1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11694/2019/01-02 Anexa 2 11695/2019/01-02 11696/2019/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vinorelbină Labormed 20 mg capsule moi Vinorelbină Labormed 30 mg capsule moi Vinorelbină Labormed 80 mg capsule moi 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă moale conţine vinorelbină tartrat 27,70 mg echivalent cu vinorelbină 20 mg. Fiecare capsulă moale conţine vinorelbină tartrat 41,55 mg echivalent cu vinorelbină 30 mg. Fiecare capsulă moale conţine vinorelbină tartrat 110,80 mg echivalent cu vinorelbină 80 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare capsulă moale de vinorelbină 20 mg conţine sorbitol 38,4 mg. Fiecare capsulă moale de vinorelbină 30 mg conţine sorbitol 59,9 mg. Fiecare capsulă moale de vinorelbină 80 mg conţine sorbitol 99,9 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă moale Vinorelbină Labormed 20 mg capsule moi: Capsule moi ovale, de culoare brun deschis, cu dimensiunea de 11x7 mm, umplute cu un lichid transparent, incolor până la slab gălbui. Vinorelbină Labormed 30 mg capsule moi: Capsule moi oblongi, de culoare roz, cu dimensiunea de 18x6 mm, umplute cu un lichid transparent, incolor până la slab gălbui. Vinorelbină Labormed 80 mg capsule moi: Capsule moi oblongi, de culoare galbel pal, cu dimensiunea de 21x8 mm, umplute cu un lichid transparent, incolor până la slab gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Vinorelbină Labormed este indicat la adulți pentru: - Tratamentul neoplasmului pulmonar, formele fără celule mici, în stadiu avansat în monotreapie sau în combinaţie cu alte chimioterapice. - Tratament adjuvant în neoplasmul pulmonar fără celule mici, în combinaţie cu chimioterapia cu derivaţi de platină - Tratamentul cancerului de sân în stadiu avansat ca monoterapie sau în combinaţie cu alte medicamente. 4.2 Indicaţii terapeutice 2 Vinorelbină Labormed trebuie prescris de un medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei, într-o unitate medicală cu facilităţi pentru monitorizarea medicamentelor citotoxice. Doze Adulţi În monoterapie, schema recomandată este: Primele trei administrări 60 mg/m² suprafaţă corporală (SC), administrat o dată pe săptămână. Administrări ulterioare După a treia administrare, este recomandat a se mări doza de vinorelbină la 80 mg/m² o dată pe săptămână, exceptând pacienţii la care numărul neutrofilelor a scăzut o dată sub <500/mm 3 sau de mai multe ori între 500 și 1000/mm 3 în timpul primelor trei administrări de 60 mg/m². Numărătoarea neutrofilelor în timpul primelor 3 administrări de 60 mg/m 2 /săptămână Neutrofile >1000 Neutrofile ≥500 și <1000 (1 episod) Neutrofile ≥500 și <1000 (2 episoade) Neutrofile <500 Doza recomandată începând cu a patra administrare 80 80 60 60 Pentru orice administrare planificată a fi de 80 mg/m 2 , dacă numărul neutrofilelor scade sub 500/mm 3 sau a scăzut de mai multe ori între 500 și 1000/mm 3 administrarea trebuie să fie amânată până la recuperare şi doza redusă de la 80 la 60 mg/m 2 /săptămână în timpul următoarelor 3 administrări. Numărul neutrofilelor după a patra administrare 80 mg/m 2 /săptămână Neutrofile >1000 Neutrofile ≥500 și <1000 (1 episod) Neutrofile ≥500 și <1000 (2 episoade) Neutrofile <500 Doza recomandată începând cu următoarea administrare 80 60 Este posibil să fie mărită doza din nou, gradual de la 60 la 80 mg/m 2 pe săptămână dacă numărul neutrofilelor nu a fost mai mic de 500/mm 3 sau mai mult decât o dată între 500 și 1000/mm 3 în timpul celor 3 administrări de 60 mg/m 2 conform regulilor anterior definite pentru primele 3 administrări. Pe baza studiilor clinice, s-a demonstrat că doza orală de 80 mg/m 2 corespunde la 30 mg/m 2 forma intravenoasă, iar doza orală de 60 mg/m 2 la 25 mg/m 2 forma intravenoasă. Acest lucru a constituit baza schemelor de asociere alternând formele injectabilă şi orală, îmbunătăţind confortul pacientului. Pentru terapia asociată, doza şi schema de tratament vor fi adaptate conform protocolului terapeutic. Doza totală nu trebuie să depăşească niciodată 120 mg pe săptămână la 60 mg/m 2 și 160 mg pe săptămână la 80 mg/m 2 chiar dacă SC a pacientului este ≥ 2 m 2 . Vârstnici Experienţa clinică nu a detectat diferenţe semnificative la pacienţii vârstici, în ceea ce priveşte rata de răspuns, deşi o sensibilitate mai mare la unii dintre pacienţii vârstnici nu poate fi exclusă. Vârsta nu modifică farmacocinetica vinorelbinei (vezi pct 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficienţa la copii nu au fost stabilite şi prin urmare administrarea la copii nu este recomandată. Insuficienţă hepatică 3 Vinorelbină Labormed poate fi administrată la doza standard de 60 mg/m 2 /săptămână la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina <1,5 x ULN și ALT și/sau AST între 1,5 și 2,5 x ULN). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina între 1,5 şi 3 x ULN, independent de valorile AST şi ALT), Vinorelbină Labormed trebuie administrat în doza de 50 mg/m²/săptămână. Este contraindicată administrarea Vinorelbină Labormed la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă deoarece nu sunt date suficiente pe această populaţie pentru a determina farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4 și 5.2). Insuficienţă renală Deoarece excreţia renală este minoră, nu există justificare farmacocinetică pentru reducerea dozei de Vinorelbină Labormed la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și 5.2). Mod de administrare Vinorelbină Labormed trebuie administrat strict pe cale orală. Capsulele de Vinorelbină Labormed trebuie înghițite întregi cu apă, fără a fi mestecate, supte sau dizolvate. Se recomandă administrarea capsulei cu o masă ușoară. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - Tulburări care afectează semnificativ absorbția - Antecedente de rezecție chirurgicală semnificativă a stomacului sau a intestinului subțire - Numărul neutrofilelor <1500/mm 3 sau infecție severă prezentă sau recentă (în decursul ultimelor 2 săptămâni). - Numărul trombocitelor <100000/mm 3 - Alăptare (vezi pct. 4.6) - Pacienții care necesită oxigeno-terapie de lungă durată - În asociere cu vaccinul împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale Dacă pacientul mestecă sau suge din greşeală capsula, gura trebuie clătită cu apă sau preferabil cu soluţie salină izotonă. În cazul în care capsula prezintă scurgeri sau a fost deteriorată, conţinutul lichid este unul iritant şi poate cauza leziuni dacă intră în contact cu pielea, mucoasa sau ochii. Capsulele deteriorate nu trebuie înghiţite şi trebuie returnate farmaciei, spitalului sau medicului pentru a fi distruse în mod adecvat. Dacă se produce orice tip de contact cu pielea, mucoasa sau ochii, trebuie efectuată imediat o spălare temeinică cu apă sau, de preferință, cu soluție salină izotonă. Dacă apar vărsături la câteva ore de la administrarea medicamentului, nu repetaţi administrarea dozei. Tratamentul de susținere (precum antagoniştii de 5HT 3 ondasetron sau granisetron) poate reduce apariția acestora. Vinorelbina capsule moi este asociată cu o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse digestive greaţă/vărsături decât forma intravenoasă. Se recomandă profilaxia primară cu antiemetice. 4 Trebuie întreprinsă o monitorizare hematologică atentă în timpul tratamentului (determinarea nivelului hemoglobinei şi numărului leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor în ziua fiecărei noi administrări). Dozele se vor stabili în funcţie de statusul hematologic: - Dacă numărul neutrofilelor este sub 1500/mm 3 şi/sau numărul trombocitelor este sub 100000/mm 3 , atunci tratamentul trebuie amânat până la recuperare. - Pentru creşterea dozei de la 60 la 80 mg/m 2 pe săptămână, după a treia administrare, vezi pct 4.2. - În cazul schemei cu 80 mg/m 2 , dacă numărul neutrofilelor este sub 500/mm 3 sau mai mult de o dată între 500 şi 1000/mm 3 , administrarea trebuie amânată până la recuperare. Administrarea trebuie nu numai amânată ci şi redusă la 60 mg/m 2 pe săptămână. Este posibil ca doza să fie apoi din nou crescută gradat de la 60 la 80 mg/m 2 pe săptămână (vezi pct. 4.2). În timpul studiilor clinice unde tratamentele au fost începute la 80 mg/m 2 , câţiva pacienţi au dezvoltat complicaţii neutropenice excesive, incluzându-i aici pe cei cu status de performanță precar. Prin urmare, este recomandat ca doza de început să fie 60 mg/m 2 şi apoi mărită gradat la 80 mg/m 2 dacă doza este tolerată (vezi pct. 4.2). Dacă pacienţii prezintă semne sau simptoame care indică o infecţie, trebuie urgent investigaţi. Precauţii speciale pentru utilizare Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se prescrie pentru pacienţii: - cu antecedente de boală cardiacă ischemică - cu status de performanță alterat. Vinorelbină Labormed nu trebuie administrat concomitent cu radioterapie în cazul în care câmpul de tratament include ficatul. Acest medicament este contraindicat în asociere cu vaccinul febrei galbene, iar administrarea concomitentă cu alte vaccinuri cu microorganisme vii atenuate nu este recomandată. Este necesară precauţie la asocierea Vinorelbină Labormed cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct 4.5) şi combinaţia cu fenitoină (ca în cazul tuturor citotoxicelor) şi cu itraconazol (ca în cazul tuturor alcaloizilor din vinca) nu este recomandată. Vinorelbina administrată pe cale orală a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică la următoarele doze: - 60 mg/m² la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină < 1,5 x ULN şi ALT şi/sau AST de la 1,5 la 2,5 x ULN); - 50 mg/m² la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina între 1,5 şi 3 x ULN indiferent de nivelul ALT si AST). Siguranţa şi farmacocinetica vinorelbinei nu au fost modificate la aceşti pacienţi la dozele testate. Vinorelbina administrată pe cale orală nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, prin urmare utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi 5.2) Întrucât medicamentul se excretă puţin la nivel renal, nu există motive farmacocinetice pentru a reduce doza de vinorelbină la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct 4.2 şi 5.2). Medicamentul conține sorbitol. Trebuie luat în considerare efectul aditiv al medicamentelor administrate concomitent care conțin sorbitol (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză). Conținutul de sorbitol din medicamentele pentru uz oral poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru uz oral administrate concomitent. 5 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor Anticoagulante orale: Din cauza riscului crescut de tromboză în cazul afecţiunilor tumorale, folosirea tratamentelor anticoagulante este frecventă. Dacă se decide tratarea concomitentă a unui pacient cu anticoagulante orale, este necesară creșterea frecvenței măsurătorilor Raportului Normalizat International INR-ului, din cauza variabilității intra-individuale ridicate a coagulării sângelui, datorită bolilor și posibilei interacțiuni între anticoagulantele orale și citotoxice. Asocieri concomitente contraindicate Vaccinul împotriva febrei galbene este contraindicat din cauza riscului de boală de vaccinare letală. Asocieri concomitente nerecomandate Vaccinuri vii atenuate Risc de apariţie a unei boli sistemice, posibil letală. Riscul este crescut la pacienţii care sunt deja imunodeprimaţi de afecţiunea preexistentă. Se recomandă utilizarea unui vaccin inactivat atunci când acesta există (de exemplu, poliomelită). Fenitoina Risc de exacerbare a convulsiilor prin inducerea scăderii absorbţiei gastro-intestinale a fenitoinei de către medicamentele citotoxice. Datorită creşterii metabolizării hepatice a fenitoinei (care duce la scăderea concentrației de vinorelbină din sânge), poate apărea reducerea eficacităţii vinorelbinei. Asocieri concomitente de luat în considerare Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie accentuată cu risc de dezvoltare a limfoproliferărilor. Interacţiuni specifice alcaloizilor din vinca Asocieri concomitente nerecomandate Itraconazol Risc de neurotoxicitate creşcută a vinorelbinei datorită scăderii metabolizării hepatice a vinorelbinei cauzată de itraconazol. Asocieri concomitente de luat în considerare Mitomicină C Risc crescut de bronhospasm şi dispnee, în cazuri rare s-au observat pneumonite interstiţiale. Întrucât alcaloizii din vinca sunt substrate pentru glicoproteina-P, în absenţa unui studiu specific, se recomandă precauţie la administrarea vinorelbinei cu modulatori puternici ai acestor transportori membranari. Interacţiuni specifice vinorelbinei Asocierea dintre vinorelbină cu alte medicamente cu toxicitate cunoscută pentru măduva osoasă poate duce la exacerbarea reacţiilor adverse determinate de mielosupresie. Nu există interacţiune farmacocinetică mutuală la asocierea vinorelbinei cu cisplatin în mai multe cicluri de tratament. Cu toate acestea incidenţa granulocitopeniei asociată cu vinorelbină în combinaţie cu ciplatin a fost mai mare decât cea cauzată de vinorelbina în monoterapie. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic, când se asociază vinorelbină cu alte câteva chimioterapice (paclitaxel, docetaxel, capecitabină şi ciclofosfamidă administrată oral). Deoarece CYP 3 A4 este principalul sistem enzimatic implicat în metabolizarea vinorelbinei, asocierea acesteia cu inhibitori puternici ai acestei izoenzime (de exemplu, ketoconazol, itraconazol) 6 poate creşte concentraţia plasmatică a vinorelbinei, iar asocierea cu inductori puternici ai acestei izoenzimei (de exemplu, rifampicina, fenitoina) poate scădea concentraţia plasmatică a vinorelbinei. Medicamentele antiemetice cum sunt antagoniştii de 5HT 3 (de exemplu, ondasetron, granisetron) nu modifică farmacocinetica vinorelbinei capsule moi (vezi pct 4.4). O incidenţă crescută a neutropeniei grad 3/4 a fost sugerată de asocierea vinorelbinei IV şi lapatinib într-un studiu clinic faza I. În acest studiu doza recomandată de vinorelbină IV administrată în cicluri de 3 săptămâni în ziua 1 şi ziua 8 a fost 22,5 mg/m 2 când a fost asociată cu lapatinib 1000 mg zilnic. Acest tip de asociere ar trebui administrat cu precauţie. Alimentele nu modifică farmacocinetica vinorelbinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date suficiente cu privire la administrarea vinorelbinei la femeile gravide. Studiile la animale au arătat embriotoxicitate şi teratogenitate (vezi pct 5.3). Pe baza rezultatelor studiilor la animale şi a acţiunii farmacologice a medicamentului există un risc potenţial de anomalii embrionare şi fetale. În consecinţă Vinorelbină Labormed nu ar trebui utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul matern individual aşteptat, depăşeşte în mod clar riscurile potenţiale. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului, pacienta ar trebui informată despre riscurile copilului nenăscut şi monitorizată cu grijă. Ar trebui luată în considerare posibilitatea consultului genetic. Alăptarea Nu se ştie dacă vinorelbina se excretă în laptele matern. Vinorelbina este contraindicată în timpul alăptării și fie tratamentul fie alăptarea trebuie întrerupte. Fertilitatea Atât bărbații cât și femeile activi sexual sunt sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin 3 luni după terminarea tratamentului. Înainte de tratament, bărbații pot fi sfătuiți să conserve spermă, din cauza șanselor de infertilitate ireversibilă, ca urmare a tratamentului cu vinorelbină. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii în ceea ce priveşte efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dar conform profilului farmacodinamic vinorelbina nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, este necesară precauţie la pacienţii trataţi cu vinorelbină având în vedere reacţiile adverse ale medicamentului (vezi pct 4.8). 4.8 Reacţii adverse Frecvenţa totală raportată a reacţiilor adverse a fost determinată în studii clinice cu 316 pacienţi (132 de pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici şi 184 de paciente cu cancer mamar) care au primit schema recomandată de vinorelbină (primele trei administrări la 60 mg/m 2 pe săptămână urmate de 80 mg/m 2 pe săptămână). Reacţiile adverse raportate sunt prezentate mai jos, în funcţie de organul sau sistemul afectat şi de frecvenţă. Reacţiile adverse din experienţa postcomercializare şi din studiile clinice au fost adăugate conform clasificării MedDRA cu frecvenţă necunoscută. 7 Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1,000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacții adverse raportate în cazul capsulelor moi de vinorelbină: Experienţa dinaintea punerii pe piață: Cele mai frecvente reacţii adverse ale medicamentului sunt deprimarea măduvei osoase cu neutropenie, anemie şi trombocitopenie, toxicitate gastrointestinală cu greaţă, vărsături, diaree, stomatită şi constipaţie. Astenia şi febra au fost, de asemenea, raportate foarte frecvent. Experienţa după punerea pe piață: Vinorelbina capsule moi este folosită în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice ţintă cum sunt: cisplatina sau capecitabina. Cele mai frecvente clase de sisteme și organe asociate cu experienţa de după punerea pe piață sunt: „Tulburări hematologice şi limfatice”, „Tulburări gastrointestinale” și „Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare”. Aceste informaţii sunt în concordanţă cu experienţa dinaintea punerii pe piață. Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Infecţii bacteriene, virale sau fungice, fără neutropenie, cu diferite localizări G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4%. Frecvente: Infecţii bacteriene, virale sau fungice ca urmare a deprimării măduvei osoase şi/sau a compromiterii sistemului imun (infecţii neutropenice) sunt frecvent reversibile cu un tratament adecvat. Infecţii neutropenice G3-4: 3,5%. Frecvenţă necunoscută: Sepsis neutropenic. Septicemie complicată şi uneori letală. Sepsis sever, uneori cu insuficienţă multiplă de organ. Septicemie Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Deprimare a măduvei osoase având drept rezultat, în principal, neutropenie G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, care este reversibilă şi reprezintă toxicitatea care limitează doza. Leucopenie G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%. Anemie G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%. Trombocitopenie G1-2: 10,8%. Frecvente: Neutropenie G4, asociată cu febră peste 38°C, inclusiv febra neutropenică: 2,8%. Frecvenţă necunoscută: Trombocitopenia G3-4 Pancitopenie Tulburări endocrine Frecvenţă necunoscută: Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente: Anorexie: G1- 2: 34,5%; G3-4: 4,1% Frecvenţă necunoscută: Hiponatremie severă Tulburări psihice Frecvente: Insomnie: G1-2: 2,8% Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Tulburări neurosenzitive G1-2: 11,1 % în general limitate la pierderea reflexelor osteotendinoase şi rareori severe. Frecvente: Tulburări neuromotorii G1-4: 9,2%: G3-4: 1,3%. 8 Cefalee: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%. Vertij: G1-4: 6%; G3-4: 0,6%. Tulburări ale gustului: G1-2: 3,8%. Mai puțin frecvente: Ataxie grad 3: 0,3%. Frecvenţă necunoscută: Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă. Tulburări oculare Frecvente: Tulburări vizuale G1-2: 1,3%. Tulburări cardiace Rare: Insuficienţa cardiacă şi aritmii. Frecvenţă necunoscută: Infarct miocardic la pacienţii cu antecedente de boală cardiacă sau cu factori de risc cardiac. Tulburări vasculare Frecvente: Hipertensiune arterială G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%. Hipotensiune arterială G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente: Dispnee G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%. Tuse: G1-2: 2,8%. Frecvenţă necunoscută: Embolism pulmonar. Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente: Greaţă G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%. Vărsături G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; tratamentul simptomatic (cu setroni administraţi per os) poate reduce incidenţa greței și vărsăturilor. Diaree G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7%. Stomatită G1-4:10,4 %; G3-4: 0,9%. Dureri abdominale: G1-4: 14,2%. Constipaţie G1-4: 19%; G3-4: 0,9% prescrierea laxativelor poate fi indicată la pacienţii cu antecedente de constipaţie şi/sau care primesc concomitent tratament cu morfină sau morfino-mimetice. Tulburări gastrice: G1-4: 11,7%. Frecvente: Esofagită G1-3: 3,8%; G3: 0,3%. Disfagie: G1-2: 2,3%. Mai puțin frecvente: Ileus paralitic G3-4: 0,9% (letal. în cazuri excepţionale) tratamentul poate fi reluat după restabilirea tranzitului intestinal normal. Frecvenţă necunoscută: Sângerări gastrointestinale. Tulburări hepatobiliare Frecvente: Tulburări hepatice: G1-2: 1,3%. Frecvenţa necunoscută: Creșterea tranzitorie a valorilor parametrilor testelor pentru funcția hepatică Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Foarte frecvente: Alopecie în general uşoară G1-2: 29,4% poate apărea. Frecvente: Reacţii cutanate G1-2: 5,7%. Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvente: Artralgie, inclusiv dureri la nivelul maxilarului. Mialgie: G1-4: 7 %, G3-4: 0,3%. Tulburări renale și ale căilor urinare Frecvente: Disurie G1-2: 1,6%. Alte tulburări genito-urinare G1-2: 1,9%. 9 Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Astenie/stare de rău G1-4: 36,7 %; G3-4: 8,5 %. Febră G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1%. Frecvente: Dureri, inclusiv dureri la locul tumorii G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6%. Frisoane: G1-2: 3,8%. Investigații diagnostice Foarte frecvente: Scădere în greutate G1-4: 25%, G3-4: 0,3%. Frecvente: Creştere în greutate G1-2: 1,3%. Pentru forma farmaceutică cu administrare IV a vinorelbinei, au fost raportate următoarele reacții adverse: reacții alergice sistemice, parestezii severe, slăbiciunea extremităților inferioare, tulburări de ritm cardiac, înroșire, răceala extremităților, colaps, angină pectorală, bronhospasm, pneumopatie interstițială, pancreatită, sindromul de eritrodizestezie palmo-plantară. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul poate produce hipoplazie medulară uneori asociată cu infecţie, febră, ileus paralitic şi afecţiuni hepatice. Tratament Măsuri generale de suport împreună cu transfuzii de sânge, factori de creştere şi tratament cu antibiotice cu spectru larg trebuie instituite, după cum consideră necesar medicul. Nu se cunoaște un antidot specific pentru vinorelbină. Se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei hepatice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, alcaloizi din vinca și analogi, codul ATC: L01CA04. Mecanism de acţiune Vinorelbina este un medicament antineoplazic din familia alcaloizilor din vinca, dar spre deosebire de toți ceilalți alcaloizi din vinca, partea catarantină a vinorelbinei a fost modificată structural. La nivel molecular, aceasta acționează echilibrul dinamic al tubulinei din sistemul microtubulilor celulei. Inhibă polimerizarea tubulinei şi se leagă preferenţial de microtubulii mitotici, afectând numai la concentraţii mari microtubulii axonici. Spiralizarea tubulinei este indusă în măsură mai mică decât în cazul vincristinei. Vinorelbina blochează mitoza în faza G2-M, determinând moartea celulei în interfază sau la următoarea mitoză. Copii şi adolescenţi Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării vinorelbinei la copii şi adolescenţi. Datele clinice din două studii de fază II în care a fost utilizată viorelbina la 33, respectiv 46 copii cu tumori solide 10 recurente, incluzând rabdomiosarcom, alte sarcoame ale ţesuturilor moi, sarcom Ewing, liposarcom, sarcom al sinovialei, fibrosarcom, tumori maligne ale sistemului nervos central, osteosarcom, neuroblastom la doze cuprinse între 30 şi 33,75 mg/m 2 Z1 şi Z8 la fiecare 3 săptămâni sau săptămânal timp de 6 săptămâni la fiecare 8 săptămâni, nu au demonstrat o eficienţă clinică importantă. Profilul de toxicitate a fost similar cu cel raportat la pacienţii adulţi (vezi pct 4.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Parametri farmacocinetici ai vinorelbinei au fost evaluaţi în sânge. Absorbţie După administrarea orală, vinorelbina este absorbită rapid, iar T max este atins în intervalul 1,5 - 3 h cu o concentraţie maximă în sânge (C max ) de aproximativ 130 ng/ml după o doză de 80 mg/m 2 . Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 40%, iar administrarea simultană a alimentelor nu modifică expunerea la vinorelbină. Administrarea orală de 60 şi 80 mg/m 2 vinorelbină conduce la concentraţii sanguine comparabile cu acele atinse cu 25 şi respectiv 30 mg/m 2 vinorelbină administrată intravenos. Concentraţia sanguină a vinorelbinei creşte proporţional cu doza administrată până la 100 mg/m 2 . Variabilitatea interindividuală a expunerii este similară după administrarea pe calea orală şi calea intravenoasă. Distribuţie Volumul de distribuţie la starea de echilibru este mare, în medie 21,2 l/kg (interval: 7,5-39,71. kg), ceea ce indică o distribuţie tisulară extinsă. Vinorelbina se leagă slab de proteinele plasmatice (13,5%), dar se leagă puternic de celulele sanguine şi mai ales de trombocite (78%). Există o captare semnificativă a vinorelbinei în ţesutul pulmonar, aşa cum a fost evaluată prin biopsiile chirurgicale ale plămânilor, ceea ce indică o concentraţie de până la 300 ori mai mare decât în ser. Vinorelbina nu se regăseşte la nivelul sistemului nervos. Metabolizare Toţi metaboliţii vinorelbinei sunt formaţi de izoforma CYP3A4 a citocromului P450. Au fost identificaţi toţi metaboliţii şi niciunul dintre ei nu este activ, cu excepţia 4-O-deacetilvinorelbinei, care este metabolitul principal detectat în sânge. Metabolizarea vinorelbinei nu implică glucuronoconjugare sau sulfoconjugare. Eliminare Timpul de înjumătăţire al vinorelbinei este de aproximativ 40 de ore. Clearance-ul sanguin este mare, apropiindu-se de fluxul sanguin hepatic și este de 0,72 l/h/kg (interval: 0,32-1,26 l/h/kg). Eliminarea renală este mică (<5% din doză administrată) și constă în principal din compusul nemodificat. Excreţia biliară este calea de eliminare predominantă atât a metaboliţilor cât şi a vinorelbinei nemodificate, care este compusul principal recuperat. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală sau hepatică: Nu a fost studiat efectul disfuncţiei renale asupra eliminării vinorelbinei. Totodată, datorită excreţiei renale mici, nu este indicată reducerea dozelor. Farmacocinetica vinorelbinei administrată pe cale orală nu a fost modificată după administrarea unei doze de 60 mg/m 2 , la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina < 1,5 x ULN şi ALT şi/sau AST între 1,5 şi 2,5 x ULN) şi a unei doze de 50 mg/m 2 , la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina de la 1,3 la 3 x ULN, indiferent de nivelul ALT şi AST). 11 Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, prin urmare utilizarea vinorelbinei nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Vârstnici Un studiu cu vinorelbină administrată pe cale orală la pacienţii vârstnici (≥ 70 ani) cu NSCLC a demonstrat că farmacocinetica vinorelbinei nu este influenţată de vârstă. Totuşi, pentru că pacienţii vârstnici sunt vulnerabili, este necesară precauţie la creşterea dozei de vinorelbină capsule moi (vezi pct 4.2). Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie S-a demonstrat o relaţie strânsă între concentraţia sanguină şi scăderea numărului de leucocite sau PMN. 5.3 Date preclinice de siguranţă Efecte carcinogene şi mutagene Vinorelbina a indus modificări cromozomiale, dar nu a fost mutagenă în testul Ames. Spiralizarea la mitoză produsă de vinorelbină poate determina o distribuție greșită a cromozomilor. În studiile la animale, vinorelbina a determinat aneupliodie şi poliploidie după administrarea intravenoasă. De asemenea, este asumat faptul că vinorelbina poate cauza efecte mutagene la om (aneuploidie). Rezultatele studiilor privind potențialul carcinogen, unde vinorelbina a fost administrată intravenos o dată la două săptămâni pentru a evita toxicitatea, au fost negative. Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Studiile asupra reproducerii pe animale au arătat că vinorelbina a avut toxicitate embrionară/fetală care a dus la teratogeneză. Nu s-au observat efecte la șobolanii care primesc 0,26 mg/kg la fiecare 3 zile. La șobolan a avut loc reducerea creșterii în greutate la descendenți de până la 7 săptămâni după naștere, ca urmare a administrării înainte și după naștere de 1,0 mg/kg IV, la fiecare 3 zile. Siguranță farmacologică Nu s-au observat efecte hemodinamice la câine, căruia i-a fost administrată vinorelbină în doza maximă tolerată, 0,75 mg/kg; s-au constatat doar câteva dereglări minore, nesemnificative, de repolarizare, ca şi în cazul altor alcaloizi din vinca studiaţi. Nu s-a observat niciun efect asupra aparatului cardiovascular la primatele cărora li s-au administrat doze repetate de 2 mg/ kg vinorelbină pe o perioadă de 39 săptămâni. Toxicitate acută la animale Semnele de supradozaj la animale includ pierdere a părului, comportament anormal (prostrație, somnolență), leziuni pulmonare, scădere în greutate și supresie a măduvei osoase, care variază în severitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conținutul capsulei: Macrogol 400 Polisorbat 80 (E433) Apă purificată Învelișul capsulei: Gelatină Sorbitol lichid parțial deshidratat (E420) Dioxid de titan (E171) Apă purificată 12 Vinorelbină Labormed 20 mg 80 mg capsule moi: Oxid galben de fer (E172) Vinorelbină Labormed 30 mg capsule moi: Oxid roșu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C-8°C). 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din PVC-PVdC/Al-PET-hârtie, securizate pentru copii. Mărimi de ambalaj: 1 sau 4 blistere a câte o capsulă moale fiecare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Labormed-Pharma S.A. Bd Theodor Pallady nr. 44B, Sector 3 Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11694/2019/01-02 11695/2019/01-02 11696/2019/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Aprilie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2024