AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16170/2025/01-02-03 161712025/01-02-03 16172/2025/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Risperidonă Teva 25 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Risperidonă Teva 37,5 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Risperidonă Teva 50 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 flacon conţine risperidonă 25 mg. 1 flacon conţine risperidonă 37,5 mg. 1 flacon conţine risperidonă 50 mg. 1 ml suspensie reconstituită conţine risperidonă 12,5 mg. 1 ml suspensie reconstituită conţine risperidonă 18,75 mg. 1 ml suspensie reconstituită conţine risperidonă 25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită. Flacon cu pulbere: Pulbere albă până la aproape albă. Seringă preumplută cu solvent pentru reconstituire: Soluţie apoasă, limpede, incoloră, fără particule libere. După reconstituire: Suspensie lăptoasă omogenă, fără aglomerări de substanţă şi/sau particule străine. Osmolalitate: 240 – 300 mOsmol/kg pH: 7,0 ±0,5 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Risperidonă Teva este indicat pentru tratamentul de întreţinere al schizofreniei la pacienţi adulţi stabilizaţi în mod curent cu antipsihotice administrate oral. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Doza iniţială: Pentru majoritatea pacienţilor, doza recomandată este de 25 mg, administrată intramuscular la interval de două săptămâni. Pentru pacienţii aflaţi sub tratament oral cu o doză fixă de risperidonă timp de două sau mai multe săptămâni, trebuie avută în vedere următoarea schemă de conversie la tratamentul injectabil. Pacienţilor trataţi cu o doză de risperidonă de 4 mg sau mai mică, administrată oral, trebuie să li se administreze 25 mg Risperidonă Teva, în timp ce la pacienţii trataţi cu doze mai mari trebuie avută în vedere o doză mai mare de 37,5 mg Risperidonă Teva. În cazul pacienţilor care nu utilizează în prezent risperidonă administrată oral, trebuie avută în vedere administrarea unui tratament în prealabil pe cale orală atunci când se optează pentru iniţierea administrării. Doza iniţială recomandată este de 25 mg de Risperidonă Teva, la interval de două săptămâni. La pacienţii trataţi cu doze orale mai mari de antipsihotic trebuie avută în vedere o doză mai mare de Risperidonă Teva, de 37,5 mg. Trebuie asigurată o protecţie antipsihotică suficientă cu risperidonă administrată oral sau cu antipsihoticul administrat anterior, în perioada de latenţă cu durata de trei săptămâni consecutivă administrării primei injecții de Risperidonă Teva (vezi pct. 5.2). Risperidonă Teva nu trebuie utilizat în exacerbările schizofreniei fără asigurarea unei protecţii antipsihotice suficiente cu risperidonă administrată oral sau cu antipsihoticul administrat anterior, în timpul perioadei de latență cu durata trei săptămâni consecutivă administrării injecției cu Risperidonă Teva. Doza de întreţinere: Pentru majoritatea pacienţilor, doza recomandată este de 25 mg, administrată intramuscular la interval de două săptămâni. La unii pacienţi dozele eficace pot fi mai mari, de 37,5 mg sau 50 mg. Creşterea dozei nu trebuie făcută mai frecvent decât la interval de 4 săptămâni. Efectul acestei ajustări a dozei nu trebuie anticipat mai devreme de 3 săptămâni după prima injectare cu o doză mai mare. În studiile clinice nu au fost observate beneficii suplimentare în cazul administrării dozei de 75 mg. Administrarea unor doze mai mari de 50 mg la intervale de 2 săptămâni nu este recomandată. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Doza recomandată este de 25 mg, administrată intramuscular la interval de două săptămâni. În cazul pacienţilor care nu utilizează în prezent risperidonă administrată oral, doza recomandată este de 25 mg de Risperidonă Teva la interval de două săptămâni. Pentru pacienţii care utilizează oral o doză fixă de risperidonă timp de două sau mai multe săptămâni, trebuie avută în vedere următoarea schemă de conversie la tratamentul administrat injectabil. Pacienţilor trataţi cu o doză de 4 mg sau mai puțin de risperidonă, administrată oral, trebuie să li se administreze 25 mg Risperidonă Teva, iar în cazul pacienţilor trataţi cu doze orale mai mari trebuie avută în vedere doza mai mare de Risperidonă Teva, de 37,5 mg. În perioada de latenţă cu durata de trei săptămâni consecutivă administrării primei injecții de Risperidonă Teva, trebuie asigurată o protecţie antipsihotică suficientă (vezi pct. 5.2). Datele clinice privind utilizarea risperidonei la vârstnici sunt limitate. Risperidonă Teva trebuie utilizat cu prudenţă la vârstnici. Insuficiență hepatică şi renală Risperidonă Teva nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi renală. 2 Dacă pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală necesită tratament cu Risperidonă Teva, se recomandă o doză iniţială de 0,5 mg de risperidonă administrată oral de două ori pe zi, în prima săptămână. În a doua săptămână se poate administra 1 mg de două ori pe zi sau de 2 mg o dată pe zi. Dacă o doză zilnică totală de cel puţin 2 mg este bine tolerată, se poate administra o injecţie de 25 mg de Risperidonă Teva la interval de 2 săptămâni. În perioada de latență cu durata de trei săptămâni ce succedă prima injectare de Risperidonă Teva, trebuie asigurată o protecţie antipsihotică suficientă (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Risperidonă Teva la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Risperidonă Teva trebuie administrat la intervale de două săptămâni, prin administrare injectabilă intramuscular profund în muşchiul deltoid sau mușchiul gluteal, folosind acul cu protecţie de siguranţă adecvat. Pentru administrarea în muşchiul deltoid, se utilizează acul de 25 mm, alternând injectările între cele două braţe. Pentru administrarea în muşchiul gluteal, se utilizează acul de 50 mm, alternând injectările între cele două fese. Nu trebuie administrat pe cale intravenoasă (vezi pct. 4.4 şi pct. 6.6). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul pacienţilor netrataţi anterior cu risperidonă, se recomandă determinarea tolerabilităţii cu risperidonă administrată oral înainte de a iniţia tratamentul cu Risperidonă Teva (vezi pct. 4.2). Pacienţi vârstnici cu demenţă Risperidonă Teva nu a fost studiat la pacienţi vârstnici cu demenţă, prin urmare utilizarea la acest grup de pacienţi nu este indicată. Risperidonă Teva nu este autorizat pentru tratamentul tulburărilor comportamentale cauzate de demenţă. Mortalitate crescută la vârstnici cu demență Într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate, în care s-au administrat medicamente antipsihotice atipice, inclusiv risperidonă cu administrare orală, s-a observat o mortalitate crescută în rândul pacienţilor vârstnici cu demenţă trataţi cu antipsihotice atipice comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice controlate cu placebo în care s-a administrat risperidonă orală la această categorie de pacienţi, rata mortalităţii a fost de 4,0% la pacienţii trataţi cu risperidonă, comparativ cu 3,1% în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Riscul relativ (interval de încredere exact de 95%) a fost de 1,21 (0,7, 2,1). Vârsta medie (interval) a pacienţilor care au decedat a fost de 86 de ani (intervalul de vârstă 67-100 ani). Datele din două studii observaţionale mari au evidenţiat faptul că pacienții vârstnici cu demenţă tratate cu antipsihotice convenţionale au, de asemenea, un risc uşor mai crescut de deces comparativ cu cele care nu sunt tratate. Nu există date suficiente pentru a oferi o estimare precisă a mărimii exacte a riscului, iar cauza creşterii riscului nu este cunoscută. Limita până la care datele de mortalitate crescută rezultate din studiile observaţionale pot fi atribuite medicamentului antipsihotic şi nu anumitor caracteristici ale pacienţilor nu este clară. 3 Administrarea concomitentă cu furosemid În studiile clinice controlate cu placebo efectuate cu risperidonă administrată oral la pacienţi vârstnici cu demenţă, s-a observat o incidenţă mai mare a mortalităţii în rândul pacienţilor tratați cu furosemid şi risperidonă (7,3%; vârsta medie 89 ani, interval 75-97 ani) comparativ cu cea înregistrată în rândul pacienţilor trataţi doar cu risperidonă (3,1%; vârsta medie 84 ani; interval 70-96 ani) sau doar cu furosemid (4,1%; vârsta medie 80 ani; interval 67-90 ani). Creşterea mortalităţii la pacienţii trataţi concomitent cu furosemid şi risperidonă a fost observată în două din cele patru studii clinice. Administrarea risperidonei concomitent cu alte diuretice (în principal diuretice tiazidice în doze mici) nu a fost asociată cu rezultate similare. Nu a fost identificat niciun mecanism fiziopatologic care să explice acest rezultat şi nu s-a observat niciun model consecvent pentru cauza decesului. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă şi luarea în considerare a riscurilor şi beneficiilor acestei asocieri sau ale unui tratament concomitent cu alte diuretice puternice înainte de a se lua decizia de a le utiliza. Nu s-a observat o creştere a mortalităţii în rândul pacienţilor care au utilizat alte diuretice ca tratament concomitent cu risperidonă. Independent de tratament, deshidratarea a constituit un factor general de risc de mortalitate şi, prin urmare, trebuie evitată cu atenţie la pacienţii vârstnici cu demenţă. Evenimente adverse cerebrovasculare (EACV) În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu unele antipsihotice atipice, s-a observat o creştere de aproximativ 3 ori a riscului de evenimente adverse cerebrovasculare la pacienţii cu demenţă. Datele cumulate din şase studii cu risperidonă, controlate cu placebo, efectuate preponderent la pacienţi vârstnici (vârsta >65 ani) cu demență au relevat o incidenţă a EACV (grave şi non-grave, la un loc) de 3,3% (33/1009) în rândul pacienţilor trataţi cu risperidonă şi de 1,2% (8/712) în rândul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Riscul relativ (interval de încredere exact de 95%) a fost de 2,96 (1,34, 7,50). Mecanismul acest risc crescut nu este cunoscut. Nu se poate exclude o creştere a riscului pentru alte antipsihotice sau alte categorii de pacienţi. Risperidonă Teva trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale. Hipotensiune arterială ortostatică Din cauza activităţii alfa-blocante a risperidonei, poate apărea hipotensiune arterială (ortostatică), în special în perioada iniţierii tratamentului. În perioada de după punerea pe piaţă au fost înregistrate cazuri de hipotensiune arterială semnificativă din punct de vedere clinic în cazul utilizării risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv. Risperidona trebuie utilizată cu prudență la pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute (de exemplu insuficiență cardiacă, infarct miocardic, anomalii de conducere cardiacă, deshidratare, hipovolemie sau boli cerebrovasculare). Dacă hipotensiunea arterială ortostatică persistă, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului cu Risperidonă Teva. Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză În contextul utilizării medicamentelor antipsihotice, inclusiv a Risperidonă Teva, au fost raportate evenimente de leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză. Agranulocitoza a fost raportată foarte rar (< 1/10 000 pacienţi) în perioada de supraveghere după punerea pe piaţă. Pacienţii cu istoric de număr scăzut de leucocite semnificativ clinic sau de leucopenie/neutropenie indusă medicamentos trebuie monitorizaţi pe parcursul primelor luni de terapie şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Risperidonă Teva la primul semn de scădere semnificativă clinic a numărului de leucocite, în absenţa altor factori cauzatori. 4 Pacienţii cu neutropenie semnificativă clinic trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia febrei sau a altor simptome sau semne de infecţie şi trataţi imediat în cazul în care apar astfel de simptome sau semne. La pacienţii cu neutropenie severă (număr absolut de neutrofile < 1 x 109/l) se va întrerupe tratamentul cu Risperidonă Teva şi trebuie monitorizat numărul leucocitelor până la revenirea la valorile normale. Diskinezie tardivă/simptome extrapiramidale (DT/SEP) Medicamentele cu proprietăţi antagoniste faţă de receptorii dopaminergici au fost asociate cu inducerea diskineziei tardive, caracterizate prin mişcări ritmice involuntare, predominant la nivelul limbii şi/sau feţei. Debutul simptomelor extrapiramidale este un factor de risc pentru apariţia diskineziei tardive. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu orice fel de antipsihotice. Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent stimulante psihomotorii (de exemplu, metilfenidat), cât şi risperidonă, din cauza posibilităţii de apariţie a simptomelor extrapiramidale atunci când se ajustează doza unuia sau ambelor medicamente. Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu stimulant psihomotor (vezi pct. 4.5). Sindrom neuroleptic malign (SNM) În timpul tratamentului cu antipsihotice a fost raportată apariţia sindromului neuroleptic malign, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate nervoasă vegetativă, stare alterată de conștiență şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei. Simptome suplimentare pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficiență renală acută. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a Risperidonă Teva. Boală Parkinson şi demenţa cu corpi Lewy Medicii trebuie să evalueze raportul risc/beneficiu atunci când prescriu medicamente antipsihotice, inclusiv Risperidonă Teva, pacienţilor cu boala Parkinson sau demenţă cu corpi Lewy (DCL). Boala Parkinson se poate ‚grava cu risperidonă. Ambele grupuri de pacienţi pot prezenta risc crescut de sindrom neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice; aceşti pacienţi au fost excluşi din studiile clinice. Această sensibilitate crescută se poate manifesta, pe lângă simptomele extrapiramidale, prin stare de confuzie, obnubilare, instabilitate posturală cu căderi frecvente. Reacţii de hipersensibilitate Deşi tolerabilitatea cu risperidona administrată orală trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu Risperidonă Teva, au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactice în perioada de după punerea pe piață la pacienţi care au tolerat anterior risperidona administrată oral (vezi cpt. 4.2 şi 4.8). Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, administrarea Risperidonă Teva trebuie întreruptă; trebuie instituite măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale după cum este adecvat clinic şi pacientul trebuie monitorizat până ce semnele şi simptomele se remit (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Hiperglicemie şi diabet zaharat În timpul tratamentului cu Risperidonă Teva au fost raportate cazuri de hiperglicemie, diabet zaharat şi exacerbarea diabetului zaharat preexistent. În unele cazuri s-a raportat o creştere prealabilă a greutăţii corporale, ceea ce poate constitui un factor de risc predispozant. Asocierea cu cetoacidoza a fost raportată foarte rar, iar asocierea cu coma diabetică a fost raportată rar. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată în conformitate cu ghidurile de tratament cu antipsihotice. Pacienţii trataţi cu orice fel de antipsihotice, inclusiv cu Risperidonă Teva trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor de hiperglicemie (precum polidipsia, poliuria, polifagia şi starea de slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic pentru depistarea oricăror deteriorări ale controlului glicemic. 5 Creştere ponderală A fost raportată o creștere ponderală în greutate semnificativă în asociere cu administrarea de Risperidonă Teva. Greutatea corporală trebuie controlată periodic. Hiperprolactinemie Hiperprolactinemia este o reacţie adversă frecventă a tratamentului cu Risperidonă Teva. La pacienţii care prezintă dovezi ale unor reacţii adverse posibile asociate cu prolactina (de exemplu ginecomastie, tulburări ale ciclului menstrual, anovulaţie, tulburări de fertilitate, libido scăzut, disfuncție erectilă, galactoree) se recomandă evaluarea concentraţiilor plasmatice ale prolactinei. Studiile pe culturi tisulare indică faptul că proliferarea celulelor în tumorile mamare la om ar putea fi stimulată de prolactină. Deşi până în prezent nu a fost demonstrată o corelaţie clară cu administrarea de antipsihotice în studiile clinice şi epidemiologice, se recomandă prudenţă în cazul utilizării la pacienţi cu antecedente medic’ale relevante. Risperidonă Teva trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu hiperprolactinemie şi la pacienţi cu posibile tumori dependente de prolactină. Prelungirea intervalului QT Prelungirea intervalului QT a fost foarte rar raportată după punerea pe piaţă. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul prescrierii de risperidonă la pacienţi cu boli cardiovasculare cunoscute, antecedente heredocolaterale de prelungire a intervalului QT, bradicardie sau dezechilibre electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie), deoarece poate creşte riscul efectelor aritmogene, precum şi în cazul utilizării concomitente cu medicamente al căror efect de prelungire a intervalului QT este cunoscut. Convulsii Risperidonă Teva trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau alte afecţiuni care pot scădea pragul convulsivant. Priapism În timpul tratamentului cu Risperidonă Teva poate apărea priapismul din cauza efectelor sale blocante alfa- adrenergice. Reglarea temperaturii corporale Perturbarea capacităţii organismului de a reduce temperatura corporală centrală a fost atribuită medicamentelor antipsihotice. Se recomandă o atenţie corespunzătoare atunci când se prescrie Risperidonă Teva la pacienţi care se vor afla în circumstanţe ce pot contribui la creşterea temperaturii centrale, cum sunt exerciţii fiziceintense, expunere la temperaturi extreme, tratament concomitent cu medicamente cu acţiune anticolinergică sau posibilitate de deshidratare. Tromboembolism venos Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) în contextul utilizării medicamentelor antipsihotice. Întrucât pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV înainte de începerea şi pe durata tratamentului cu Risperidonă Teva, cu luarea măsurilor profilactice corespunzătoare. 6 Sindromul de iris flasc intraoperator Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi trataţi cu antagonişti ai receptorilor alfa 1-adrenergici, inclusiv Risperidonă Teva (vezi pct. 4.8). SIFI poate creşte riscul de apariţie a complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post- operator. Medicul chirurg oftalmolog trebuie informat înaintea intervenţiei chirurgicale despre utilizarea actuală sau în antecedente a tratamentului cu medicamente blocante alfa 1-adrenergice. Beneficiul potenţial al întreruperii terapiei cu blocante alfa 1 adrenergice înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă nu a fost stabilit, şi este necesară punerea în balanţă a riscului de întrerupere a tratamentului cu antipsihotice. Efect antiemetic În studiile preclinice cu risperidonă a fost observat un efect antiemetic. Acest efect, dacă apare la om, poate masca semnele şi simptomele supradozajului cu anumite medicamente sau ale unor afecţiuni precum ocluzia intestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale. Insuficienţă renală sau hepatică Deşi risperidona administrată oral a fost studiată, Risperidonă Teva nu a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică. Risperidonă Teva trebuie administrat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2). Administrare Administrarea trebuie să se facă cu atenţie pentru a evita injectarea accidentală a Risperidonă Teva într-un vas de sânge. Excipienţi Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiunile risperidonei suspensie cu eliberare prelungită la administrarea concomitentă cu alte medicamente nu a fost evaluată sistematic. Datele privind interacţiunile medicamentoase furnizate la acest punct se bazează pe studiile efectuate cu risperidonă orală. Interacţiuni farmacodinamice Medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT Similar altor antipsihotice, se recomandă prudență la prescrierea risperidonei concomitent cu medicamente cunoscute pentru prelungirea intervalului QT, precum antiaritmice (de exemplu, chinidină, disopiramidă, procainamidă, propafenonă, amiodaronă, sotalol), antidepresive triciclice (precum amitriptilina), antidepresive tetraciclice (precum maprotilina), unele antihistaminice, alte antipsihotice, unele antimalarice (cum sunt chinina şi meflochina) şi cu medicamente care determină dezechilibru electrolitic (hipokaliemie, hipomagneziemie), bradicardie sau medicamente care inhibă metabolizarea hepatică a risperidonei. Această listă este ilustrativă, nu exhaustivă. 7 Medicamente cu acţiune centrală şi alcoolul etilic Risperidona trebuie utilizată cu prudență în asociere cu alte substanţe care acţionează la nivelul sistemului nervos central, dintre care în mod special alcool etilic, opiacee, antihistaminice şi benzodiazepine, din cauza riscului crescut de sedare. Levodopa şi agoniştii dopaminergici Risperidonă Teva poate antagoniza efectul levodopa şi al altor agonişti dopaminergici. Dacă tratamentul simultan este considerat necesar, în special în stadiul terminal al bolii Parkinson, trebuie prescrisă doza minimă eficace pentru fiecare medicament. Medicamente cu efect hipotensiv Ulterior punerii pe piaţă au fost înregistrate cazuri de hipotensiune arterială semnificativă clinic în cazul utilizării risperidonei concomitent cu tratamentul antihipertensiv. Stimulante psihomotorii Utilizarea concomitentă a stimulante psihomotorii (de exemplu metilfenidat) cu risperidona poate determina simptome extrapiramidale atunci când este schimbat oricare dintre tratamente sau ambele(vezi pct. 4.4). Interacţiuni farmacocinetice Risperidona este metabolizată în special prin intermediul CYP2D6 şi, într-o mai mică măsură, prin intermediul CYP3A4. Atât risperidona, cât şi metabolitul său activ 9-hidroxi-risperidona constituie substraturi pentru glicoproteina P (gp-P). Substanţele care modifică activitatea CYP2D6 sau substanţele care inhibă puternic sau induc activitatea CYP3A4 şi/sau a gp-P pot influenţa farmacocinetica fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Inhibitori puternici ai CYP2D6 Administrarea Risperidonă Teva concomitent cu un inhibitor puternic al CYP2D6 poate creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, însă într-o măsură mai mică pe cele ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică a acesteia. Dozele mai mari de inhibitori puternici ai CYP2D6 pot creşte concentraţiile fracţieicu acțiune antipsihotică a risperidonei (de exemplu, paroxetina, vezi mai jos). Se anticipează că alţi inhibitori ai CYP2D6, precum chinidina, pot să influențeze într-un mod similar concentraţiile plasmatice ale risperidonei. Atunci când este iniţiată sau întreruptă administrarea concomitentă a paroxetinei, chinidinei sau a unui alt inhibitor puternic al CYP2D6, în special la doze mari, medicul trebuie să reevalueze doza de Risperidonă Teva. Inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P Administrarea Risperidonă Teva concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4 şi/sau gp-P poate creşte substanţial concentraţiile plasmatice ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Atunci când este iniţiată sau întreruptă administrarea concomitentă a itraconazolului sau a unui alt inhibitor puternic al CYP3A4 şi/sau gp-P, medicul trebuie să reevalueze doza de Risperidonă Teva. Inductori ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P Administrarea Risperidonă Teva concomitent cu un inductor puternic al CYP3A4 şi/sau gp-P poate scădea concentraţiile plasmatice ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Atunci când este iniţiată sau întreruptă administrarea concomitentă a carbamazepinei sau a unui alt inductor puternic al CYP3A4 şi/sau gp-P, medicul trebuie să reevalueze doza de Risperidonă Teva. Inductorii CYP3A4 îşi exercită efectul într-o manieră dependentă de timp şi poate dura cel puţin 2 săptămâni de la iniţiere pentru ca aceştia să îşi atingă 8 efectul maxim. În schimb, la întreruperea tratamentului, inducţia CYP3A4 poate necesita o perioadă de minim 2 săptămâni pentru scăderea efectului. Medicamente cu rată înaltă de legare de proteinele plasmatice La administrarea Risperidonă Teva concomitent cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu se observă nici un fel de detașare relevantă clinic a medicamentelor de la nivelul proteinelor plasmatice. Atunci când se administrează medicaţie concomitentă, trebuie consultat prospectul corespunzător pentru informații privitoare la căile de metabolizare şi posibila necesitate de ajustare a dozei. Copii și adolescenți Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Relevanţa rezultatelor provenite din aceste studii la copii şi adolescenţi nu este cunoscută. Exemple Mai jos sunt prezentate exemple de medicamente care pot interacţiona, sau pentru care există dovezi că nu interacţionează cu risperidona: Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii risperidonei Antibacteriene: ● Eritromicina, un inhibitor moderat al CYP3A4 şi al gp-P, nu modifică farmacocinetica risperidonei şi a fracţiunii sale cu acțiune antipsihotică. ● Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4 şi un inductor al gp-P, a scăzut concentraţiile plasmatice ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Anticolinesterazice: ● Donepezilul şi galantamina, ambele fiind substraturi ale CYP2D6 şi CYP3A4, nu prezintă un efect clinic relevant asupra farmacocineticii risperidonei şi a fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Antiepileptice ● S-a demonstrat că administrarea carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4 şi un inductor al gp-P, scade concentraţiile plasmatice ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Efecte similare pot fi observate, de exemplu, în cazul fenitoinei şi al fenobarbitalului, care, la fel ca glicoproteina P, induc activitatea enzimei hepatice CYP3A4. ● Topiramatul a scăzut într-o proporţie mică biodisponibilitatea risperidonei, însă nu şi a fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Prin urmare, este puţin probabil ca această interacţiune să fie semnificativă clinic. Antifungice: ● Itraconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor al gp-P, la administrarea în doză de 200 mg/zi, a crescut concentraţiile plasmatice ale fracțiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei cu aproximativ 70%, în cazul administrării unor doze de risperidonă de 2 mg până la 8 mg/zi. 9 ● Ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor al gp-P, la administrarea în doză de 200 mg/zi, a crescut concentraţiile plasmatice ale risperidonei şi a scăzut concentraţiile plasmatice ale 9- hidroxi-risperidonei. Antipsihotice: ● Fenotiazinele pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, însă nu şi pe cele ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Antivirale: ● Inhibitori de protează: Nu sunt disponibile date din studii oficiale; cu toate acestea, deoarece ritonavir este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi un inhibitor slab al CYP2D6, este posibil ca ritonavir şi inhibitorii de protează potenţaţi cu ritonavir să crească concentraţiile fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Beta-blocante: ● Unele beta-blocante pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, însă nu şi pe cele ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Blocante ale canalelor de calciu: ● Verapamil, un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor al gp-P, creşte concentraţia plasmatică a risperidonei şi a fracțiunii cu acțiune antipsihotică. Medicamente cu acţiune gastrointestinală: ● Antagonişti ai receptorilor H2: Cimetidina şi ranitidina, medicamente cu acţiune inhibitorie slabă asupra CYP2D6 şi CYP3A4, au crescut biodisponibilitatea risperidonei, dar numai într-o proporţie minoră pe cea a fracţiunii cu acțiune antipsihotică. ISRS şi antidepresivele triciclice: ● Fluoxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6, creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, însă într-o măsură mai mică pe cele ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică. ● Paroxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6, creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar într-o măsură mai mică pe cele ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică, la doze de până la 20 mg/zi. Cu toate acestea, doze mai mari de paroxetină pot creşte concentraţiile fracțiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. ● Antidepresivele triciclice pot creşte concentraţiile plasmatice ale risperidonei, dar nu şi pe cele ale fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Amitriptilina nu influenţează farmacocinetica risperidonei sau a fracţiunii cu acțiune antipsihotică a acesteia. ● Sertralina, un inhibitor slab al CYP2D6, şi fluvoxamina, un inhibitor slab al CYP3A4, la doze de până la 100 mg/zi, nu sunt asociate cu modificări clinice semnificative ale concentraţiilor fracţiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Cu toate acestea, doze de peste 100 mg/ de sertralină sau fluvoxamină pot creşte concentraţiile fracțiunii cu acțiune antipsihotică a risperidonei. Efectul risperidonei asupra farmacocineticii altor medicamente Antiepileptice: ● Nu a fost evidenţiat niciun efect clinic relevant al risperidonei asupra farmacocineticii valproatului sau topiramatului. 10 Antipsihotice: ● Aripiprazol, un substrat pentru CYP2D6 şi CYP3A4: Risperidona comprimate sau cu administrare injectabilă nu a influențat farmacocinetica aripiprazolului împreună cu a metabolitului său activ, dehidroaripiprazol. Glicozide digitalice: ● Nu s-a demonstrat niciun efect clinic relevant al risperidonei asupra farmacocineticii digoxinei. Litiu: ● Nu s-a demonstrat niciun efect clinic relevant al risperidonei asupra farmacocineticii litiului. Administrarea risperidonei concomitent cu furosemida ● A se vedea pct. 4.4 cu privire la creşterea mortalităţii la pacienţii vârstnici cu demenţă la care se administrează concomitent furosemid. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate provenite din utilizarea risperidonei la femeile gravide. Risperidona nu s-a dovedit teratogenă în studiile efectuate la animale, dar au fost observate alte tipuri de efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. La nou-născuţii expuşi la antipsihotice (inclusiv Risperidonă Teva) în trimestrul trei de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, inclusiv simptome extrapiramidale şi/sau simptome de sevraj după naştere, care pot varia ca severitate şi durată. Au fost raportate simptome precum agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentaţie. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Risperidonă Teva nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât în cazurile în care este absolut necesar. Alăptarea În studiile efectuate la animale, risperidona şi 9-hidroxi-risperidona se excretă în lapte. S-a demonstrat, de asemenea, că risperidona şi 9-hidroxi-risperidona se excretă în laptele uman în cantităţi mici. Nu sunt disponibile date cu privire la reacţiile adverse apărute la sugarii alăptaţi. Din acest motiv, avantajul alăptării trebuie evaluat prin raportare la riscurile potenţiale pentru copil. Fertilitatea Ca şi în cazul altor antagoniști ai receptorilor dopaminergici D2, Risperidonă Teva creşte concentraţia plasmatică a prolactinei. Hiperprolactinemia poate suprima GnRH de la nivelul hipotalamusului, determinând reducerea secreţiei hipofizare de gonadotropină. Aceasta, la rândul său, poate inhiba funcția de reproducere, prin afectarea steroidogenezei gonadelor, atât la pacienții de sex feminin, cât și la cei de sex masculin. În studiile non-clinice nu au fost observate efecte relevante. 11 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Risperidonă Teva are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, din cauza efectelor asupra sistemului nervos şi vederii (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu se determină sensibilitatea lor individuală la medicament. 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii la medicament (RAM) conform raportărilor (frecvenţă ≥ 1/10) sunt: insomnia, anxietatea, cefaleea, infecțiile la nivelul căilor respiratorii superioare, parkinsonismul şi depresia. RAM aparent corelate cu doza au fost parkinsonismul şi acatisia. După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii grave la locul injectării, printre care necroză la locul injectării, abcese, celulită, ulceraţii, hematoame, chisturi şi noduli. Frecvenţa este considerată necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cazuri izolate a fost necesară intervenţia chirurgicală. În continuare sunt prezentate toate RAIM asociate cu risperidona, raportate din studiile clinice şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, în funcţie de categoria de frecvenţă estimată din studiile clinice cu risperidonă. Se utilizează următorii termeni şi frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, sisteme şi organe Infecții și infestări Foarte frecvent e infecții la nivelul tractului respirator superior Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Reacţie adversă asociată cu administrarea medicamentului Frecvenţa Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută pneumonie, bronşită, sinuzită, infecţie la nivelul tractului urinar, gripă anemie infecţii ale tractului respirator, cistită, infecţii otice, infecţii oculare, amigdalită, onicomicoză, celulită, infecţii, infecţii localizate, infecţii virale, acarodermatită, abces subcutanat scăderea numărului de celule sanguine albe, trombocitopenie, scăderea hematocritului hipersensibilitate hiperprolactinemiea glicozurie 12 agranulocitozăc, neutropenie, creşterea numărului de eozinofile reacţie anafilacticăc secreţie inadecvată de hormon antidiuretic cetoacidoza diabetică intoxicaţie cu apăc, hipoglicemie, hiperinsulinemie c, polidipsie catatonie, somnambulism, tulburare de alimentaţie asociată cu somnul, aplatizare afectivă sindrom neuroleptic malign, tulburări cerebrovasculare , lipsa receptivităţii la stimuli, scăderea nivelului de conştienţă, comă diabetică, titubaţii ale capului ocluzia arterei retiniene, glaucom, tulburări de motilitate oculară, oculogiraţie, fotofobie, formarea de cruste palpebrale, sindrom de iris flasc (intraoperator)c aritmie sinusală Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice insomnie d, depresie, anxietate hiperglicemie, creştere ponderală, creşterea apetitului alimentar, scădere ponderală, scăderea apetitului alimentar tulburări de somn, agitaţie, libido scăzut diabet zaharatb, anorexie, trigliceride crescute, nivel crescut de colesterol sanguin manie, stare confuzională, anorgasmie, nervozitate, coşmaruri Tulburări ale sistemului nervos parkinso nismd, cefalee sedare/somnolenţă, acatisied, distonied, amețeală, diskinezied, tremor Tulburări oculare vedere înceţoşată Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace tahicardie diskinezie tardivă, ischemie cerebrală, pierderea conştienţei, convulsiid, sincopă, hiperactivitate psihomotorie, tulburări de echilibru, coordonare anormală, ameţeală posturală, tulburări de atenţie, dizartrie, disgeuzie, hipoestezie, parestezie conjunctivită, xeroftalmie, creşterea secreţiei lacrimale, hiperemie oculară vertij, tinitus, otalgie fibrilaţie atrială, bloc atrioventricular, tulburări de conducere, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, bradicardie, anomalii pe electrocardiogramă, palpitaţii 13 ileus angioedem Sindrom Stevens – Johnson/ necroliză epidermică toxică Tulburări vasculare hipotensiune arterială, hipertensiune arterială hipotensiune arterială ortostatică Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale dispnee, durere faringolaringiană, tuse, congestie nazală hiperventilaţie, congestie de tract respirator, wheezing, epistaxis Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului dureri abdominale, disconfort abdominal, vărsături, greaţă, constipaţie, gastroenterită, diaree, dispepsie, xerostomie, dureri dentare erupție cutanată tranzitorie spasme musculare, dureri musculo- scheletice, dorsalgii, artralgii incontinenţă urinară disfuncţie erectilă, amenoree, galactoree incontinenţă fecală, disfagie, flatulenţă prurit, alopecie, eczemă, xerodermie, eritem, modificări de culoraţie a tegumentelor, acnee, dermatită seboreică creşterea creatinfosfokinazei sanguine, redoare articulară, tumefacţia articulaţiilor, hipotonie musculară, cervicalgie polakiurie, retenţie urinară, disurie tulburări de ejaculare, întârzierea menstruaţiei, tulburări de menstruaţied, ginecomastie, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul sânului, disconfort 14 embolie pulmonară, tromboză venoasă, hiperemie facială sindrom de apnee în somn, pneumonie de aspiraţie, congestie pulmonară, raluri, disfonie, tulburări respiratorii pancreatită, obstrucţie intestinală, edem lingual, fecalom, cheilită erupţie cutanată medicamentoasă , urticarie, hiperkeratoză, mătreaţă, afecţiuni cutanate, leziuni cutanate rabdomioliză, postură anormală Sindromul abstinenţei neonatalec priapismc, angorjarea sânilor, creşterea în dimensiuni a sânilor, secreţii mamare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări hepatobiliare la nivelul sânului, secreţii vaginale edem facial, frisoane, creşterea temperaturii corporale, mers anormal, sete, disconfort toracic, maleză, senzaţii anormale, induraţiec valori crescute ale enzimelor hepatice hipotermie, scăderea temperaturii corporale, senzaţie de rece la nivelul extremităţilor, sindrom de întrerupere, disconfort icter edemd, pirexie, dureri toracice, astenie, fatigabilitate, dureri, reacţii la nivelul locului de injectare valori crescute ale transaminazelor, valori crescute ale gama- glutamiltransferaze lor căderi dureri asociate cu procedurile utilizate Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate a Hiperprolactinemia poate determina în unele cazuri ginecomastie, tulburări ale ciclului menstrual, amenoree, anovulaţie, galactoree, tulburări de fertilitate, libido scăzut, disfuncție erectilă. b În studii controlate cu placebo, diabetul zaharat a fost raportat la 0,18% dintre subiecţii trataţi cu risperidonă comparativ cu o rată de 0,11% în grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa globală la toţi subiecţii trataţi cu risperidonă din toate studiile clinice a fost de 0,43%. c Nu a fost observat în studiile clinice cu risperidonă, dar a fost observat în contextul utilizării risperidonei după punerea pe piaţă. d Pot apărea tulburări extrapiramidale: parkinsonism (hipersecreţie salivară, rigiditate musculo-scheletală, parkinsonism, hipersialoree, semnul roţii dinţate, bradichinezie, hipochinezie, facies fijat, spasticitate musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian în repaus), acatisie (acatisie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), tremor, diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie. Distonia include distonie, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare, contracturi musculare, blefarospasm, oculogiraţie, paralizie a limbii, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurotonus, spasmul lingual şi trismus. Trebuie remarcată includerea unui spectru mai larg de simptome care nu sunt exclusiv de origine extrapiramidală. Insomnia include insomnie de inducție, insomnie intermediară. Convulsiile includ convulsii Grand mal; Tulburările menstruale includ menstruaţie neregulată, oligomenoree. Edemele includ edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu. Reacţiile adverse observate cu formele farmaceutice de paliperidonă Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei şi, prin urmare, profilurile de reacţii adverse ale acestor substanţe (incluzând ambele forme farmaceutice, atât cea orală, cât şi cea injectabilă) sunt reciproc relevante. Pe lângă reacţiile adverse menţionate mai sus, în cazul utilizării paliperidonei a fost observată următoarea reacţie adversă, care este de aşteptat să apară şi în cazul Risperidonă Teva. Tulburări cardiace Sindrom de tahicardie ortostatică posturală. Reacţie anafilactică Ulterior punerii pe piaţă au fost raportate, rar, cazuri de reacţie anafilactică după administrarea injectabilă a Risperidonă Teva la pacienţi care au tolerat anterior risperidona administrată oral (vezi pct. 4.4). 15 Efecte de clasă Ca în cazul altor antipsihotice, după punerea pe piaţă a risperidonei au fost raportate cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT. Alte efecte cardiace de clasă raportate pentru antipsihoticele care prelungesc intervalul QT includ aritmia ventriculară, fibrilaţia ventriculară, tahicardia ventriculară, moartea cardiacă subită, stopul cardiac şi torsada vârfurilor. Tromboembolism venos În contextul utilizării medicamentelor antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos, inclusiv cazuri de embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă (cu frecvenţă necunoscută). Creştere ponderală În cadrul studiului clinic dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, 9% dintre pacienţii trataţi cu risperidonă faţă de 6% dintre cei cărora li s-a administrat placebo au prezentat o creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală la momentul de referinţă final. În cadrul studiului deschis cu risperidonă, cu durata de 1 an, modificările ponderale ale pacienţilor individuali s-au situat în general în limitele a ±7% faţă de greutatea corporală iniţială; 25% dintre pacienţi au prezentat o creştere ponderală de ≥ 7%. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro . Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Întrucât este mai puțin probabil ca supradozajul să apară la medicamentele administrate parenteral decât la medicamentele administrate oral, se prezintă informaţii legate de supradozajul în cazul administrării orale. Simptome În general, semnele şi simptomele raportate au fost cele rezultate din amplificarea efectelor farmacologice cunoscute ale risperidonei. Acestea includ somnolenţă şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială şi simptome extrapiramidale. În caz de supradozaj s-au raportat prelungirea intervalului QT şi convulsii. Torsada vârfurilor a fost raportată în asociere cu supradozajul combinat de risperidonă orală şi paroxetină. În caz de supradozaj acut, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente. Tratament Se asigură şi se menţine permeabilitatea căilor respiratorii şi se instituie oxigenarea şi ventilarea adecvată. Monitorizarea funcțiilor cardiovasculare trebuie inițiată imediat şi trebuie să includă monitorizare electrocardiografică continuă pentru a diagnostica posibilele aritmii. Nu există un antidot specific pentru risperidonă. Prin urmare, trebuie instituite măsuri adecvate de susţinere a funcţiilor vitale. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate prin măsuri adecvate, precum administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de medicamente simpatomimetice. În cazul simptomelor extrapiramidale grave, trebuie administrată medicație 16 anticolinergică. Supravegherea şi monitorizarea medicală atentă trebuie să continue până când starea pacientului se restabilește. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, cod ATC: N05AX08 Mecanism de acţiune Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietăţi unice. Are un nivel înalt de afinitate pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 şi receptorii dopaminergici D2. De asemenea, risperidona se leagă de receptorii alfa1-adrenergici, şi cu o afinitate mai mică, de receptorii H1-histaminergici şi alfa2-adrenergici. Risperidona nu are afinităţi de legare la receptorii colinergici. Deşi risperidona este un antagonist potent al receptorilor dopaminergici D2 care îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, în comparaţie cu alte antipsihotice clasice, aceasta determină în măsură mai mică deprimarea activităţilor motorii şi inducerea catalepsiei. Antagonismul central echilibrat al receptorilor serotoninergici şi dopaminergici poate reduce riscul de reacţii adverse extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutică la simptomele negative şi afective ale schizofreniei. Eficacitate clinică Eficacitatea risperidonei suspensie cu eliberare prelungită (25 mg şi 50 mg) în tratamentul manifestărilor tulburărilor psihotice (schizofrenie/tulburare schizoafectivă) a fost stabilită într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienţi adulţi cu psihoză internaţi şi trataţi în ambulatoriu, care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Într-un studiu comparativ cu durata de 12 săptămâni, efectuat la pacienţi cu schizofrenie stabilizaţi terapeutic, risperidona suspensie cu eliberare prelungită s-a dovedit a fi la fel de eficace ca forma farmaceutică constând în comprimate cu administrare orală. Siguranţa şi eficacitatea pe termen lung (50 de săptămâni) ale risperidonei suspensie cu eliberarea prelungită au fost evaluate, de asemenea, într-un studiu deschis la pacienţi cu psihoză stabilizaţi terapeutic, internaţi şi trataţi în ambulatoriu, care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru schizofrenie sau tulburare schizoafectivă. Eficacitatea risperidonei suspensie cu eliberare prelungită s-a menţinut în timp (Figura 1). Figura 1 Media scorului PANSS total în timp (LOCF) la pacienţi cu schizofrenie. 17 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Absorbţia risperidonei din componenţa suspensiei de risperidonă cu eliberare prelungită este totală. După administrarea unei singure injecții intramusculare de risperidonă cu eliberare prelungită, profilul eliberării medicamentului constă în eliberarea unei proporţii iniţiale mici de risperidonă (<1% din doză), urmată de o perioadă de latenţă cu durata de 3 săptămâni. Principala eliberare a risperidonei începe din săptămâna a 3-a şi se menţine între săptămânile 4 şi 6, diminuându-se apoi până în săptămâna 7. Din acest motiv, trebuie asigurată suplimentarea cu antipsihotice orale pe parcursul primelor 3 săptămâni de tratament cu risperidonă suspensie cu eliberare prelungită (vezi pct. 4.2). Prin combinarea profilului de eliberare cu schema de administrare (injecţie intramusculară la fiecare două săptămâni) se asigură concentraţii plasmatice terapeutice susţinute. Concentraţiile plasmatice terapeutice se menţin până la 4-6 săptămâni după ultima injecţie cu risperidonă suspensie cu eliberare prelungită. După injecţii intramusculare repetate cu doze de 25 mg sau 50 mg de risperidonă suspensie cu eliberare prelungită la fiecare două săptămâni, valorile mediane ale concentraţiei plasmatice minime şi ale concentraţiei plasmatice maxime pentru fracţiunea cu acțiune antipsihotică au fluctuat între 9,9 şi 19,2 ng/ml şi, respectiv, între 17,9 şi 45,5 ng/ml. Nu s-a observat nicio acumulare plasmatică a risperidonei în cazul utilizării pe termen lung (12 luni) la pacienţii cărora li s-au administrat doze de 25–50 mg pe cale injectabilă, la fiecare două săptămâni. Studiile menţionate mai sus au fost efectuate cu injecţii administrate intramuscular în muşchiul gluteal. Injecţiile intramusculare în muşchiul deltoid şi cel gluteal sunt bioechivalente şi, prin urmare, interschimbabile. Distribuție Risperidona se distribuie rapid. Volumul de distribuţie este de 1-2 l/kg. În plasmă, risperidona se leagă de albumină şi alfa-1-acid glicoproteină. Legarea risperidonei de proteinele plasmatice este de 90%; cea a metabolitului activ 9-hidroxi-risperidonă este de 77%. Metabolizare şi eliminare 18 Risperidona este metabolizată de CYP2D6 în 9-hidroxi-risperidonă, care exercită o activitate farmacologică similară cu a risperidonei. Risperidona cu 9-hidroxi-risperidona constituie fracţiunea cu activitate antipsihotică. CYP2D6 este supus polimorfismului genetic. La persoanele cu o metabolizare extensivă a CYP2D6, risperidona este convertită rapid în 9-hidroxi-risperidonă, în timp ce la persoanele cu metabolizare CYP2D6 redusă, aceasta este convertită mult mai lent. Deşi persoanele cu metabolizare extensivă prezintă concentraţii plasmatice mai mici de risperidonă şi concentraţii plasmatice mai mari de 9-hidroxi-risperidonă comparativ cu cele la care metabolizarea este lentă, farmacocinetica combinată a risperidonei şi 9-hidroxi-risperidonei (mai precis, fracţiunea cu acțiune antipsihotică) după administrarea în doză unică şi în doze repetate este similară la persoanele cu metabolizare CYP2D6 extensivă şi la cele cu metabolizare lentă. O altă cale de metabolizare a risperidonei este N-dezalchilarea. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani au indicat că risperidona, la concentraţii clinic relevante, nu inhibă substanţial metabolizarea medicamentelor prin intermediul izoenzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5. La o săptămână după administrarea orală a risperidonei, 70% din doză se excretă în urină şi 14% în materiile fecale. În urină, risperidona cu 9-hidroxi- risperidona reprezintă 35-45% din doza administrată oral. Restul se regăseşte sub formă de metaboliţi inactivi. Faza eliminării este completă la aproximativ 7-8 săptămâni după ultima injecţie cu risperidonă suspensie cu eliberare prelungită. Liniaritate Farmacocinetica risperidonei este liniară în intervalul de doze de 25-50 mg, administrate injectabil la fiecare două săptămâni. Vârstnici, insuficiență hepatică şi insuficiență renală Un studiu farmacocinetic cu risperidonă orală administrată în doză unică a evidenţiat o creştere medie cu 43% a concentraţiilor plasmatice pentru fracţiunea cu acţiune antipsihotică, o prelungire cu 38% a timpului de înjumătăţire plasmatică şi o reducere cu 30% a clearance-ului plasmatic pentru fracţiunea cu acţiune antipsihotică în cazul pacienţilor vârstnici. La adulţii cu afectare renală moderată, clearance-ul fracţiunii active a fost de ~48% din valoarea clearance- ului observat la adulţii tineri sănătoşi (interval de vârstă 25-35 ani). La adulţii cu afectare renală severă, clearance-ul fracţiunii active a fost de ~31% din valoarea clearance-ului la adulţii tineri sănătoşi. Timpul de înjumătăţire a fracțiunii active a fost de 16,7 ore la adulţii tineri, de 24,9 ore la adulţii cu disfuncţie renală moderată (sau de ~1,5 ori mai lung decât la adulţii tineri) şi de 28,8 ore la adulţii cu disfuncţie renală severă (sau de ~1,7 ori mai lung decât la adulţii tineri). Concentraţiile plasmatice ale risperidonei s-au situat în parametrii normali la pacienţii cu insuficienţă hepatică, dar media concentraţiei plasmatice a fracțiunii libere a risperidonei a crescut cu 37,1%. Clearance-ul după administrarea orală şi timpul de înjumătăţire prin eliminare ale risperidonei şi fracţiunii sale active la adulţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă nu au fost semnificativ diferite de valorile înregistrate pentru aceşti parametri la adulţii tineri sănătoşi. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică Nu s-a observat nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice ale fracțiunii cu acțiune antipsihotică şi modificarea scorurilor totale PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale - scala de evaluare a simptomelor pozitive și negative din schizofrenie) şi a scorurilor totale ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale - scala de evaluare a simptomelor extrapiramidale) pe parcursul vizitelor de evaluare din oricare din studiile de fază III în care au fost investigate eficacitatea şi siguranţa. 19 Sexul, rasa şi fumatul O analiza de farmacocinetică populațională nu a evidenţiat niciun efect vizibil al rasei, sexului şi fumatului asupra farmacocineticii risperidonei sau a fracţiunii cu activitate antipsihotică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Similar cu studiile de toxicitate (sub)cronică efectuate cu risperidonă administrată oral la şobolani şi câini, efectele majore ale tratamentului cu risperidonă cu eliberare prelungită (până la 12 luni de administrare intramusculară) au constat în stimularea glandelor mamare mediată de prolactină, modificări ale tractului genital masculin şi feminin şi efecte la nivelul sistemului nervos central (SNC), asociate cu activitatea farmacodinamică a risperidonei. Într-un studiu de toxicitate la pui de şobolani cărora li s-a administrat risperidonă orală, a fost observată creşterea mortalităţii puilor şi întârzierea dezvoltării fizice. Într-un studiu cu durata de 40 de săptămâni efectuat la pui de câine cărora li s-a administrat risperidonă orală, s-au observat întârzieri ale maturizării sexuale. Pe baza valorii ASC, creşterea oaselor lungi nu a fost influențată la câini în contextul unei expuneri de 3,6 ori mai mari decât expunerea maximă la om după administrare orală la adolescenţi (1,5 mg pe zi); pe de altă parte, au fost observate efecte asupra oaselor lungi şi a maturizării sexuale în cazul unei expuneri de 15 ori mai mari decât expunerea maximă după administrare orală la adolescenţi. Risperidona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile cu risperidonă privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan au fost observate efecte adverse asupra comportamentului de împerechere la părinţi şi asupra greutăţii la naştere şi a supravieţuirii puilor. La şobolan, expunerea intrauterină la risperidonă s-a corelat cu deficite cognitive la maturitate. Alţi antagonişti ai dopaminei administraţi la animale gestante au avut efecte negative asupra învăţării şi dezvoltării motorii ale puilor. Administrarea de risperidonă suspensie cu eliberare prelungită la şobolani masculi şi femele timp de 12 şi 24 de luni a cauzat osteodistrofie la o doză de 40 mg/kg/2 săptămâni. Doza asociată cu efectul de osteodistrofie la şobolani a fost, calculată în mg/m2, de 8 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om şi este asociată cu o expunere plasmatică de 2 ori mai mare decât expunerea maximă anticipată la om cu doza maximă recomandată. La câinii cărora li s-a administrat risperidonă injectabilă în doze de până la 20 mg/kg/2 săptămâni nu au fost observate cazuri de osteodistrofie. Această doză a determinat expuneri plasmatice de până la 14 ori mai mari decât expunerea cu doza maximă recomandată la om. Nu a existat nici o dovadă de potenţial genotoxic. După cum se anticipa pentru un antagonist puternic al receptorilor dopaminergici D2, în studiile de carcinogenitate efectuate cu risperidonă orală la şobolan şi şoarece, s-au observat creşteri ale cazurilor de adenom al glandei hipofize (şoarece), adenom endocrin pancreatic (şobolan) şi adenom al glandelor mamare (la ambele specii). Într-un studiu de carcinogenitate în care s-a administrat intramuscular risperidonă suspensie cu eliberare prelungită la şobolani Wistar (Hanovra) (doze de 5 şi 40 mg/kg/2 săptămâni), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor endocrine pancreatice, ale glandei hipofize şi corticosuprarenale la doza de 40 mg/kg, în timp ce apariţia tumorilor glandelor mamare a fost observată la doze de 5 mg/kg şi 40 mg/kg. Aceste tumori observate după administrarea orală şi intramusculară pot fi corelate cu antagonismul prelungit la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi cu hiperprolactinemia. Studiile pe culturi tisulare indică faptul că proliferarea celulelor în tumorile mamare la om ar putea fi stimulată de prolactină. Hipercalcemia, postulată ca factor contributiv la creşterea incidenţei tumorilor corticosuprarenale la şobolanii trataţi cu risperidonă suspensie cu eliberare prelungită, a fost observată la ambele doze. Nu există dovezi care să sugereze că hipercalcemia ar putea cauza feocromocitom la om. Cazuri de adenom tubular renal au fost observate la şobolanii masculi trataţi cu risperidonă suspensie cu eliberare prelungită, în cazul administrării dozei de 40 mg/kg/2 săptămâni. În grupurile de control tratate cu doza mică, cu NaCl 0,9% sau microsfere vehicul nu au apărut tumori renale. Nu se cunoaşte mecanismul 20 subiacent al apariţiei tumorilor renale la şobolanii masculi Wistar (Hannover) trataţi cu risperidonă suspensie cu eliberare prelungită. În studiile de carcinogenitate efectuate cu risperidonă orală la şobolani Wistar (Wiga) sau la şoareci Swiss nu s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor renale asociate tratamentului. Studiile efectuate pentru a explora diferenţele dintre subtulpini în ceea ce priveşte profilul organului tumoral sugerează că subtulpina Wistar (Hanovra) folosită în studiul de carcinogenitate diferă substanţial de subtulpina Wistar (Wiga) folosită în studiul carcinogenităţii după administrarea orală, din punct de vedere al modificărilor renale non-neoplazice spontane corelate cu vârsta, al creşterilor prolactinei serice şi al modificărilor renale ca răspuns la risperidonă. Nu există date care să indice modificări renale la câinii trataţi pe termen lung cu risperidonă suspensie cu eliberare prelungită. Nu se cunoaşte relevanţa din punct de vedere al riscului pentru om a osteodistrofiei, a tumorilor mediate de prolactină şi a tumorilor renale prezumate ca specifice anumitor tulpini de şobolan. S-a observat iritaţie locală la nivelul locului de injectare la câini şi şobolani după administrarea unor doze mari de risperidonă suspensie cu eliberare prelungită. Într-un studiu de carcinogenitate a formei cu administrare intramusculară, cu durata de 24 de luni, efectuat la şobolani, nu s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor la locul injectării nici în grupul la care s-a administrat substanţa activă, nici în grupul în care s-a administrat substanţa martor. Studiile efectuate in vitro şi in vivo la modelele animale arată că risperidona în doze mari poate determina prelungirea intervalului QT, care a fost asociată cu o creştere teoretică a riscului de torsadă a vârfurilor la pacienţi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Pulbere pentru suspensie injectabilă poli(D,L-lactid-co-glicolidă) Solvent Polisorbat 20 Carmeloză sodică Hidrogenofosfat disodic dihidrat Acid citric Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani la 2-8 °C. După reconstituire: Stabilitatea chimică şi fizică după reconstituire au fost demonstrate pentru 24 de ore la 25 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 6 ore la 25 °C, cu excepţia cazului în care reconstituirea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 21 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Tot pachetul se păstrează la frigider (2 – 8°C). Dacă refrigerarea nu este posibilă, medicamentul poate fi păstrat la temperaturi sub 25°C pentru maxim 7 zile înaintea administrării. A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Risperidonă 25 mg: Pachet cu o tăviţă din plastic conținand următoarele componente: • un flacon din sticlă închis cu dop din cauciuc clorobutilic şi capsă detasabila din aluminiu cu disc roz, conținând pulberea pentru suspensie injectabilă • o seringă preumplută din sticlă, cu vârf si piston cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri, conținând 2 ml solvent • un adaptor pentru flacon • doua ace Terumo SurGuard®3 pentru injectare intramusculara: primul, de tip 21G UTW 1 inch (0.8 mm x 25 mm), cu protecție, pentru administrare deltoidă și al doilea, de tip 20G TW 2-inch (0.9 mm x 51 mm), cu protecție, pentru administrare în muşchiul gluteal Mărimea ambalajului: Cutie cu 1, 2, 5 pachete. Risperidonă 37,5 mg: Pachet cu o tăviţă din plastic conținand următoarele componente: • un flacon din sticlă închis cu dop din cauciuc clorobutilic şi capsă detasabila din aluminiu cu disc verde, conținând pulberea pentru suspensie injectabilă • o seringă preumplută din sticlă, cu vârf si piston cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri, conținând 2 ml solvent • un adaptor pentru flacon • doua ace Terumo SurGuard®3 pentru injectare intramusculara: primul, de tip 21G UTW 1 inch (0.8 mm x 25 mm), cu protecție, pentru administrare deltoidă și al doilea, de tip 20G TW 2-inch (0.9 mm x 51 mm), cu protecție, pentru administrare în mușchiul gluteal Mărimea ambalajului: Cutie cu 1, 2, 5 pachete. Risperidonă 50 mg: Pachet cu o tăviţă din plastic conținand următoarele componente: • un flacon din sticlă închis cu dop din cauciuc clorobutilic şi capsă detasabila din aluminiu cu disc albastră, conținând pulberea pentru suspensie injectabilă • o seringă preumplută din sticlă, cu vârf si piston cu dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri, conținând 2 ml solvent • un adaptor pentru flacon • doua ace Terumo SurGuard®3 pentru injectare intramusculara: primul, de tip 21G UTW 1 inch (0.8 mm x 25 mm), cu protecție, pentru administrare deltoidă și al doilea, de tip 20G TW 2-inch (0.9 mm x 51 mm), cu protecție, pentru administrare în mușchiul gluteal Mărimea ambalajului: Cutie cu 1, 2, 5 pachete. Risperidonă Teva este disponibil în ambalaje conţinând 1, 2 sau 5 cutii unidoză. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare Informații importante 22 Risperidonă Teva necesită atenţie deosebită pentru fiecare pas din "Instrucţiunile de utilizare", pentru a asigura administrarea cu succes. Utilizaţi componentele furnizate Componentele din această cutie sunt special concepute pentru a fi utilizate împreună cu Risperidonă Teva. Risperidonă Teva trebuie reconstituit numai cu solventul furnizat în ambalaj. Nu înlocuiţi niciun component din cutie. Nu păstraţi suspensia după reconstituire. Administraţi doza cât mai curând posibil după reconstituire pentru a evita depunerile. Administrarea corectă a dozei Trebuie administrat întregul conţinut al flaconului pentru a asigura administrarea dozei prescrise de Risperidonă Teva. DISPOZITIV DE UNICĂ FOLOSINŢĂ A nu se reutiliza Dispozitivele medicale necesită materiale cu proprietăţi specifice pentru a funcţiona corespunzător. Aceste caracteristici au fost verificate doar pentru o singură utilizare. Orice încercare de reprocesare a dispozitivului pentru reutilizare ulterioară poate influenţa negativ integritatea dispozitivului sau poate conduce la o deteriorare a performanţei. Conţinutul ambalajului unidoză Adaptor pentru flacon Punct de conectare Luer Seringă preumplută Piston Capac Luer Vârf ascuţit Bază evazată Guler alb Solvent Capac alb Flacon Capac colorat Ace Terumo SurGuard®3 pentru injectare Deltoid 25 mm Gluteal 51 mm Protecţie transparentă pentru ac Microsfere Dispozitivsecuriza t al acului 23 Pasul 1 Se scoate afară cutia Asamblarea componentelor Se conectează la flacon adaptorul pentru flacon Se așteaptă 30 minute. Se scoate cutia cu 1 doză din frigider şi se lasă la temperatura camerei timp de cel puţin 30 minute înainte de reconstituire. Nu se încălzește în alt mod. Se scoate capacul flaconului Se îndepărtează capacul colorat al flaconului. Se șterge vârful dopulului de cauciuc de culoare gri cu un tampon cu alcool. Se lasă să se usuce. Nu se îndepărtează dopul de cauciuc de culoare gri. Se pregătește adaptorul pentru flacon Se conectează la flacon adaptorul pentru Se îndepărtează folia blisterulului şi se scoate adaptorul pentru flacon, ţinându-l de porţiunea dintre capacul nalb al adaptorului şi baza evazată. Nu se atinge deloc vârful ascuţit sau porţiunea de conectare Luer. Acest lucru va conduce la contaminare. Se așează flaconul pe o suprafaţă dură şi se ține de partea de jos. Se centrează adaptorul pentru flacon peste dopul de cauciuc de culoare gri. Se împinge în jos adaptorul pentru flacon până când se fixează corect în poziţie, fapt confirmat prin auzirea unui „clic”. Nu se așează adaptorul pentru flacon în poziţie înclinată, deoarece solventul se poate scurge atunci când este transferat în flacon. Incorect 24 Se conectează seringa preumplută la adaptorul pentru flacon Se şterge porţiunea de conectare Se poziționează corect mâna Se scoate capacul Se ţine în poziţie verticală pentru a evita scurgerile. Se ține de gulerul alb localizat la vârfulseringii. Nu se ține seringa de corpul din sticlă în timpul asamblării. Se ţine flaconul de partea de jos şi se şterge porţiunea de conectare a adaptorului (cercul albastru) cu un tampon cu alcool şi se lasă să se usuce înainte de a se ataşa seringa. Nu se agită. Nu se atinge porţiunea de conectare Luer a adaptorului. Acest lucru va conduce la contaminare. Ţinând de gulerul alb, se trage de capacul alb. Nu se rotește sau se taie capacul alb. Nu se atinge vârful seringii. Acest lucru va conduce la contaminare. Atunci cand capacul este îndepărtat , seringa va arăta ca în imagine Partea desfăcută a capacului se poate fi arunca. Se conectează seringa la adaptorul pentru flacon Se ține de marginea adaptorulului pentru flacon pentru ca acesta să fie stabil. Se ține seringa de gulerul alb, se introduce şi se apasă vârful seringii în interiorul cercului albastru al adaptorului pentru flacon şi se rotește în sensul acelor de ceasornic pentru a se atașa seringa la adaptorul pentru flacon (nu se strânge prea tare). Nu se ţine seringa de corpul din sticlă. Acest lucru poate conduce la slăbirea sau detaşarea gulerului alb. 25 Pasul 2 Reconstituiţi microsferele sec Se îndepărtează adaptorul pentru flacon Se ține de gulerul alb al seringii, se desface din adaptorul pentru flacon. Se elimină corespunzător atât flaconul, cât şi adaptorul pentru flacon. Se injectează solventul Se suspendă microsferele în solvent Se transferă suspensia în seringă Se injectează întreaga cantitate de solvent din seringă în flacon. Conţinutul flaconului este acum sub presiune. Se continuă apăsarea în jos a tijei pistonului cu ajutorul degetului mare. Se întoarce flaconul cu capul în jos. Se trage uşor pistonul în jos pentru a extrage întregul conţinut al flaconului în seringă. Se ține în continuare pistonul apăsat, se scutură cu putere timp de cel puţin 10 secunde, , aşa cum indică imaginea. Se verifică suspensia Când este amestecată corespunzător, suspensia are un aspect uniform, gros şi lăptos. Microsferele vor fi vizibile în lichid. Se trece imediat la pasul următor pentru ca suspensia să nu se sedimenteze. 26 Pasul 3 Se ataşează acul Deltoid 25 mm Gluteal 51 mm Se alege acul corespunzător Se ataşează acul Se resuspendă microsferele Se alege acul în funcţie de zona de injectare (muşchiul gluteal sau deltoid). Se desface parţial folia blisterului, folosind-o pentru a prinde de baza acului, după cum este indicat în imagine. Se ține de gulerul alb al seringii, se ataşează seringa laamboul acului printr-o mişcare fermă de rotire în sensul acelor de ceasornic până când este fixată. Nu se atinge amboul acului. Acest lucru va conduce la contaminare. Se îndepărtează complet folia blisterului. Înainte de injectare, se scutură din nou seringa cu putere, pentru omogenizarea eventualelor sedimente. 27 Pasul 4 Se injectează doza Se îndepărtează bulele de aer Se injectează Ţineţi seringa cu vârful în sus şi se loviţi-o uşor cu degetele pentru ca bulele de aer să se ridice la suprafaţă. Apăsaţi lent şi cu atenţie pistonul în sus pentru a elimina aerul. Se injectează imediat întreg conţinutul seringii intramuscular (i.m.) în muşchiul gluteal sau muşchiul deltoid al pacientului. Injectarea în muşchiul gluteal trebuie făcută în cadranul supero- extern al zonei gluteale. Nu se administrează intravenos. Se îndepărtează protecţia transparentă a acului Împingeţi dispozitivul de siguranţă al acului spre seringă, după cum este ilustrat în imagine. Apoi ţinând de gulerul alb al seringii, scoateţi cu atenţie protecţia transparentă a acului. Nu răsuciţi protecţia transparentă a acului, deoarece amboul se poate slăbi. 28 Se introduce acul în dispozitivul de siguranţă. Se aruncă acele în mod corespunzător Se verifică pentru a confirma că dispozitivul de siguranță al acului este bine fixat. Se aruncă într-un container adecvat pentru obiecte ascuţite. Se aruncă şi acul neutilizat furnizat în ambalaj. Cu o mână,se aşează dispozitivul de siguranţă al acului la unghi de 45 de grade, pe o suprafaţă tare. Se împinge în jos cu o mişcare fermă şi rapidă până când acul intră complet în dispozitivul de siguranță. i Se evită înţeparea cu acul Nu se utilizează ambele mâini. Nu se scoate intenţionat sau nu se manipulează incorect dispozitivul de siguranţă al acului. Nu se încearcă îndreptarea acului sau introducerea în dispozitivul de siguranță, dacă acesta este îndoit sau deteriorat. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ Teva B.V. Swensweg 5, Haarlem, 2031GA Țările de Jos 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16170/2025/01-03 16171/2025/01-03 16172/2025/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2021 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2025 29