndreptată în sus. Se apasă butonul de perforare o dată complet până când se oprește, apoi se eliberează . Acesta este modul în care se fac găuri în capsulă, astfel încât să se obțină medicamentul atunci când inspirați. Nu se apasă butonul de perforare de mai multe ori. Nu se scutură inhalatorul. Perforarea capsulei poate produce bucăți mici de capsulă. Unele dintre aceste bucăți mici pot trece prin ecranul inhalatorului în gură sau gât atunci când inspirați medicamentul. Asta este normal. Micile bucăți de capsulă nu trebuie să vă facă rău. Pasul 4. Luând doza zilnică completă (2 inhalări din aceeași capsulă): Expirați complet, golind plămânii de aer. Important: Nu inspirați în inhalator. Cu următorul inspir, luați medicamentul: Țineți capul în poziție verticală în timp ce priviți drept înainte. Ridicați inhalatorul către gură în poziție orizontală. Nu blocați orificiile de admisie a aerului. Închideți bine buzele în jurul piesei bucale. Respirați încet și profund până când plămânii vă sunt plini cu aer. Veți auzi și/sau simți capsula vibrând (făcând zgomot). Țineți-vă respirația câteva secunde și, în același timp, se scoate inhalatorul din gură. Respirați din nou în mod normal. 4 Pentru a obține doza zilnică completă, trebuie să expiră complet și pentru a doua oară: Se plasează inhalatorul în gură înainte de a inspira din aceeași capsulă. Important: Nu apăsați din nou butonul de perforare. Amintiți-vă: Pentru a obține doza completă de medicament în fiecare zi, trebuie să respirați de 2 ori din aceeași capsulă. Asigurați-vă că expirați complet de fiecare dată înainte de a inspira din inhalator. Îngrijirea și depozitarea inhalatorului dumneavoastră: După ce ați luat doza zilnică, se deschide piesa bucală și se aruncă. capsula uzată fără a o atinge, în coșul de gunoi. Se îndepărtează bucățile de capsulă sau pulberea acumulate în inhalator, fără a o atinge, întorcându-l cu susul în jos și bateţi ușor, dar ferm. Apoi închideți piesa bucală și capacul de protecţie împotriva prafului (capac) pentru depozitare. Nu depozitați capsulele (blistere) de Dilochob şi inhalatorul într-un loc umed. Se păstrează întotdeauna Dilochob în blistere sigilate. Curățați inhalatorul o dată pe lună. Deschideți capacul de protecţie împotriva prafului (capac) și piesa bucală. Deschideți baza împingând butonul de perforare în sus. Căutați în camera capsulei bucăți de capsule sau acumulări de pulbere. Dacă sunt vizibile, eliminaţi-le. Clătiți inhalatorul cu apă caldă, apăsând butonul de câteva ori, astfel încât camera capsulei și acul de perforare să fie sub apa curentă. Verificați dacă bucăți din capsule sau acumulările de pulbere sunt eliminate. Uscați bine inhalatorul eliminând excesul de apă pe un prosop din hârtie. Se uscucă Uscați la aer după aceea, lăsând capacul de praf, piesa bucală și baza deschise, întinzându-le complet, astfel încât să se usuce complet. Nu folosiți un uscător de păr pentru a vă usca inhalatorul. Nu utilizați inhalatorul când este ud. Dacă este necesar, puteți curața exteriorul piesei bucale cu o cârpă umedă curată. 5 Fiecare capsulă Dilochob conține numai o cantitate mică de pulbere. Aceasta este o doză completă administrată cu două inspiraţii succesive. Nu deschideți capsula sau este posibil să nu funcționeze. Capsulele Dilochob conţin numai o cantitate mică de pulbere şi de aceea capsula este umplută doar parţial. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la atropină sau medicamente înrudite, de exemplu, ipratropiu sau oxitropiu. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Bromura de tiotropiu ca bronhodilatator indicat în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată pe zi, nu trebuie administrată pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm, de exemplu, în tratamentul de urgenţă. După administrarea pulberii de inhalat conţinând bromură de tiotropiu pot să apară reacţii de hipersensibilitate imediată. Având în vedere efectele sale anticolinergice, bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, hipertrofie de prostată sau obstrucţie la nivelul colului vezicii urinare (vezi pct. 4.8). Medicamentele administrate inhalator pot determina bronhospasm indus prin inhalare. Bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu infarct miocardic recent <6 luni; la pacienţii cu orice aritmie cardiacă instabilă sau care pune viața în pericol sau aritmie cardiacă care necesită intervenție sau la pacienţii cu o schimbare în tratamentul medicamentos în ultimul an; spitalizare pentru o insuficiență cardiacă (clasa NYHA III sau IV), în cursul anului trecut. Acești pacienți au fost excluși din studiile clinice și aceste condiții pot fi afectate de mecanismul anticolinergic de acțiune. Deoarece concentraţia plasmatică creşte odată cu scăderea funcţiei renale, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance al creatininei  50 ml/min) bromura de tiotropiu trebuie administrată numai dacă beneficiul terapeutic aşteptat depăşeşte riscul potenţial. Nu există experienţă pe termen lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2). Pacienţii trebuie atenţionaţi să evite pulverizarea medicamentului în ochi. Aceştia trebuie informaţi că acest lucru poate precipita sau agrava glaucomul cu unghi îngust, poate determina durere sau disconfort ocular, vedere înceţoşată temporar, halouri vizuale sau imagini colorate asociate cu înroşire a ochilor, secundară congestiei conjunctivale şi edemului cornean. La apariţia oricărei asocieri ale acestor simptome oculare, pacienţii trebuie să întrerupă administrarea de bromură de tiotropiu şi să se adreseze imediat unui medic specialist. Xerostomia, care a fost observată în cursul tratamentului cu anticolinergice, poate fi asociată în cazul tratamentului de lungă durată cu carii dentare. Bromura de tiotropiu nu trebuie utilizată mai frecvent de o dată pe zi (vezi pct. 4.9 ). Dilochob capsule conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest 6 medicament. Excipientul lactoză monohidrat poate să conţină mici cantităţi de proteine din lapte care pot provoca reacţii alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, pulberea de inhalat conţinând bromură de tiotropiu a fost utilizată concomitent cu alte medicamente, fără dovada clinică a interacţiunilor medicamentoase. Aceste medicamente includ bronhodilalatoare simpatomimetice, metilxantine şi corticosterioizi administraţi pe cale orală sau inhalatorie, utilizate în general în tratamentul BPOC. Nu s-a constatat că utilizarea beta-agoniştilor cu acţiune lungă (BAAL) sau a corticosterioizilor inhalatori (CSI) influenţează expunerea la tiotropiu. Administrarea bromurii de tiotropiu concomitent cu alte medicamente conţinând anticolinergice nu a fost studiată şi, ca urmare, nu este recomandată. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există un număr limitat de date privind utilizarea de tiotropiu la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra toxicităţii funcției de reproducere, la doze relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Dilochob în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă bromura de tiotropiu se elimină în laptele uman. Deşi studiile la rozătoare au demonstrat că bromura de tiotropiu se elimină în lapte numai în cantităţi mici, nu se recomandă utilizarea Dilochob în timpul alăptării. Bromura de tiotropiu este un compus cu acţiune de lungă durată. Decizia de a continua/întrerupe tratamentul sau de a continua/întrerupe alăptarea în timpul administrării Dilochob, trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării sugarului şi beneficiul administrării Dilochob la femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul tiotropium asupra fertilităţii. Un studiu non-clinic efectuat cu tiotropium nu a indicat nicio reacţie adversă referitoare la fertilitate (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ameţelile, vederea înceţoşată sau cefaleea care pot să apară, pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Multe dintre reacţiile adverse enumerate pot fi atribuite efectelor anticolinergice ale tiotropiului. Listă sub formă de tabel a reacţiilor adverse Frecvenţele de apariţie atribuite reacţiilor adverse enumerate mai jos se bazează pe incidenţele primare ale reacţiilor adverse la medicament (de exemplu, evenimente atribuite tiotropiului) observate în grupul tratat cu tiotropiu (9647 pacienţi) pe baza datelor colectate din 28 studii clinice controlate cu placebo, cu o durată de tratament variind de la patru săptămâni până la patru ani. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 7 Clasificare pe aparate, sisteme, organe Convenţia MedDRA privind termenii utilizaţi Tulburări metabolice şi de nutriţie Deshidratare Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Cefalee Disgeuzie Insomnie Tulburări oculare Vedere înceţoşată Glaucom Tensiune intraoculară crescută Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială Tahicardie supraventriculară Tachicardie Palpitaţii Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Faringită Disfonie Tuse Bronhospasm Epistaxis Laringită Sinuzită Tulburări gastrointestinale Xerostomie Boală de reflux gastroesofagian Constipaţie Candidoză orofaringiană Obstrucţie intestinală, incluzând ileus paralitic Gingivită Glosită Disfagie Stomatită Greaţă Carii dentare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat, tulburări ale sistemului imunitar Erupţie cutanată tranzitorie Urticarie Prurit 8 Frecvenţă Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Rare Mai puţin frecvente Rare Rare Rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Rare Rare Rare Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Rare Rare Rare Rare Rare Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Rare Rare Hipersensibilitate (inclusiv reacţii de hipersensibilitate imediată) Angioedem Reacţie anafilactică Infecţii cutanate, ulcere cutanate Xerodermie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Articulaţii inflamate Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie Retenţie urinară Infecţia tractului urinar Rare Rare Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Descrierea reacţiilor adverse selectate În studii clinice controlate, cele mai frecvent observate reacţii adverse au fost reacţiile adverse de tip anticolinergic, precum xerostomie, care a apărut la aproximativ 4% dintre pacienţi. În 28 studii clinice, xerostomia a determinat întreruperea tratamentului la 18 din 9647 pacienţi trataţi cu tiotropiu (0,2%). Reacţiile adverse grave atribuite efectelor anticolinergice, includ glaucom, constipaţie şi obstrucţie intestinală, incluzând ileus paralitic, precum şi retenţie urinară. Alte grupe speciale de pacienţi Odată cu înaintarea în vârstă, poate să apară o creştere a incidenţei efectelor anticolinergice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la: Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Dozele mari de bromură de tiotropiu pot determina semne şi simptome anticolinergice. Cu toate acestea, nu au existat reacţii adverse anticolinergice sistemice după inhalarea unei doze unice de până la 340 micrograme bromură de tiotropiu de către voluntarii sănătoşi. În plus, exceptând xerostomia, la voluntarii sănătoşi nu s-au observat alte reacţii adverse semnificative în cazul inhalarii de doze de până la 170 micrograme bromură de tiotropiu o dată pe zi, timp de 7 zile. Într-un studiu cu doze repetate efectuat la pacienţi cu BPOC trataţi cu o doză maximă zilnică de 43 micrograme bromură de tiotropiu timp de patru săptămâni, nu s-au observat reacţii adverse semnificative. Intoxicaţia acută prin ingestia accidentală a capsulelor de bromură de tiotropiu este puţin probabilă, datorită biodisponibilităţii mici după administrare pe cale orală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, inhalatorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB04. 9 Mecanism de acţiune Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu acţiune de lungă durată, numit adesea în medicina clinică anticolinergic. Prin legarea de receptorii muscarinici din musculatura netedă de la nivelul bronhiilor, bromura de tiotropiu inhibă efectele colinergice (bronhoconstrictoare) ale acetilcolinei, eliberată din terminaţiile parasimpatice. Are o afinitate similară pentru subtipurile de receptori muscarinici M1-M5. La nivelul căilor respiratorii, bromura de tiotropiu antagonizează competitiv şi reversibil receptorii M3, determinând relaxare musculară. Efectul este dependent de doză şi durează mai mult de 24 ore. Durata lungă a efectului este probabil datorată deplasării sale foarte lente de pe receptorii M3, dovedind un timp de înjumătăţire prin disociere semnificativ mai lung decât al ipratropiului. Fiind un compus cuaternar de amoniu anticolinergic, după administrare pe cale inhalatorie bromura de tiotropiu are acţiune locală (bronho-)selectivă, demonstrând un interval terapeutic acceptabil înaintea apariţiei posibilelor efecte anticolinergice sistemice. Efecte farmacodinamice Efectul bronhodilatator este în principal un efect local (la nivelul căilor respiratorii), nu unul sistemic. Deplasarea de pe receptorii M2 este mai rapidă decât de pe receptorii M3, ceea ce evidenţiază în studiile funcţionale in vitro selectivitatea (controlată cinetic) de subtip facilitată, mai mare pentru M3 faţă de M2. Potenţa mare şi deplasarea lentă de pe receptori se corelează clinic cu efectul brohodilatator semnificativ şi de lungă durată la pacienţii cu BPOC. Electrofiziologie cardiacă Electrofiziologie: Într-un studiu care a urmărit modificările intervalului QT, efectuat la 53 voluntari sănătoşi, administrarea de bromură de tiotropiu 18 micrograme, respectiv 54 micrograme (adică de 3 ori doza terapeutică) timp de 12 zile nu a prelungit semnificativ intervalul QT pe ECG. Eficacitate şi siguranţă clinică Programul de dezvoltare clinică a inclus patru studii cu durata de un an şi două studii cu durata de şase luni, randomizate, dublu-orb, care au inclus 2663 pacienţi (1308 pacienţi trataţi cu bromură de tiotropiu). Programul de un an a constat în două studii controlate cu placebo şi două studii controlate cu comparator activ (ipraptropiu). Cele două studii cu durata de şase luni au fost controlate, cu salmeterol şi placebo. Aceste studii au inclus evaluarea funcţiei pulmonare, dispneei, exacerbărilor şi a calităţii vieţii, raportată la starea de sănătate. Funcţie pulmonară Administrarea de bromură de tiotropiu o dată pe zi, a îmbunătăţit semnificativ funcţia pulmonară (volum expirator maxim pe secundă-VEMS şi capacitatea vitală maximă-CVM) în decurs de 30 minute după prima doză, îmbunătăţire care s-a menţinut 24 ore. Starea de echilibru farmacodinamic a fost atinsă după o săptămână, efectul brohodilatator maxim fiind observat în cea de-a treia zi. Bromura de tiotropiu a îmbunătăţit semnificativ PEFR (debitul expirator maxim) dimineaţa şi seara, determinat după datele înscrise în fişa zilnică a pacientului. Efectele bronhodilatatoare ale bromurii de tiotropiu s- au menţinut pe o perioadă de un an de administrare, fără a se evidenţia instalarea toleranţei. Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus 105 pacienţi cu BPOC, a demonstrat că efectul bronhodilatator s-a menţinut pe durata intervalului de 24 ore comparativ cu placebo, indiferent dacă medicamentul a fost administrat dimineaţa sau seara. Studii clinice (până la 12 luni) Dispnee, Toleranţă la efort Bromura de tiotropiu a ameliorat semnificativ dispneea (evaluată utilizând Indicele de evaluare a dispneei de tranziţie). Această ameliorare s-a menţinut pe durata perioadei de tratament. Efectul ameliorării dispneei asupra toleranţei la efort a fost investigat în cadrul a două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la 433 pacienţi cu BPOC moderată până la severă. În aceste studii, după şase săptămâni de tratament cu Spiriva rezistenţa la efort limitată de simptome în timpul testelor testelor de efort la 75% din capacitatea de efort maximă a fost ameliorată semnificativ cu 19,7% (studiul A) şi, respectiv, cu 28,3% (studiul B), comparativ cu placebo. 10 Calitatea vieţii pacientului raportată la starea de sănătate Într-un studiu clinic cu durata de 9 luni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 492 pacienţi, tiotropiu a îmbunătăţit calitatea vieţii raportată la starea de sănătate, evaluată pe baza scorului total al chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Procentul pacienţilor trataţi cu tiotropiu care au atins un nivel semnificativ de ameliorare a scorului total SGRQ (adică > 4 unităţi) a fost cu 10,9 mai mare comparativ cu placebo (59,1% dintre pacienţii trataţi cu tiotropiu comparativ cu 48,2% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (p=0,029). Diferenţa medie între grupuri a fost de 4,19 unităţi (p=0,001; interval de siguranţă: 1,69 – 6,68). Ameliorarea scorului SGRO a fost de 8,19 unităţi pentru subdomeniul ,,simptome’’, de 3,91 unităţi pentru subdomeniul ,,activitate’’ şi 3,61 unităţi pentru ,,impactul asupra activităţii cotidiene’’. Ameliorarea pentru toate aceste subdomenii individuale a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Exacerbări ale BPOC Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 1829 pacienţi cu BPOC moderat până la sever, bromura de tiotropium a redus semnificativ statistic proporţia pacienţilor care au manifestat exacerbări ale BPOC (32,2% până la 27,8%) şi a redus semnificativ statistic numărul cazurilor de exacerbări cu 19% (1,05 până la 0,85 evenimente/pacient şi an de expunere). În plus, 7,0% dintre pacienţii trataţi cu bromură de tiotropiu şi 9,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au fost spitalizaţi din cauza unei exacerbări a BPOC (p=0,056). Numărul spitalizărilor datorate BPOC a fost redus cu 30% (0,25 până la 0,18 evenimente/pacient şi an de expunere). Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, cu grupuri paralele, cu durata de 1 an, a comparat efectul a 18 micrograme tiotropiu administrat o dată pe zi cu cel al 50 mg de salmeterol HFA pMDI administrat de două ori pe zi în incidenţa exacerbărilor severe şi moderate la 7376 pacienţi cu BPOC şi istoric al exacerbărilor în anul precedent. Tabel 1: Sumarul criteriilor finale de evaluare cu privire la exacerbặri Criteriu final de evaluare Tiotropium 18 microgram N = 3,707 Salmeterol 50 microgram (HFA pMDI) N = 3,669 Rată (95% IÎ) valoarea-p - - 187 145 <0,001 <0,001 1,277 (34,4) 1,414 (38,5) 0,83 (0,77 - 0,90) 0,72 (0,61 - 0,85) Timp (zile) până la prima exacerbare† Timp (zile) până la prima exacerbare gravă (cu spitalizare)§ Pacienţi cu ≥1 exacerbări, n (%)* Pacienţi cu ≥1 exacerbări grave (cu spitalizare), n (%)* † Timpul (zile) se referă la prima quartilă de pacienţi. Analiza timpului până la eveniment s-a efectuat folosind modelul Cox de regresie proporţională a hazardului, iar ca şi covariabile de centru şi de tratament (cumulativ); raportul se referă la rata de hazard/risc. § Analiza timpului până la eveniment s-a efectuat folosind modelul Cox de regresie proporţională a hazardului, iar ca şi covariabile centre şi tratament (cumulativ); raport se referă la raportul de hazard. Timpul (zile) referitor la prima quartilă de pacienţi nu s-a putut calcula, deoarece proporţia pacienţilor cu exacerbări grave a fost prea mică. * Numărul de pacienţi la care s-a produs evenimentul a fost analizat folosind testul stratificat Cochran-Mantel-Haenszel pe centre cumulative; raportul se referă la raportul de hazard. 0,77 (0,66 - 0,89) 0,90 (0,85 - 0,95) 262 (7,1) 336 (9,2) <0,001 <0,001 Comparativ cu salmeterol, tiotropiu a prelungit timpul până la prima exacerbare (187 zile vs 145 zile), cu o reducere de 17% a riscului (raport hazard 0,83; interval de încredere 95% de la 0,77 la 11 0,90; P<0,001). De asemenea, Dilochob a prelungit timpul până la prima exacerbare gravă (cu spitalizare) (raport hazard 0,72; interval de încredere 95% de la 0,61 la 0,85; P<0,001). Studii de lungă durată (mai lungi de 1 an şi până la 4 ani) Într-un studiu clinic cu durata de 4 ani, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 5993 pacienţi randomizaţi (3006 pacienţi la care s-a administrat placebo şi 2987 pacienţi trataţi cu tiotropiu), îmbunătăţirea valorilor VEMS prin administrarea Spiriva, comparativ cu placebo, s-a menţinut pe parcursul celor 4 ani. Un procent mai mare de pacienţi nu au ieşit din studiu ≥ 45 luni în grupul tratat cu tiotropiu, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (63,8% faţă de 55,4%, p < 0,001). Rata anuală de declin a VEMS comparativ cu placebo a fost similară între pacienţii trataţi cu tiotropiu şi cei la care s-a administrat placebo. În timpul tratamentului, riscul de deces a fost redus cu 16%. Mortalitatea a fost de 4,79 la 100 pacient/ani expunere în grupul la care s-a administrat placebo comparativ cu 4,10 la 100 pacient/ani la grupul tratat cu tiotropiu (riscul relativ (tiotropiu/placebo) = 0,84, IÎ 95% = 0,73, 0,97). Tratamentul cu tiotropiu a redus riscul de insuficienţă respiratorie (aşa precum rezultă din raportările reacţiilor adverse) cu 19% (2,09 comparativ cu 1,68 cazuri la 100 pacient/ani, riscul relativ (tiotropiu/placebo) = 0,81, IÎ 95% = 0,65, 0,999). Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tiotropiu la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BPOC şi fibroză cistică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Bromura de tiotropiu este un compus cuaternar de amoniu non-chiral, puţin solubil în apă. Bromura de tiotropiu se administrează pe cale inhalatorie sub formă de pulbere uscată. În general, în cazul administrării pe cale inhalatorie, cea mai mare parte a dozei eliberate se depune în tractul gastrointestinal şi, într-o mai mică măsură, în organul ţintă - plămânul. Multe dintre datele de farmacocinetică descrise mai jos au fost obţinute la doze mai mari decât cele terapeutice. Absorbţie După inhalarea pulberii uscate de către voluntari sănătoşi, biodisponibilitatea absolută, de 19,5% sugerează faptul că fracţiunea care ajunge în plămân are biodisponibilitate mare. Soluţiile orale de bromură de tiotropiu au o biodisponibilitate absolută de 2-3%. Concentraţiile plasmatice maxime de bromură de tiotropiu au fost observate la 5-7 minute după inhalare. La starea de echilibru, concentrațiile plasmatice maxime de tiotropiu la pacienții cu BPOC au fost de 12,9 pg/ml și au scăzut rapid, după un mod cu multiple compartimente. Concentrațiile plasmatice minime la starea de echilibru a fost 1.71 pg/ml. Expunerea sistemică după inhalarea de tiotropiu prin dispozitivul MRX003-T10] DPI a fost similară cu tiotropiul inhalat prin inhalatorul Respimat. Distribuţie Tiotropiul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum aparent de distribuţie de 32 l/kg. Nu se cunosc concentraţiile locale în plămân, dar având în vedere calea de administrare, se aşteaptă concentraţii mult mai mari în plămân. Studiile efectuate la şobolani au arătat că bromura de tiotropiu nu traversează bariera hematoencefalică într-o proporţie semnificativă. Metabolizare Gradul de metabolizare este mic. Acest lucru este dovedit de excreţia prin urină în proporţie de 74% sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea intravenoasă a unei doze la voluntari sănătoşi tineri. Esterul bromurii de tiotropiu este clivat neenzimatic, rezultând un alcool (alcoolul N- metilscopină) şi un acid (acidul ditienilglicolic), compuşi inactivi pe receptorii muscarinici. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite umane sugerează că o parte din medicament (< 20% din doza administrată intravenos) este metabolizată prin oxidare dependentă de citocromul P450 (CYP) şi conjugare ulterioară cu glutation într-o varietate de metaboliţi de Fază II. Studii in vitro pe microzomi hepatici umani demonstrează: calea de metabolizare enzimatică poate fi inhibată de inhibitorii CYP 2D6 (şi 3A4), chinidină, ketoconazol şi gestoden. Astfel, CYP 2D6 şi 3A4 12 sunt implicate în calea metabolică care este responsabilă pentru eliminarea unei părţi mai mici din doză. Chiar în concentraţii mai mari decât cele terapeutice, bromura de tiotropiu nu inhibă CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A din microzomii hepatici umani. Eliminare Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al bromurii de tiotropiu variază între 27-45 ore la pacienţii cu BPOC. După administrarea intravenoasă a unei doze la voluntari sănătoşi tineri, clearance-ul total a fost de 880 ml/min. Tiotropiul administrat intravenos se excretă în special prin urină sub formă nemodificată (74%). După inhalarea pulberii uscate de către pacienţii cu BPOC la starea de echilibru, excreţia urinară reprezintă 7% (1,3 μg) din medicamentul nemodificat timp de 24 ore, restul fiind în principal medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin materiile fecale. Clearance-ul renal al tiotropiului depăşeşte clearance-ul creatininei, indicând secreţia substanţei active în urină. La pacienţi cu BPOC, după inhalarea de doze repetate o dată pe zi, starea de echilibru farmacocinetic a fost atinsă după 7 zile, fără acumulări ulterioare. Linearitate/Non-linearitate Tiotropiul prezintă o farmacocinetică lineară la doze terapeutice, indiferent de forma farmaceutică utilizată. Grupe speciale de pacienți Pacienţi vârstnici: Aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant renală, vârsta înaintată a fost asociată cu un clearance renal scăzut al bromurii de tiotropiu (de la 365 ml/min la pacienţii cu BPOC cu vârsta < 65 ani, la 271 ml/min la pacienţii cu BPOC cu vârsta ≥ 65 ani). Aceasta nu a condus la o creştere corespunzătoare a valorilor ASC0-6,ss sau Cmax,ss. Pacienţi cu insuficienţă renală: După administrarea inhalatorie de tiotropiu o dată pe zi la pacienţi cu BPOC la starea de echilibru, insuficienţa renală uşoară (ClCR 50-80 ml/min) a determinat creşterea uşoară a concentraţiilor plasmatice a ASC0-6,ss (creştere cuprinsă între 1,8-30%) şi a valorilor similare Cmax, ss comparativ cu concentraţiile plasmatice la pacienţii cu funcţie renală normală (CLCR >80 ml/min). La pacienţii cu BPOC cu insuficienţă renală moderată până la severă (ClCR < 50 ml/min), administrarea intravenoasă de tiotropiu a determinat dublarea expunerii totale (creştere cu 82% a ASC0-4h şi creştere cu 52% a Cmax), prin comparaţie cu pacienţii cu BPOC cu insuficienţă renală normală, confirmată de concentraţiile plasmatice după inhalarea de pulbere uscată. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă relevantă asupra farmacocineticii tiotropiului. Tiotropiul se elimină predominant pe cale renală (74% la voluntarii sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând substanţe inactive din punct de vedere farmacologic. Sex/Rasă: Pe baza studiilor comparative încrucişate, media concentrațiilor plasmatice maxime de tiotropiu la 10 minute după administrarea la starea de echilibru a fost cu 20% până la 70% mai mare la pacienţii japonezi comparativ cu pacienții cu BPOC aparţinând rasei caucaziene după inhalarea de tiotropiu, dar nu a existat niciun indiciu de mortalitate mai mare sau de risc cardiac la pacienții japonezi comparativ cu pacienții aparţinând rasei caucaziene. Nu sunt disponibile date farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase. Copii şi adolescenţi: Vezi pct. 4.2 Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie Nu există o relaţie directă între proprietăţile farmacocinetice şi cele farmacodinamice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Multe dintre efectele observate în studiile specifice farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii cu doze repetate şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere ar putea fi datorate proprietăţilor anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. În mod specific, la animale s-au observat reducerea consumului de hrană, inhibarea creşterii în greutate, xerostomie şi uscăciune a nasului, reducerea secreţiei lacrimale şi salivare, midriază şi frecvenţă cardiacă crescută. Alte efecte relevante observate în cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii după doze repetate au fost: iritaţie uşoară la nivelul căilor respiratorii la şobolani şi şoareci, manifestată prin rinită şi modificări epiteliale la nivelul 13 cavităţii nazale şi laringelui, şi prostatită, precum şi depozite proteice şi litiazice la nivelul vezicii urinare la şobolani. Efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale pot fi demonstrate numai la doze toxice materne. Bromura de tiotropiu nu a prezentat efecte teratogene la şobolani şi iepuri. În cadrul unui studiu extins privind reproducerea şi fertilitatea la şobolan, nu a fost observat niciun semn/indiciu referitor la orice reacţie adversă asupra fertilităţii sau performanţelor de împerechere fie a părinţilor trataţi, fie a descendenţilor lor, indiferent de doză. După o expunere locală sau sistemică de 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică, s-au observat modificări respiratorii (iritaţie) şi urogenitale (prostatită) şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Studiile privind evaluarea genotoxicităţii sau potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Lactoză monohidrat (care poate conţine cantităţi mici de proteine din lapte) Învelişul capsulei Hipromeloză Cerneala de imprimare Soluție concentrată de amoniac (E 527) Alcool butilic Etanol anhidru (E 1510) Oxid negru de fer (E 172) Alcool izopropilic Hidroxid de potasiu (E 525) Propilenglicol (E 1520) Shellac (E 904) Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 24 luni Utilizați capsula imediat după deschiderea blisterului. Perioada de valabilitate a inhalatorului Inhalatorul trebuie aruncat cel târziu la 6 luni de la prima utilizare. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister perforat detaşabil din OPA-PVC-PET/Al a câte 10 capsule. Blistere sunt furnizate într-o cutie de carton cu un inhalator MRX003-T10 Dry Powder inhaler. Compoziția filmului de formare și a materialului de acoperire sunt: Formarea straturilor de folie inferioară: Film OPA, film PVC, folie Al 14 Straturi de folie: Film PET, folie Al Dispozitivul MRX003-T10 DPI (Inhalator de pulbere uscată) este un dispozitiv inhalator de doză unică fabricat din material plastic (acrilonitril butadien stiren [ABS]) şi oţel. Are un corp alb cu buton roșu. Mărimea ambalajelor: Cutie care conține 30 de capsule (3 blistere) și un inhalator MRX003-T10 Dry Powder inhaler Cutie care conține 60 de capsule (6 blistere) și un inhalator MRX003-T10 Dry Powder inhaler Cutie care conține 90 de capsule (9 blistere) și un inhalator MRX003-T10 Dry Powder inhaler Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13788/2021/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2022 15