AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7023/2014/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GUTRON 2,5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine clorhidrat de midodrină 2,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, biplanare, de culoare albă, marcate cu ″GU″ pe una din feţe deasupra liniei de rupere şi cu ″2,5″ sub linia de rupere. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipotensiune arterială ortostatică Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice severe, datorită disfuncţiei sistemului nervos autonom, atunci când factorii de corecţie au fost excluşi. Incontinenţă urinară Adjuvant în terapia incontinenţei urinare de stres (predominant de grad I şi II pe scala Ingelman-Sundberg), în cazul în care pacienţii nu au indicaţie pentru intervenţie chirurgicală sau nu doresc să se opereze. Gutron nu trebuie utilizat de rutină ca a doua linie de tratament pentru incontinenţa urinară de stres. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Hipotensiune arterială ortostatică Pentru adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani): Tratamentul va fi condus şi adaptat în funcţie de tonusul şi de reactivitatea sistemului nervos autonom al pacientului. Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg clorhidrat de midodrină de 2-3 ori pe zi. În funcţie de răspunsul pacientului şi toleranţa la tratament, această doză poate fi crescută sau scăzută la interval de cel puţin 3 zile. Doza de întreţinere trebuie aleasă individual pentru fiecare pacient pentru a obţine efect terapeutic optim cu minimum de efecte adverse. Doza maximă recomandată este de 30 mg clorhidrat de midodrină pe zi. 1 Clorhidratul de midodrină trebuie administrat în cursul zilei când pacientul trebuie să stea în ortostatism pentru a-şi indeplini activităţile zilnice. Intervalul recomandat între administrări este de 3 – 4 ore. Prima doză trebuie luată chiar imediat după trezire, a doua la mijlocul zilei şi a treia doză după-amiaza târziu (cu cel puţin 4 ore înainte de culcare pentru a reduce riscul apariţiei hipertensiunii arteriale în clinostatism). Tensiunea arterială în clinostatism şi în ortostatism trebuie monitorizată regulat în timpul tratamentului initial (cel puţin de două ori pe săptămână) iar utilizarea midodrinei trebuie oprită dacă tensiunea arterială în clinostatism creşte excesiv. Incontinenţa urinară Adulţi: doza recomandată este 2,5 – 5 mg clorhidrat de midodrină de 2 – 3 ori pe zi. Doza maximă zilnică recomandată: 10 mg clorhidrat de midodrină. Pentru a preveni apariţia hipertensiunii arteriale, clorhidratul de midodrină nu trebuie administrat după cină sau cu mai puţin de 4 ore înainte de culcare. Grupe speciale de pacienţi Copii cu vârsta sub 12 ani Neexistând date disponibile privind administrarea la această categorie de pacienţi, medicamentul nu este recomandat la copii cu vârsta sub 12 ani. Doze la pacienţi vârstnici Nu au fost efectuate studii specifice care abordează posibile reduceri de doză la vârstnici. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu au fost efectuate studii specifice care abordează posibile reduceri de doză la pacienţii cu insuficienţă renală. În general midodrina este contraindicată la pacienţi cu boală acută renală sau cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu există date disponibile privind administrarea la pacienţi cu aceste afecţiuni. Mod de administrare Se administrează oral, cu o cantitate de lichid. Gutron poate fi administrat cu alimente (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii Gutron este contraindicat la pacienţi cu următoarele condiţii / afecţiuni:  Hipersensibilitate cunoscută la midodrină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1  Boli cardiovasculare organice severe (de exemplu bradicardie, boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă congestivă, tulburare de conducere cardiacă sau anevrism aortic) Insuficienţă renală severă  Hipertensiune arterială  Afecţiuni vasculare obliterante sau spastice severe (de exemplu ocluzii cerebrovasculare şi spasme)  Boală renală acută   Hipertrofie de prostată cu volum urinar residual crescut  Retenţie urinară  Retinopatie diabetică proliferativă  Feocromocitom  Hipertiroidie  Glaucom cu unghi inchis 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 2 Este esential ca în timpul tratamentului tensiunea arterială să fie monitorizată periodic, în clinostatism şi în pozitie şezândă. Predispoziţia la hipertensiune arterială în clinostatism şi în pozitie şezândă trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu Gutron. Pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze imediat simptomele care indică hipertensiunea arterială (de exemplu: disconfort cardiac, cefalee, tulburări de vedere). În aceste cazuri, dozele trebuie ajustate sau, dacă este necesar, tratamentul trebuie întrerupt. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru eventuale efecte secundare de hipertensiune arterială. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Gutron este un inhibitor al citocromului P450 CYP2D6 şi de aceea poate afecta metabolismul altor medicamente metabolizate de către această izoenzimă (ca de exemplu perfenazină, amiodoronă, metoclopramid). Acest lucru poate duce la o expunere sistemică crescută şi la efecte amplificate ale acestor medicamente. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a Gutron împreună cu substanţe vasoconstrictoare, agenţi simpatomimetici şi alte medicamente care pot cauza hipertensiune arterială (cum sunt antidepresivele triciclice, antihistaminicele, hormonii tiroidieni, inhibitori de monoamino-oxidază), deoarece aceasta poate cauza o creştere semnificativă a tensiunii arteriale. Efectul midodrinei poate fi antagonizat de blocanţii α-adrenergici (precum prazosinul, fentolamina). Tratamentul concomitent cu blocanţi α‐ şi β-adrenergici poate conduce la accentuarea bradicardiei; este nevoie de o monitorizare atentă. Utilizarea simultană a preparatelor digitalice nu este recomandată deoarece poate accentua bradicardia, tulburările de conducere şi aritmia. Utilizarea concomintentă cu corticosteroizi poate determina o creştere sau o depăşire a tensiunii arteriale normale. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date privind utilizarea midodrinei la femeile gravide. Prin urmare nu se recomandă utilizarea Gutron de către femeile care intenţionează să rămână gravide. Orice femeie care devine gravidă în timpul tratamentului cu Gutron trebuie să întrerupă tratamenzul imediat ce sarcina a fost confirmată. Nu se recomandă administrarea în timpul sarcinii datorită acţiunii simpatomimetice directe asupra receptorilor alfa adrenegici (pot declanşa travaliul). Alăptarea Nu este cunoscut dacă midodrina se excretă în laptele matern, de aceea nu se recomandă administrarea Gutron pe perioada de alăptare. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Gutron are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utillaje. Totuşi, în caz de ameţeli sau stare de confuzie, trebuie avut grijă atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse raportate la utilizarea de midodrină sunt prezentate în următoarea ordine a frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate efectua o estimare pe baza informaţiilor disponibile). Tulburări psihice 3 Mai puţin frecvente: tulburări de somn, insomnie Cu frecvenţă necunoscută: anxietate, stare confuzională Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: parestezie Mai puţin frecvente: cefalee, agitaţie, excitabilitate şi iritabilitate Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: bradicardie reflexă Rare: tahicardie Tulburări vasculare Frecvente: hipertensiune arterială în clinostatism (TA mai mare sau egală cu 180/110mmHg) cu doze zilnice de peste 30 mg Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială în clinostatism (TA mai mare sau egală cu 180/110mmHg) cu doze zilnice de până la 7,5 mg Tulburări gastro-intestinale Frecvente: greaţă, pirozis, stomatită Cu frecvenţă necunoscută: durere abdominală, vărsături, diaree Tulburări hepatobiliare Rare: funcţie hepatică anormală, valori crescute ale enzimelor hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: pilo-erecţie (piele ca de găină) (13%) Frecvente: prurit, frisoane, înroşirea feţei, erupţii cutanate Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: disurie (13%) Frecvente: retenţie urinară (6%) Mai puţin frecvente: urgenţă urinară Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome In cazul supradozajului, simptomele menţionate ca reacţii adverse pot să apară într-un grad ridicat, în special hipertensiune arterială, piloerecţie, senzaţie de frig, bradicardie şi retenţie urinară. Tratament Suplimentar la măsurile generale de eliminare a medicamentului, se recomandă vărsătura indusă şi administrarea de medicamente alfa-simpatolitice (de exemplu nitroprusiat, fentolamină, nitroglicerină). Bradicardia şi aritmiile care o însoţesc pot fi tratate cu atropină (atenţie: creşte tensiunea arterială). Metabolitul Desglimidodrina este dializabil. 4.10 Abuzul de medicamente şi dependenţa Nu există niciun potenţial de abuz de medicament sau dependenţă de midodrină. 4 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: stimulante cardiace exclusiv glicozizi cardiotonici; agenţi adrenergici şi dopaminergici, codul ATC: C01CA17 Mecanism de acţiune Midodrina, agent simpatomimetic, este precursor inactiv şi este metabolizată, după administrarea orală, prin hidroliza enzimatică, cu formarea de desglimidodrină, substanţă farmacologic activă. Desglimidodrina stimulează selectiv receptorii periferici α1- adrenergici. Nu acţionează pe receptori β-adrenergici cardiaci. Efectele corespund în principal cu cele ale altor medicamente α- simpatomimetice, cum sunt fenilefrina sau metoxamina. Efectele cele mai importante ale desglimidodrinei sunt asupra sistemului cardiovascular, determinând creşterea tensiunii arteriale sistolice, diastolice şi bradicardie reflexă. Creşterea tensiunii arteriale este produsă, în principal, de constricţia venelor mici şi în mai mică măsură a arteriolelor (creşte rezistenţa periferică). Desglimidodrina duce la o uşoară scădere a performanţei cardiace şi a fluxului sanguin renal. Determină creşterea tonusului sfincterului vezical intern ceea duce la întârzierea micţiunii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Midodrina este absorbită rapid şi aproape complet după administrarea orală. După administrarea unei doze de 2,5 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de 0,01 mg/l a fost atinsă în 30 minute. Concentraţia plasmatică maximă (0,027 mg/l) a desglimidodrinei a fost atinsă după aproximativ o oră de la administrarea pe cale orală a unei doze de 5 până la 10 mg de Gutron la pacientii care suferă de hipotensiune arterială ortostatică. După administrarea orală, disponibilitatea absolută a midodrinei (ca desglimidodrină) este de 93%. ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi Cmax cresc proportional cu doza într-o gamă de dozare de 2,5 – 22,5 mg. Administrarea în acelaşi timp cu alimentele creşte ASC cu aproximativ 25%, iar Cmax scade cu aproximativ 30%. Farmacocinetica desglimidodrinei nu este afectată. Distribuţie Distribuţia midodrinei la oameni nu a fost stabilită. Midodrina şi desglimidodrina se leagă mai puţin de 30% de proteinele plasmatice. Metabolizare Midodrina este metabolizată cu formarea substanţei active, desglimidodrina, la nivelul mai multor ţesuturi (inclusiv ficatul) prin hidroliză enzimatică. Eliminare Midodrina este extensiv şi rapid eliminată din plasmă după administrarea orală (timpul de înjumătăţire plasmatică - t1/2 al midodrinei fiind de 0,49 ore), în timp ce desglimidodrina este eliminate mai lent (t1/2 este de 2-3 ore). Midodrina şi desglimidodrina sunt excretate aproape complet (aproximativ 91% din doza adminstrată) în urină, în 24 ore; sunt excretaţi aproximativ 40-60% din metaboliţii activi, 2-5% midodrină nemodificată iar restul, se excretă sub formă de metaboliţi inactivi farmacologic. Eliminarea prin scaun a midodrinei sau a desglimidodrinei este nesemnificativă. Grupe speciale de pacienţi Date de farmacocinetică la pacienţii vârstnici sau la cei cu funcţie hepatică sau renală alterată nu sunt disponibile. 5 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de siguranţă farmacologice şi studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate la animale, nu au evidenţiat probleme de siguranţă la oameni la dozele de administrare recomandate. Testele preclinice efectuate au arătat că midodrina nu este teratogenă şi mutagenă. În cadrul unor studii privind carcinogenitatea efectuate pe şobolani s-a evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor la nivelul celulelor interstiţiale testiculare; relevanţa acestora pentru oameni este totuşi neclară. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Stearat de magneziu, Talc, Dioxid de siliciu coloidal anhidru, Celuloză microcristalină PH 101, Amidon de porumb. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalaj original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 10 comprimate. Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 comprimate. Cutie cu 5 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GmbH Ziegelhof 24, 17489 Greisfwald, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7023/2014/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2014 6 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie, 2021 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/ 7