AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16287/2021/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml de concentrat conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed disodic). Un flacon a 4 ml concentrat conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed disodic). Un flacon a 20 ml concentrat conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic). Un flacon a 40 ml concentrat conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic). Excipient cu efect cunoscut: Acest medicament conţine sodiu 2,7mg/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă Concentratul este o soluţie limpede, de culoare galben deschis până la galben verzui. pH-ul concentratului se încadrează între 7,5 și 8,1. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Mezoteliom pleural malign Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul chimioterapeutic al pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), local avansat sau metastatic, cu altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). 1 Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastatic, cu altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1). Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, cu altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Doze Pemetrexed trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic oncolog cu expertiză în utilizarea chimioterapiei antineoplazice. Pemetrexed în asociere cu cisplatină Doza recomandată de pemetrexed este de 500 mg/m2 suprafață corporală (SC), administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.) în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este de 75 mg/m2 SC perfuzată în cursul a două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei cu pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţii trebuie să primeasca tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozare). Pemetrexed în monoterapie La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este de 500 mg/m2 s.c., administrată ca perfuzie intravenoasă (i.v.), în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Premedicaţie Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi în următoarea zi. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrată oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimente de vitamine (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze intramuscular o doză de vitamina B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei cure de chimioterapie, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 2 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/minut. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ de 1,5 x decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ de 3 x (LSVN). Sunt acceptabile fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ de 5 x LSVN dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic. Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. După recuperare, reluarea tratamentului trebuie efectuată cu doze ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină. Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor de pemetrexed (ca monoterapie sau în asociere) și de cisplatină - toxicitate hematologică NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite ≥ 50000/mm3 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed, cât și pentru cisplatină) Număr minim de trombocite < 50000/mm3 indiferent de valoarea minimă a NAN 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed, cât și pentru cisplatină) Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN 50% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed, cât și pentru cisplatină) a Aceste criterii corespund definiției sângerării de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998). Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea de pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. Tabelul 2. Tabel pentru ajustare a dozelor de pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și de cisplatină - toxicitate non-hematologică a, b Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu excepţia mucozitei Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4 Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară 3 Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a b Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) Excluzând neurotoxicitatea În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Tabelul 3. Tabelul de ajustare a dozelor de pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi de cisplatină - neurotoxicitate Gradul CTC a Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2) 0-1 2 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor, un pacient prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4, sau trebuie întrerupt imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienti Vârstnici În studiile clinice nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacţii adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. Copii şi adolescenţi Pemetrexed nu prezintă utilizare semnificativă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici. Insuficienţă renală (Formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA). Pemetrexed se elimină în principal nemodificat prin excreţie renală. În studiile clinice pacienţii cu clearance-ul creatininei ≥ 45 ml/minut nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45ml/minut datele asupra utilizării pemetrexedului sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4). 4 Insuficienţă hepatică Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, de exemplu, cu bilirubină > de 1,5 x LSVN şi/sau transaminaze > de 3,0 x LSVN (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > de 5,0 x LSVN (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific. Mod de administrare Pentru administrarea intravenoasă după diluare. Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind diluarea de Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Măsurile de precauție care se iau înaintea manipulării sau administrării pemetrexedului ,vezi pct 6.6 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alăptare (vezi pct.4.6). Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase hematogene, cu manifestări precum neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2). După premedicație cu acid folic și vitamina B12 s-au raportat scăderea toxicității și scăderea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4, respectiv neutropenie, neutropenie febrilă şi infecţie cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, la toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie recomandată utilizarea de acid folic și vitamina B12 ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2). Pacienţii care nu au luat premedicație care include un corticosteroid au raportat reacţii cutanate. Premedicația cu dexametazonă (sau un medicament echivalent) poate reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2). A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mic de 45 ml/minut. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2). 5 Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 până la 79 ml/minut) trebuie să evite utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) cu 2 zile anterior administrării de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării pemetrexedului şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). Evenimente renale grave, care includ insuficienţă renală acută, au fost raportate pentru pemetrexed atât la administrarea în monoterapie, cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru apariția de evenimente renale incluzând deshidratare, hipertensiune arterială sau diabet preexistent. De asemenea, la utilizarea pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice după punerea pe piață, s-a raportat diabet insipid nefrogen şi necroză tubulară renală. Majoritatea acestor evenimente s-au rezolvat după întreruperea pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru necroză tubulară acută, funcție renală scăzută și semne și simptome ale diabetului insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie). Efectul colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, asupra pemetrexedului, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau valorile clearance-ului pentru pemetrexed, comparativ cu pacienţii care nu prezintă colecții de lichide în al treilea spațiu. Prin urmare, poate fi luată în considerare drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea de pemetrexed, dar nu este întotdeauna necesar. Din cauza toxicităţii gastrointestinale a fost observată deshidratarea severă la administrarea pemetrexed în asociere cu cisplatină. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului. În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare, au fost raportate mai puţin frecvent şi au apărut de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu un alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8). Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă de vaccinuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii ajunși la maturitate sexuală sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Ca urmare a posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea spermei înainte de începerea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed și în următoarele 6 luni după finalizarea tratamentului. (vezi pct. 4.6). 6 Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante. La pacienţii care au efectuat radioterapie cu săptămâni sau ani în urmă, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere. Acest medicament conţine 96,6 mg de sodiu per doză [500 mg/m² de suprafaţă corporală (pe baza unei medii a suprafeţei corporale de 1,79 m²)], echivalent cu 4,8% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, trebuie atent monitorizat clearance-ul creatininei. Administrarea concomitentă a pemetrexedului cu inhibitori ai OAT3 (transportori organici de anioni 3) (de exemplu, probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexedului. Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ≥80 ml/minut), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi în consecinţă, să crească frecvenţa reacţiilor adverse la pemetrexed. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei ≥ 80 ml/minut), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau de acid acetilsalicilic în asociere cu pemetrexed. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/minut), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau cu acid acetilsalicilic în doze mai mari, trebuie evitată cu 2 zile înainte de administrarea de pemetrexed, în ziua administrării şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai lung, cum sunt piroxicam şi rofecoxib, administrarea concomitentă a acestora cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea de pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea toxicităţii, în special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală. Pemetrexed prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se anticipează ca pemetrexed să determine o inhibiție semnificativă clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2. Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi 7 posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR-ului (raport internațional normalizat), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la femei şi bărbaţi Pemetrexed poate avea efecte genotoxice nocive. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed și în următoarele 6 luni după finalizarea tratamentului. Bărbaţii ajunși la maturitate sexuală sunt sfătuiţi să folosească măsuri contraceptive eficace și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea de pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexedul nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după atenta evaluare a nevoilor la mamă şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele matern, iar reacţiile adverse asupra sugarului alăptat nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea spermei, înainte de începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că pemetrexed poate cauza oboseală intensă. De aceea pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule şi să nu folosească utilaje dacă apare această reacţie. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitate renală, creştere a valorilor taminotransferazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată tranzitorie, 8 infecţie/sepsis şi neuropatie. Rareori au fost observate sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse privind cauzalitatea asociată cu pemetrexed în cazul utilizării în monoterapie sau în asociere cu cisplatina, aşa cum reies din studiile pilot înregistrate (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN şi PARAMOUNT) precum şi din perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului. Reacţiile adverse sunt listate conform sistemului MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Au fost utilizate următoarele convenţii pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Table 4. Frecvenţele reacţiilor adverse de toate gradele, indiferent de cauzalitate, din studiile pilot înregistrate: JMEI (ALMITA versus DOCETAXEL), JMDB(ALMITA şi Cisplatină versus GEMZAR şi CISPLATINA, JMCH (ALMITA plus Cisplatină versus Cisplatină) JMEN şi PARAMOUNT [Pemetrexed plus Cea mai bună îngrijire de susținere (Best Supportive Care) versus Placebo plus Cea mai bună îngrijire de susținere (Best Supportive care)] şi din ultima perioadă de după punerea pe piaţă a medicamentului. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunosc ută Infecţiia faringită Neutropenie Leucopenie Hemoglobină scăzută Septicemieb Neutropenie febrilă Număr scăzut de trombocite Hipersensibili tate Deshidratare Tulburări ale gustului, Neuropatie periferică motorie, Neuropatie periferică senzitivă Ameţeală Conjunctivită, Xeroftalmie, Epiforă, Dermo- hipodermită Pancitopeni e Anemie hemoliti că autoimu nă Șoc anafilact ic Accident cerebral ischemic, Hemoragie intracranian ă 9 Keratoconjun ctivită, sindrom sicca, Edem palpebral, Afectarea suprafeţei oculare Insuficienţă cardiacă Aritmie Stomatită Anorexie Vărsături Diaree Greață Dispepsie Constipație Durere abdominală Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburari hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Descuamare Creşterea alaninaminotr ansferazei, aspartatamino transferazei Hiperpigment are Prurit Eritem multiform Alopecie Urticarie Angină pectorală Infarct miocardic Afectarea arterelor coronare Aritmie supraventric ulară Ischemie perifericăc Trombembo lism pulmonar Pneumonită interstiţială Hemoragie rectală Hemoragie gastrointesti nală Perforație intestinală Esofagită Colită e 10 Hepatită Eritem Sindrom Stevens- Johnson,b Necroliză epidermică toxică, Pemfigoid, Dermatită buloasă Epidermoli ză buloasă dobândită, Edem eritematos, f Pseudocelul ită, Dermatită, Eczemă, Prurigo Diabet insipid nefrogen Necroză tubulara renală Scăderea clearance-ul creatininei Creatinină serică crescutăe Oboseală intensă Insuficienţă renală Scăderea ratei de filtrare glomerulară Febră Durere Edeme Durere în piept Inflamaţie a mucoaselor Creșterea gamaglutamil transferazei Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii Leziuni Intoxicatii şi complicaţii procedurale a cu sau fără neutropenie b în unele cazuri letală c uneori ducând la necroza extremităţilor d cu insuficienţă respiratorie eremarcată numai în asociere cu cisplatina f în special la membrele inferioare Esofagită de iradiere Pneumonită de iradiere Fenome ne de rechema re Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 11 4.9 Supradozaj Simptomele raportate ale supradozajului includ: neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, pot fi prezente infecţii cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă completă cu formulă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În abordarea terapeutică a supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04 Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat, multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), a dihidrofolat reductazei (DHFR) şi a glicinamid-ribonucleotid- formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori, chiar mai potenţi, ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezultat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne. Eficacitate clinică Mezoteliom EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu-orb, de fază 3, cu pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină, la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai cisplatină. În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor, a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12, pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimente de acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos: Eficacitatea pemetrexedului plus cisplatină comparativ cu cisplatina, în mezotelioamele pleurale maligne 12 Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă Parametrul de eficacitate Pemetrexed/ Cisplatină Cisplatină (N = 226) (N = 222) Pemetrexed/ Cisplatină (N = 168) Cisplatină (N = 163) Supravieţuirea generală mediană (luni) (IÎ 95%) Valoarea p a testului Log Rank* Timpul median până la progresia tumorii (luni) (IÎ 95%) Valoarea p a testului Log Rank* Timpul până la eşecul tratamentului (luni) (IÎ 95%) Valoarea p a testului Log Rank* 12,1 (10,0 - 14,4) 9,3 (7,8 - 10,7) 13,3 (11,4 - 14,9) 10,0 (8,4 - 11,9) 0,020 0,051 5,7 3,9 6,1 3,9 (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5) 0,001 0,008 4,5 (3,9 - 4,9) 2,7 (2,1 - 2,9) 4,7 (4,3 - 5,6) 2,7 (2,2 - 3,1) 0,001 0,001 Rata generală de răspuns** (IÎ 95%) 41,3% (34,8 - 48,1) 16,7% (12,0 - 22,2) 45,5% (37.8 - 53.4) 19,6% (13.8 - 26.6) Valoarea p a testului exact Fisher* < 0,001 < 0,001 Prescurtare: IÎ= interval de încredere * valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. ** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167). O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign, în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi), a fost demonstrată utilizând scala de Simptome pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control. Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Pemetrexedul în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural malign, fără chimioterapie anterioară. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %. NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici), linia a doua de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3, cu pemetrexed comparativ cu docetaxel la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia în intenție de tratament, 13 n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexedului faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxelului pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadrul subgrupurilor histologice. Date clinice limitate dintr-un alt studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n = 540). Eficacitatea pemetrexedului comparat cu docetaxel la populaţia ITT cu NSCLC Timpul de supravieţuire (luni) • Mediana (m) • IÎ 95% al medianei • RR • IÎ 95% al RR • Valoarea p de non-inferioritate (RR) Supravieţuirea fără progresie (luni) • Mediana • RR (IÎ 95%) Timpul până la eşecul tratamentului (TET - luni) • Mediana • RR (IÎ 95%) Răspunsul (număr de pacienți calificaţi pentru evaluarea răspunsului) • Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) • Boală stabilă (%) Pemetrexed Docetaxel (N = 283) 8,3 (7,0-9,4) (N = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0,99 (0,82-1,20) 0,226 (N = 283) 2,9 (N = 288) 2,9 0,97 (0,82-1,16) (N = 283) 2,3 (N = 288) 2,1 0,84 (0,71-0,997) (N = 264) 9,1 (5,9-13,2) 45,8 (N = 274) 8,8 (5,7-12,8) 46,4 Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = inteție de tratament; N = mărimea totală a populației. NSCLC, prima linie de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed plus cisplatină comparativ cu gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins criteriul final de evaluare principal şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n = 863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare principale, referitoare la eficaciate, pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând 14 populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC. Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare). Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de histologie, vezi tabelul de mai jos. Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici – Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ 95%) Pemetrexed + Cisplatină Gemcitabină + Cisplatină Risc relativ ajustat (RR) (IÎ 95%) Superioritatea valorii p Populaţia ITT (N = 1725) 10,3 (9,8 – 11,2) N = 862 10,3 (9,6 – 10,9) N = 863 0,94a (0,84 – 1,05) 0,259 Adenocarcinom (N = 847) 12,6 (10,7 – 13,6) N = 436 10,9 (10,2 – 11,9) N = 411 0,84 (0,71 – 0,99) 0,033 Celule mari (N = 153) Altele (N = 252) 10,4 (8,6 – 14,1) 8,6 (6,8 – 10,2) N = 76 N = 106 Celule scuamoase (N = 473) 9,4 (8,4 – 10,2) N = 244 6,7 (5,5 – 9,0) 9,2 (8,1 – 10,6) 10,8 (9,5 – 12,1) N = 77 0,67 (0,48 – 0,96) 0,027 N = 146 1,08 (0,81 – 1,45) 0,586 N = 229 1,23 (1,00 – 1,51) 0,050 Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001). 15 Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic PC PC Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexedului plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice. Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbopoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p = 0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021). NSCLC, tratament de întreținere JMEN Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222), la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie) de la momentul randomizării. Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au fost trataţi cu ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) au fost trataţi cu ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed. Studiul şi-a atins criteriul final de evaluare primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192). În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară 16 predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70 (IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă, a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo, risc relativ = 0,71 (IÎ 95%: 0,56- 0,88, p = 0,002). Rezultatele pe SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat că pemetrexedul nu are niciun avantaj faţă de placebo. Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexedului în cadul subtipurilor histologice. JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă: Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală PARAMOUNT Studiul multicentric, randomizat, placebo controlat, dublu-orb, de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (BSC) (n = 359) cu placebo plus BSC (n = 180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau cu placebo. Dintre pacienţii repartizaţi aleatoriu, 44,9 % au avut un răspuns complet/parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. În cazul pacienţilor repartizaţi aleatoriu la tratamentul de întreţinere, a fost necesar să fi avut un scor de performanţă ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului de inducţie cu pemetrexed în asociere cu cisplatină, până la începerea tratamentului 17 de întreţinere, a fost de 2,96 luni atât pe braţul tratat cu pemetrexed cât şi pe braţul cu placebo. Pacienţilor repartizaţi aleatoriu, li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţilor li s-au administrat, în medie, un număr de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând în total cel puţin 10 cicluri de pemetrexed. Studiul a îndeplinit criteriul final de evaluare primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana de 3,9 şi, respectiv, 2,6 luni) (riscul relativ = 0,64, 95% IÎ = 0,51- 0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluării SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP mediană evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de prima linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (risc relativ = 0,59%, IÎ 95% = 0,47-0,74). Ulterior inducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o mediană de 13,9 luni versus 11,0 luni, risc relativ = 0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienți erau în viață sau au fost pierduţi din urmărire în brațul tratat cu pemetrexed comparativ cu 21,7% în brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusiv stadiul bolii, reacţia la inducţie, scor ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate ale SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58%, respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ = 0,78, IÎ 95% = 0,64 - 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo. PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii Generale (SG) la continuarea tratamentului de întreţinere cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare) Supravieţuire fără progresie Supravieţuire Generală Pr ob ab ilit ate a SF P Pr ob ab ilit ate a S G Perioada SFP (luni) Perioada SG (luni) 18 Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi PARAMOUNT au fost similare. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului după administrarea în monoterapie au fost evaluate la ,426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexedul suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexedul se elimină în principal prin urină, un procent de 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3, transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexedului este de 91,8 ml/minut iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei 90 ml/minut). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, în procent de 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexedului este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple. Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimetele de acid folic administrate pe cale orală și de vitamina B12 administrată intramuscular, nu afectează farmacocinetica pemetrexedului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea pemetrexedului la femele gestante de şoarece a determinat: viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri ale scheletului şi palatoschizis. Administrarea pemetrexedului la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu cu administrare timp de 9 luni în bolus intravenos, efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexedul poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată. Pemetrexedul nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexedul este clastogen. Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE Lista excipienţilor 6.1 Trometamol Monotioglicerol Acid citric anhidru 19 Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu cum este soluţia perfuzabilă Ringer lactat şi soluţia perfuzabilă Ringer. În absenţa altor studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine trometamol ca excipient. Trometamol este incompatibil cu cisplatina determinând degradarea cisplatinei. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. Trebuie efectuat lavajul liniei venoase după administrarea de Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul nedeschis 3 ani. Soluţia diluată Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile de pemetrexed în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 28 zile la temperatura din frigider (de la 2 °C până la 8 °C) și timp de 7 zile pentru temperaturi cuprinse între 20 °C până la 30 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizată imediat, timpii şi condiţiile de păstrare a soluției înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depașească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 °C până la 8 °C, cu excepția situaţiei în care diluţia a avut loc în condiţii de asepsie controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se congela. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din sticlă incoloră (tip I) prevăzute cu dop de cauciuc bromobutilic acoperit cu fluoropolimer și o capsă din aluminiu cu sigiliu detașabil din plastic. Flacoanele pot fi (sau nu pot fi) acoperite de un manşon de protecție. Mărimea ambalajului 1 flacon a 4 ml (100 mg/4 ml) 1 flacon a 20 ml (500 mg/20 ml) 1 flacon a 40 ml (1000 mg/40 ml) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 20 Personalul medical aflat în stare de graviditate nu trebuie să manevreze acest medicament în cursul sarcinii. 1.Se utilizează o tehnică aseptică în timpul diluării pemetrexedului pentru administrarea în perfuzie intravenoasă. 2.Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. 3.Volumul corespunzător de Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat în continuare până la 100 ml cu soluţie perfuzabilă de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% perfuzabilă fără conservanți, și administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 10 minute. 4.Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturi de perfuzoare şi pungi de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefine. 5.Înainte de administrare, medicamentele administrate parenteral trebuie inspectate vizual, pentru prezența particulelor şi a modificărilor de culoare. Dacă sunt observate particule, soluţia nu trebuie utilizată. 6.Soluţiile de pemetrexed sunt numai pentru o singură utilizări. Orice cantitate de medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Precauţii pentru preparare şi administrare Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, trebuie luate măsuri de precauţie la manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed. Se recomandă purtarea de mănuşi de protecție. Dacă soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, spălați imediat pielea cu săpun şi apă din abundenţă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, spălați mucoasele cu apă din abundenţă. Pemetrexed nu este un medicament care produce vezicule. Nu există un antidot specific pentru extravazarea de pemetrexed. Au existat câteva cazuri raportate de extravazare a pemetrexedului, pe care investigatorul nu le-a evaluat ca fiind grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor medicamente care nu produc vezicule. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EVER Valinject GmbH Oberburgau 3 4866 Unterach am Attersee Austria 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 16287/2025/01-03 21 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Ianuarie 2021 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Octombrie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025 22