AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12162/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ELIGARD 22,5 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O seringă preumplută cu pulbere pentru soluţie injectabilă conţine 22,5 mg acetat de leuprorelină echivalent a 20,87 mg de leuprorelină. Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă Pulbere (seringa B): Seringă preumplută conţinând o pulbere de culoare albă sau aproape albă. Solvent (seringa A): Seringă preumplută conţinând o soluţie limpede, incoloră până la galben pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice ELIGARD 22,5 mg este indicat pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent, în stadiu avansat și pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent în stadiu localizat cu risc crescut de progresie și în stadiu local avansat, în asociere cu radioterapia. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Bărbaţi adulţi ELIGARD trebuie administrat la indicaţia medicului specialist, având la îndemână posibilitatea monitorizării răspunsului la tratament. ELIGARD 22,5 mg se administrează sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la trei luni. Soluţia injectată formează un depozit solid cu eliberare prelungită, care va elibera continuu acetat de leuprorelină, timp de trei luni. Ca regulă, tratamentul cancerului de prostată în stadiu avansat cu ELIGARD 22,5 mg trebuie efectuat pe termen lung şi nu trebuie întrerupt când apar semne ale remisiei sau ameliorări. ELIGARD 22,5 mg poate fi utilizat ca tratament neoadjuvant sau adjuvant în asociere cu radioterapia în cancerul de prostată în stadiu localizat cu risc crescut de progresie și în stadiu local avansat. 1 Răspunsul la ELIGARD 22,5 mg trebuie monitorizat pe baza parametrilor clinici și prin măsurarea concentrației plasmatice a Antigenului Specific al Prostatei (PSA). Studiile clinice au arătat că valorile concentraţiei plasmatice a testosteronului cresc în primele 3 zile de tratament la majoritatea pacienţilor ne-orhiectomizaţi şi apoi scad, în 3-4 săptămâni, sub valorile care se întâlnesc în cazul castrării medicale. Odată atinse, aceste valori scăzute se mențin cât timp se continuă terapia (procentul de creșteri izolate a testosteronului sanguin <1%). Dacă răspunsul pacientului la tratament este nesatisfăcător, este necesară confirmarea faptului că valorile concentraţiei serice de testosteron au atins ori s-au menţinut la nivelul valorilor care se întâlnesc în cazul castrării medicale. Deoarece lipsa de eficacitate poate fi rezultatul preparării, reconstituirii sau administrării incorecte, în cazul unor erori suspectate sau cunoscute de manipulare (vezi pct. 4.4), trebuie evaluate valorile concentraţiei plasmatice a testosteronului. La pacienții cu cancer de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, care nu au fost castrați chirurgical, aflați în tratament cu un agonist al GnRH, cum este leuprorelina, și eligibili pentru tratamentul cu inhibitori androgenici de biosinteză sau inhibitori ai receptorului de androgen, tratamentul cu agonist de GnRH poate fi continuat. Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea administrării ELIGARD 22,5 mg la copii cu vârsta de la 0 până la 18 ani nu au fost stabilite (a se vedea pct. 4.3). Grupe speciale de pacienţi Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Mod de administrare ELIGARD 22,5 mg trebuie preparat, reconstituit şi administrat doar de către profesionişti din domeniul sănătăţii care sunt familiarizaţi cu aceste proceduri. Instrucțiunile de reconstituire și administrare trebuie urmate cu strictețe (vezi pct. 4.4 și 6.6). Dacă medicamentul nu este preparat corespunzător, el nu trebuie administrat. Conţinutul celor două seringi preumplute trebuie amestecat imediat înaintea administrării de ELIGARD 22,5 mg, sub formă de injecţie subcutanată. Pe baza datelor provenind de la animalele de experiență, trebuie strict evitată injectarea accidentală intraarterială sau intravenoasă. Asemenea altor medicamente care se administrează prin injectare subcutanată, locul de injectare trebuie schimbat periodic. 4.3 Contraindicaţii ELIGARD 22,5 mg este contraindicat la femei, copii și adolescenți. Hipersensibilitate la acetat de leuprorelină, la alţi agonişti ai GnRH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. La pacienţii care au fost orhiectomizaţi în prealabil (similar altor agonişti ai GnRH, ELIGARD 22,5 mg nu scade valorile plasmatice de testosteron faţă de cele obţinute după castrare chirurgicală). Ca tratament unic al cancerului de prostată la pacienţii cu compresie medulară sau în cazul metastazelor la nivelul măduvei spinării (vezi și pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reconstituire corectă: Au fost raportate cazuri de erori de manipulare, care pot apărea în timpul oricărei etape din procesul de preparare, și care ar putea duce la lipsă de eficacitate. Instrucțiunile de 2 reconstituire și administrare trebuie urmate cu strictețe (vezi pct. 6.6). În cazurile de eroare de manipulare suspectată sau cunoscută, pacienții trebuie monitorizați corespunzător (vezi pct. 4.2). Terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT: La pacienții cu prelungirea intervalului QT în antecedente sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu risc incluzând potențialul de apariție al torsadei vârfurilor înainte de începerea tratamentului cu ELIGARD 22,5 mg. Bolile cardiovasculare: a fost raportat un risc crescut de infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă și de accident vascular cerebral în asociere cu utilizarea de agoniști de GnRH la bărbați. Pe baza raportului cotelor, acest risc pare scăzut, și de aceea trebuie să fie evaluat cu atenție, împreună cu factorii de risc cardiovascular atunci când se stabilește un tratament pentru pacienții cu cancer de prostată. Pacienții care primesc agoniști de GnRH trebuie monitorizați pentru semne și simptome sugestive de dezvoltare a bolilor cardiovasculare și gestionați în conformitate cu practica clinică curentă. Creștere tranzitorie a testosteronului seric: similar altor agonişti ai GnRH, acetatul de leuprorelină determină o creştere tranzitorie a concentraţiei plasmatice de testosteron, dihidrotestosteron şi fosfatază acidă în timpul primei săptămâni de tratament. Pacienţii pot prezenta agravarea simptomatologiei sau apariţia unor noi simptome, cum sunt dureri de oase, neuropatie, hematurie, obstrucţie vezicală sau ureterală (vezi pct. 4.8.). De obicei, aceste simptome se ameliorează la continuarea tratamentului. Administrarea suplimentară a unui antiandrogen adecvat trebuie luată în considerare cu 3 zile înaintea începerii tratamentului cu acetat de leuprorelină şi continuată în timpul primelor două sau trei săptămâni de tratament. S-a raportat că aceasta previne sechelele unei creşteri iniţiale a concentraţiei plasmatice de testosteron. După castrarea chirurgicală, administrarea de ELIGARD 22,5 mg nu a determinat scăderi suplimentare ale concentraţiei plasmatice de testosteron la pacienții de sex masculin. Densitatea osoasă: scăderea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii cărora li s-a efectuat orhiectomia sau care au fost trataţi cu un agonist de GnRH (vezi pct. 4.8). Terapia antiandrogenică creşte semnificativ riscul apariţiei fracturilor datorate osteoporozei. Există date limitate cu privire la această situaţie. Fracturile datorate osteoporozei au fost observate la 5% dintre pacienţii care au urmat timp de 22 luni tratament farmacologic deprivare androgenică şi la 4% dintre pacienţii care au urmat 5 până la 10 ani acelaşi tratament. Riscul fracturilor datorate osteoporozei este în general mai mare decât riscul fracturilor patologice. În afară de deficitul de testosteron de lungă durată, vârsta înaintată, fumatul şi consumul băuturilor alcoolice, obezitatea şi sedentarismul pot influenţa de asemenea dezvoltarea osteoporozei. Apoplexie hipofizară: în timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de apoplexie hipofizară (sindrom clinic secundar infarctului hipofizar) după administrarea de agonişti GnRH, majoritatea cazurilor apărând în interval de 2 săptămâni de la administrarea primei doze și câteva în prima oră de la administrare. În aceste cazuri apoplexia hipofizară s-a manifestat prin cefalee cu debut brusc, vărsături, modificări de vedere, oftalmoplegie, alterarea statusului mintal şi uneori colaps cardio-vascular. Este necesară intervenţie medicală de urgenţă. Hiperglicemie și diabet zaharat: au fost raportate hiperglicemie și un risc crescut de a dezvolta diabet zaharat la bărbații care au urmat tratament cu agoniști de GnRH. Hiperglicemia poate fi cauzată de apariţia diabetului zaharat sau de un control glicemic insuficient la pacienții cu diabet zaharat. Se recomandă monitorizarea periodică a glicemiei şi/sau a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la pacienţii trataţi cu un agonist de GnRH și de asemenea monitorizarea conform practicilor curente a tratamentului hiperglicemiei sau diabetului zaharat. 3 Convulsii: după punerea pe piaţă raportări de convulsii au fost observate la pacienți în tratament cu acetat de leuprorelină cu sau fără istoric de factori predispozanți. Convulsiile trebuie tratate în conformitate cu practica clinică curentă. Hipertensiune arterială intracraniană idiopatică: la pacienţii cărora li s-a administrat leuprorelină a fost raportată hipertensiune arterială intracraniană idiopatică (pseudotumor cerebri). Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele hipertensiunii intracraniene idiopatice, inclusiv dureri de cap severe sau recurente, tulburări de vedere și tinitus. Dacă apare hipertensiune arterială intracraniană idiopatică, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu leuprorelină. Alte reacții adverse: cazuri de obstrucție ureterală și compresie medulară, care pot contribui la paralizii cu sau fără complicații letale au fost raportate cu agoniști de GnRH. În cazul în care apare compresie medulară sau insuficiență renală, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicații. Pacienții cu metastaze vertebrale și/sau cerebrale precum și pacienții cu obstrucție a tracului urinar trebuie monitorizați cu atenție în timpul primelor câteva săptămâni de terapie. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii farmacocinetice de interacţiune cu alte medicamente în cazul ELIGARD 22,5 mg. Nu au fost raportate cazuri de interacţiune cu alte medicamente în cazul acetatului de leuprorelină. Deoarece terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a ELIGARD 22,5 mg în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor cum sunt medicamentele antiaritmice clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc. trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Nu este cazul, deoarece ELIGARD 22,5 mg este contraindicat la femei. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele ELIGARD 22,5 mg asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea de a conduce şi manipula utilaje poate fi modificată datorită oboselii, ameţelii şi tulburărilor vizuale care pot fi reacţiile adverse ale tratamentului sau se pot datora afecţiunii de bază. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse apărute în cazul tratamentului cu ELIGARD 22,5 mg se datorează în principal acţiunii farmacologice a acetatului de leuprorelină și anume creșterilor și scăderilor concentrațiilor plasmatice hormonale. Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt: bufeuri, greață, stare generală de rău și oboseală şi tranzitoriu iritaţie locală la locul injectării. La aproximativ 58% dintre pacienţi apar bufeuri de intensitate ușoară sau moderată. Lista reacțiilor adverse în format tabelar Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice cu ELIGARD 22, 5 mg la pacienţii cu carcinom avansat de prostată. Evenimentele adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), şi foarte rare (≥1/10000), frecvenţă necunoscută (nu pot fi apreciate din datele disponibile) 4 Tabelul 1: Reacții adverse în studiile clinice cu ELIGARD Infecţii şi infestări frecvente mai puţin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie mai puţin frecvente Tulburări psihice mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos mai puţin frecvente rinofaringite infecţii de tract urinar, infecţii locale cutanate agravarea diabetului zaharat vise anormale, depresie, scăderea libidoului ameţeli, cefalee, hipoestezie, insomnie, modificări ale gustului şi mirosului, vertij rare mişcări involuntare anormale frecventa necunoscuta Tulburări cardiace cu frecvenţă necunoscută Tulburări vasculare foarte frecvente frecvente rare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale mai puţin frecvente cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastro-intestinale frecvente mai puţin frecvente rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat foarte frecvente frecvente mai puţin frecvente rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv frecvente mai puţin frecvente Tulburări renale şi urinare frecvente mai puţin frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului frecvente mai puţin frecvente rare hipertensiune arterială intracraniană idiopatică (pseudotumor cerebral) (vezi pct. 4.4) prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5) bufeuri hipertensiune arterială, hipotensiune arterială sincopă, colaps rinoree, dispnee boală pulmonară interstițială greaţă, diaree, gastroenterite/colite constipaţie, xerotomie, dispepsie, vărsături flatulenţă, eructaţii echimoze, eritem prurit, transpiraţii nocturne, transpirații reci, hipersudoraţie alopecie, erupţii cutanate artralgii, dureri de membre, mialgii, frisoane severe, slăbiciune dureri de spate, crampe musculare urinări rare , dificultăţi la urinare, disurie, nicturie, oligurie spasm vezical, hematurie, creşterea frecvenţei urinare, retenţie urinară sensibilitatea sânilor, atrofie testiculară, dureri testiculare, infertilitate, creşterea volumului sânilor, disfuncții erectile, dimensiuni peniene reduse ginecomastie, impotenţă, afecţiuni testiculare mastodinie 5 Tabelul 1: Reacții adverse în studiile clinice cu ELIGARD Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare foarte frecvente frecvente mai puţin frecvente rare foarte rare Tulburări hematologice şi limfatice frecvente Investigaţii diagnostice frecvente mai puţin frecvente oboseală, senzaţie de arsură la locul injectării, parestezie la locul injectării stare generală de rău, senzaţie de durere la locul injectării, echimoză la locul injectării, senzație de usturime la locul injectării prurit la locul injectării, indurație la locul injectării letargie, durere, febră, ulcerație la locul injectării necroză la locul injectării modificări hematologice, anemie creşterea valorilor sanguine ale creatinfosfokinazei, prelungirea timpului de coagulare creşterea valorilor sanguine ale alaninaminotransferazei, creşterea valorilor sanguine ale trigliceridelor, prelungirea timpului de protrombină, creşterea în greutate Alte reacţii adverse care au fost raportate că au apărut în general la tratamentul cu acetat de leuprorelină includ: edeme periferice, embolie pulmonară, palpitații, mialgie, hipotonie musculară, alterarea sensibilității cutanate, frisoane, erupții cutanate, amnezie și tulburări de vedere. A fost observată atrofie musculară la utilizarea pe termen lung a medicamentelor din aceasta clasă. Infarctizarea în cazul apoplexiei hipofizare pre-existente a fost raportată rar după administrarea de agonişti de GnRH cu acţiune de lungă şi scurtă durată. Au fost raportate cazuri rare de trombocitopenie şi leucopenie. Au fost raportate modificări ale toleranţei la glucoză. După administrarea analogilor de agoniști de GnRH au fost raportate convulsii (vezi pct. 4.4). Evenimentele adverse locale raportate după injectarea de ELIGARD 22,5 mg sunt de acelaşi tip cu cele care apar la injectarea subcutanată de substanţe similare. În general, aceste evenimente adverse locale după injectarea subcutanată sunt uşoare ca intensitate şi sunt descrise ca de scurtă durată. După administrarea analogilor de agoniști de GnRH au fost rar raportate reacții anafilactice/anafilactoide. Modificări ale densităţii osoase Scăderea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii care au făcut orhiectomie sau la bărbaţii care au fost trataţi cu un analog de GnRH. Se poate anticipa că tratamentul pe termen lung cu acetat de leuprorelină poate determina accentuarea semnelor de osteoporoză. Cu privire la creşterea riscului apariţiei fracturilor datorate osteoporozei (vezi pct. 4.4). Exacerbarea semnelor şi simptomelor bolii Tratamentul cu acetat de leuprorelină poate determina agravarea semnelor şi simptomelor bolii în timpul primelor săptămâni de tratament. Dacă agravarea se referă la metastaze vertebrale şi/sau obstrucţie urinară sau hematurie, pot să apară probleme neurologice cum sunt: slăbiciune şi/sau parestezia membrelor inferioare sau agravarea simptomatologiei urinare. 6 Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj ELIGARD 22,5 mg nu are potenţial de a dezvolta toxicomanie şi dependenţă, iar administrarea deliberată a unui supradozaj este puţin probabilă. Nu s-au raportat cazuri de toxicomanie sau de supradozaj apărute în practica medicală curentă cu leuprorelină acetat, dar în cazul în care apare expunere excesivă la medicament, se recomandă monitorizarea pacientului şi administrarea tratamentului adecvat de susţinere a funcţiilor vitale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină codul ATC: L02A E02. Acetatul de leuprorelină este o nonapeptidă de sinteză agonist al hormonului natural eliberator de gonadotropină (GnRH), care atunci când este administrat continuu, inhibă secreţia de gonadotropină hipofizară şi determină supresia steroidogenezei testiculare la bărbaţi. Acest efect este reversibil odată cu întreruperea tratamentului. Agonistul are o potenţă crescută comparativ cu hormonul natural, iar timpul de revenire la normal a concentraţiilor sanguine de testosteron poate varia de la pacient la pacient. Administrarea de acetat de leuprorelină determină iniţial o creştere a concentraţiilor plasmatice de hormon luteinizant (LH) şi hormon foliculostimulant (FSH), ducând la o creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice de steroizi gonadali, testosteron şi dihidrotestosteron la bărbaţi. Continuarea administrării de acetat de leuprorelină determină scăderea concentraţiilor plasmatice de LH şi FSH. La bărbaţi, testosteronul este scăzut sub valorile obţinute prin castrare chirurgicală (≤ 50 ng/dl). Aceste scăderi apar între trei şi cinci săptămâni de la începerea tratamentului. Media concentraţiilor plasmatice de testosteron după 6 luni de tratament este de 10,1 (± 0,7) ng/dl, comparabilă cu concentraţiile plasmatice care apar după efectuarea orhiectomiei bilaterale. Toţi pacienţii din studiul clinic pivot care au primit doza totală de 22,5 mg acetat de leuprorelină au atins valorile de castrare după 5 săptămâni; 99% au atins aceste valori în ziua 28. La marea majoritate a pacienţilor concentraţiile plasmatice de testosteron au fost sub 20 ng/dl deși beneficiul deplin al atingerii acestor valori scăzute nu a fost încă stabilit. Valorile PSA au scăzut cu 98% după 6 luni. Studiile pe termen lung au arătat că, prin continuarea tratamentului menţine concentraţia plasmatică a testosteronului sub nivelul de castrare până la 7 ani, şi probabil pe durată nedeterminată. Dimensiunea tumorii nu a fost măsurată direct în timpul studiului clinic dar au fost apreciate indirect beneficii ale răspunsului tumoral observate prin reducerea cu 98% a valorilor PSA în cazul tratamentului cu ELIGARD 22,5mg. Într-un studiu clinic randomizat de fază III care a inclus 970 de pacienți cu cancer de prostată în stadiu local avansat (în principal T2c-T4 cu câțiva pacienți T1c până la T2b cu afectare ganglionară regională) dintre care 483 au fost alocați la supresia androgenică pe termen scurt (6 luni) în asociere cu radioterapia şi 487 la tratamentul pe termen lung (3 ani), o analiză de non-inferioritate a comparat tratamentul hormonal concomitent și adjuvant cu agoniști GnRH (triptorelină sau goserelină) pe 7 termen scurt cu tratamentul pe termen lung. Mortalitatea generală pe o perioadă de 5 ani a fost 19,0% în grupul cu tratament pe termen scurt și respectiv 15,2%, în grupul cu tratament pe termen lung. Rata de risc observată de 1,42 cu o limită superioară unidirecțională de 1,79 pe IÎ 95,71% sau bidirecțională de 1,09 pe IÎ 95,71%; 1,85 (p = 0,65 pentru non-inferioritate), a demonstrat că asocierea radioterapiei cu 6 luni de terapie de privare androgenică duce la o rată de supraviețuire inferioară comparativ cu radioterapia asociată cu 3 ani de terapie de privare androgenică. Rata de supraviețuire globală la 5 ani de tratament pe termen lung și la tratament pe termen scurt arată o rată de supraviețuire de 84,8% și, respectiv, 81,0%. Calitatea vieții măsurată global utilizând QLQ-C30 nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri (P= 0,37). Rezultatele sunt dominate de populația de pacienți cu tumori în stadiu local avansat. Dovada pentru indicația de cancer de prostată localizat cu risc crescut de progresie este bazată pe studiile publicate despre radioterapia asociată cu analogi GnRH, incluzând acetatul de leuprorelină. Au fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 și D’Amico et al., JAMA, 2004), și toate au demonstrat un beneficiu pentru asocierea analogilor GnRH cu radioterapia. În studiile publicate, nu a fost posibilă diferențierea clară a respectivelor populații de studiu pentru indicațiile cancer de prostată local avansat și cancer de prostată localizat cu risc crescut. Datele clinice au arătat că radioterapia urmată de 3 ani de terapie de privare androgenică este de preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privare androgenică. Durata recomandată a terapiei de privare androgenică în ghidurile medicale pentru pacienții T3-T4 cărora li se administrează radioterapie este 2-3 ani. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie: la pacienţii cu cancer de prostată în stadiu avansat, concentraţiile plasmatice maxime de acetat de leuprorelină după injecţia iniţială au atins 127 ng/ml în 4,6 ore (C max) după injectare. După creşterea iniţială apărută după fiecare injectare (faza de platou între ziua 3 şi 84 după fiecare doză), concentraţiile serice rămân relativ constante (0,2-2 ng/ml). Nu există dovada acumulării în timpul repetării dozelor. Distribuţie: volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru al acetatului de leuprorelină după administrarea în bolus intravenos la voluntari sănătoşi de sex masculin a fost de 27 de litri. In vitro legarea de proteinele plasmatice umane a atins valori de la 43% la 49%. Eliminare: la voluntarii sănătoşi de sex masculin, administrarea intravenoasă în bolus a 1 mg acetat de leuprorelină a arătat un clearance sistemic de 8,34 l/oră, cu un timp înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3 ore. Aceste rezultate se bazează pe un model bicompartimental. Nu au fost efectuate studii cu privire la excreţia ELIGARD 22,5 mg. Nu au fost efectuate studii cu privire la metabolizarea ELIGARD 22,5 mg. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile preclinice cu acetat de leuprorelină au arătat efecte asupra funcţiei de reproducere la ambele sexe, care erau de aşteptat datorită proprietăţilor farmacologice cunoscute. Aceste efecte s-au arătat a fi reversibile după întreruperea tratamentului şi după o perioadă corespunzătoare de regenerare. Acetatul de leuprorelină nu s-a dovedit a avea efecte teratogene. La iepuri s-a observat embriotoxicitate/letalitate corespunzător cu efectele farmacologice ale acetatului de leuprorelină asupra funcţiei de reproducere. Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la şobolani şi şoareci pe o perioadă de 24 de luni. La şobolani, a fost observată o creştere dependentă de doză a apoplexiei hipofizare după administrarea subcutanată a unor doze de la 0,6 la 4 mg/kg şi zi. Aceste efecte nu au fost observate la şoareci. 8 Acetatul de leuprorelină şi ELIGARD 7,5 mg administrat o dată pe lună nu au avut efecte mutagene într-un set de teste in vivo şi in vitro. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Solvent (seringa A): Pulbere (seringa B): Poli-(DL-lactidă-co-glicolidă) (75:25) N-metil-pirolidonă nu conţine excipienţi 6.2 Incompatibilităţi Acetatul de leuprorelină din seringa B trebuie amestecat numai cu solventul din seringa A şi nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După ce medicamentul este scos din frigider, el poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura camerei (sub 25°C) timp de cel mult 4 săptămâni. După prima deschidere a casetei, pulberea şi solventul pentru soluţie injectabilă trebuie să fie reconstituite imediat şi administrate pacientului. După reconstituire: a se utiliza imediat deoarece vâscozitatea soluţiei creşte în timp. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C-8°C), în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de injectare. Scoateți din frigider cu aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. După ce este scos din frigiderului acest medicament poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura camerei (sub 25°C) timp de cel mult 4 săptămâni. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Un sistem preconectat de seringi format din: • o seringă preumplută din copolimer de olefină ciclică conținând pulbere (Seringa B) • o seringă preumplută din polipropilenă conținând solvent (Seringa A) • un conector cu buton de comutare pentru seringile A și B. Seringa A are un tip de piston cu vârf din cauciuc termoplastic. Vârful pistonului Seringii B este fabricat din cauciuc clorobutilic. Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: • Un set format dintr-o casetă termoformată și un ac steril de calibru 20 Gauge, într-o cutie de carton. Caseta conține un sistem preconectat de seringi și un plic cu desicant. • Un ambalaj multiplu conținând 2 sisteme preconectate de seringi Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 9 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Medicamentul trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei prin scoaterea din frigider cu aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. Întâi trebuie pregătit pacientul pentru administrarea injecţiei urmând ca apoi să se facă prepararea medicamentului conform instrucţiunilor de mai jos. Dacă medicamentul nu este preparat utilizând tehnica adecvată, el nu trebuie administrat deoarece lipsa de eficacitate clinică poate apărea ca urmare a reconstituirii incorecte a medicamentului. Pasul 1 Într-o zonă curată, deschideți caseta prin desprinderea foliei dintr-un colt și extrageți conținutul. Aruncați plicul cu desicant. Scoateți sistemul preconectat de seringi (Figura 1.1) din casetă. Deschideți ambalajul de siguranță al acului (Figura 1.2) desprinzând hârtia. Notă: A nu se conecta încă Seringa A și Seringa B. Figura 1.1 Conținutul casetei: sistem preconectat de seringi Figura 1.2 Sub casetă: ambalajul de siguranță al acului și capacul Pasul 2 Țineți butonul de comutare conectorului între arătător și police și apăsați (Figura 2) până auziți un sunet ca o pocnitură. Cele 2 seringi sunt conectate. Nu este necesară nicio poziționare specială a seringilor pentru a activa conectorul. Nu îndoiti sistemul preconectat de seringi (vă rugăm să luați în considerare faptul că acest lucru poate determina apariția de scurgeri, deoarece puteți deșuruba parțial seringile). Figura 2 10 Pasul 3 Ținând seringile în poziție orizontală, transferați conținutul lichid din Seringa A în pulberea care conține acetat de leuprorelină din Seringa B. Amestecați bine medicamentul pe parcursul a 60 de cicluri, trecând conținutul dintr-o seringă în alta, prin apăsarea pistoanelor (un ciclu constă dintr-o apăsare a pistonului seringii A și o apăsare a pistonului seringii B), menținând seringile în poziție orizontală, pentru a obține o soluție omogenă, vâscoasă (Figura 3). Nu îndoiti sistemul preconectat de seringi (vă rugăm să luați în considerare faptul că acest lucru poate determina apariția de scurgeri, deoarece puteți deșuruba parțial seringile). Figura 3 În timpul amestecării, soluția vâscoasă își va modifica culoarea, variind de la incolor la alb până la galben pal (cu nuanțe de la alb până la galben pal). Important: după amestecare, treceți imediat la pasul următor deoarece medicamentul devine mai vâscos pe măsură ce trece timpul. A nu se introduce în frigider medicamentul amestecat. De luat în considerare: medicamentul trebuie amestecat așa cum este descris; scuturarea NU VA asigura o amestecare adecvată a medicamentului. Pasul 4 După amestecare, țineți seringile în poziție verticală, cu Seringa B în partea de jos. Seringile trebuie să rămână conectate. Extrageți întreaga cantitate de medicament amestecat în Seringa B (seringa scurtă, mai largă) prin apăsarea lentă a pistonului Seringii A și retragerea lentă a pistonului Seringii B (Figura 4). 11 Figura 4 Pasul 5 După ce vă asigurați că pistonul Seringii A este complet apăsat, țineți conectorul și deșurubați-l de Seringa B. Seringa A va rămâne atașată de conector (Figura 5). Asigurați-vă că nu există nicio scurgere de medicament, deoarece în etapa următoare acul nu va putea fi fixat corespunzător. De luat în considerare: o bulă de aer mare sau câteva bule de aer mici pot să rămână în amestec – acest lucru este acceptabil. Vă rugăm să nu îndepărtați bulele de aer din Seringa B în această etapă, deoarece se poate pierde o cantitate de medicament! Figura 5 Pasul 6 • Țineți Seringa B cu vârful în sus și susțineți pistonul alb pentru a preveni scurgerea medicamentului. 12 • Atașați acul de Seringa B ținând seringa și învârtind ușor acul, în sensul acelor de ceasornic, aproximativ trei sferturi dintr-o rotație, până când acul este ferm atașat (Figura 6). Nu strângeți mai mult, deoarece acest lucru poate duce la plesnirea sistemului de siguranță al acului, ceea ce poate provoca scurgeri de medicament în cursul administrării. De asemenea, scutul de protecție al acului poate fi afectat, dacă acul este înșurubat cu prea multă forță. Dacă sistemul de siguranță al acului este plesnit, pare a fi deteriorat, sau se observă scurgeri, medicamentul nu trebuie utilizat. Acul deteriorat nu trebuie înlocuit/substituit iar medicamentul nu trebuie administrat. Medicamentul și sistemul de administrare trebuie eliminate în siguranță. În cazul deteriorării sistemului de siguranță al acului, trebuie utilizat un alt ambalaj cu medicament. Figura 6 Pasul 7 Îndepărtați scutul de protecție al acului și scoateți capacul protector al acului imediat înainte de administrare (Figura 7). Important: nu manipulați mecanismul de siguranță al acului înainte de administrare. Dacă sistemul de siguranță al acului este deteriorat, sau se observă scurgeri, medicamentul NU trebuie utilizat. Acul deteriorat NU trebuie înlocuit iar medicamentul NU trebuie administrat. În cazul deteriorării sistemului de siguranță al acului, trebuie utilizat un alt set Eligard. 13 Figura 7 Pasul 8 Înainte de administrare, eliminați orice bula mare de aer din Seringa B. Administrați subcutanat medicamentul, ținând scutul de protecție îndepărtat de ac. Procedura de administrare: • Selectați un loc de injectare la nivelul abdomenului, în zona superioară a feselor sau în altă zonă cu suficient țesut subcutanat, care nu este pigmentată excesiv, nu prezintă noduli, leziuni sau păr și nu a fost utilizată recent. • Curățați zona de injectare aleasă cu un tampon îmbibat în alcool (nu este inclus). • Cu ajutorul degetului arătător și al policelui strângeți un pliu de piele în zona de injectare. • Cu ajutorul mâinii dominante, inserați rapid acul într-un unghi de a 90° prin suprafața pielii. Profunzimea penetrării va depinde de cantitatea și robustețea țesutului subcatanat și de lungimea acului. După introducerea acului, eliberați pliul de piele. Injectați medicamentul printr-o apăsare lentă și continuă; apăsați pistonul până când seringa este golită. Asigurați-vă că întreaga cantitate de medicament din Seringa B este administrată înainte de a scoate acul. • • Scoateți rapid acul, menținând același unghi de 90° folosit la inserare, în timp ce mențineți pistonul apăsat. 14 Pasul 9 După injectare, închideți scutul de protecție prin oricare dintre metodele de mai jos. 1. Închidere la nivelul unei suprafețe plane Apăsați scutul de protecție de o suprafață plană, cu partea mobilă poziționată dedesubt (Figura 9a) pentru a acoperi acul și a închide sistemul. Închiderea este certificată prin auzirea și perceperea unui “click”. Când sistemul este închis acul este complet acoperit. 2. Închidere cu ajutorul policelui Puneți policele pe scutul de protecție (Figura 9b), acoperiți acul și închideți sistemul. Închiderea este certificată prin auzirea și perceperea unui “click”. Când sistemul este închis acul este complet acoperit. Figura 9a Închidere la nivelul unei suprafețe plane Figura 9b Închidere cu ajutorul policelui Odată ce sistemul de siguranță este închis, eliminați imediat acul și seringa într-un recipient pentru obiecte ascuțite. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA S.p.A. Via Matteo Civitali, 1, 20148 Milano, Italia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12162/2019/01-02 15 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației – Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 16