AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8419/2015/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Montelukast Teva 4 mg comprimate masticabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Teva 4 mg conţine montelukast sodic, echivalent la montelukast 4 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Teva 4 mg conţine lactoză monohidrat 3,6 mg şi aspartam 1,2 mg. Fiecare comprimat masticabil de Montelukast Teva 4 mg conţine sulfiți mai puțin de 0,001 % în componenta aromatizantă. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat masticabil Comprimate masticabile ovale, biconvexe, marmorate, de culoare roz, de dimensiuni 7,8 mm x 11 mm, gravate cu “M4” pe una dintre feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Montelukast Teva este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, ca terapie adăugată la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent uşor până la moderat, insuficient controlat de tratamentul cu corticosteroizi inhalatori şi la care beta-agoniştii cu durată scurtă de acţiune administraţi "la nevoie" asigură un control clinic insuficient al astmului bronşic. De asemenea, Montelukast Teva poate fi utilizat ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor, care nu au prezentat în antecedentele recente crize de astm bronşic grave care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2). Montelukast Teva este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic la copii cu vârsta de 2 ani şi peste, la care componenta predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic. 4.2 Doze şi mod de administrare 1 Doze Acest medicament trebuie administrat la copii sub supravegherea unui adult. Pentru copiii care au probleme în a consuma un comprimat masticabil, este disponibilă o formă farmaceutică sub formă de granule. Doza recomandată pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani este de un comprimat masticabil de 4 mg, zilnic, administrat seara. În cazul în care este administrat împreună cu alimente, Montelukast Teva trebuie administrat cu o oră înainte sau 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei la această grupă de vârstă. Montelukast Teva 4 mg comprimate masticabile nu este recomandat la copii cu vârsta sub 2 ani. Recomandări generale: Efectul terapeutic al montelukastului asupra parametrilor de evaluare a astmului bronşic apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu montelukast atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare. Montelukast Teva ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori în astmul bronşic persistent uşor: Nu se recomandă administrarea montelukast în monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat. Utilizarea montelukastului ca terapie alternativă la tratamentul cu doze mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent uşor trebuie luată în considerare numai la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize de astm bronşic grave care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care nu sunt capabili să utilizeze corticosteroizi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor este definit prin simptome de astm bronşic care apar mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar mai puţin decât o dată pe zi, simptome nocturne care apar mai frecvent decât de două ori pe lună, dar mai puţin decât o dată pe săptămână, cu funcţie respiratorie normală între episoade. Dacă prin continuarea tratamentului nu se obţine controlul acceptabil al astmului bronşic (de regulă după o lună de tratament), trebuie evaluată necesitatea administrării concomitente sau schimbarea tratamentului cu un alt antiinflamator, ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic. Montelukast Teva ca tratament profilactic al astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani: La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi inhalatori. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare administrarea un tratament suplimentar sau schimbarea tratamentului. Tratamentul cu montelukast în relaţie cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul astmului bronşic În cazul în care montelukast este utilizat ca tratament adăugat la terapia cu corticosteroizi inhalatori, tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienți Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este similară atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin. Copii şi adolescenţi A nu se administra Montelukast Teva 4 mg comprimate masticabile la copii cu vârsta mai mică de 2 ani. Siguranţa şi eficacitatea Montelukast Teva 4 mg comprimate masticabile la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Pentru alte grupe de vârstă, sunt disponibile alte forme farmaceutice şi concentraţii de montelukast. Sunt disponibile comprimate filmate 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste. 2 Sunt disponibile comprimate masticabile 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani. Sunt disponibile granule 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani. Mod de administrare Administrare orală. Comprimatul trebuie mestecat înainte să fie înghițit. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Diagnosticul de astm bronşic persistent la copii foarte mici (6 luni- 2 ani) trebuie stabilit de un pediatru sau pneumolog. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală pentru tratamentul crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicamentele pentru situaţii de urgenţă adecvate pentru acest scop. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu durată scurtă de acţiune. Pacienţii trebuie să solicite cât mai repede posibil sfatul medicului curant dacă necesită mai multe administrări decât în mod obişnuit ale beta-agonistului cu durată scurtă de acţiune administrat inhalator. Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie sau orală. Nu există date care să demonstreze faptul că doza de corticosteroizi administraţi pe cale orală poate fi redusă în cazul în care montelukast este administrat concomitent. În cazuri rare, la pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice incluzând montelukast, poate să apară eozinofilie sistemică, uneori însoţită de simptome clinice de vasculită caracteristice sindromului Churg-Strauss, o afecţiune care este tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate uneori cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroizi administraţi oral. Totuşi o relaţie cauzală cu antagoniştii receptorilor pentru leucotriene nu a fost stabilită, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia eozinofiliei, erupţiei vasculitice, agravării simptomelor respiratorii, complicaţiilor cardiace şi/sau a neuropatiei. Pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebuie reexaminaţi, iar tratamentul reevaluat. Tratamentul cu montelukast nu influenţează necesitatea ca pacienţii cu astm bronşic declanşat de acid acetilsalicilic să evite administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor antiinflamatoare nesteroidiene. Au fost raportate reacții adverse neuropsihice, cum sunt modificări de comportament, depresie și ideație suicidară la toate grupele de vârstă care au utilizat montelukast (vezi pct. 4.8). Simptomele pot fi grave și pot continua dacă tratamentul nu este întrerupt. Prin urmare, tratamentul cu montelukast trebuie întrerupt dacă apar simptome neuropsihice în timpul tratamentului. Sfătuiți pacienții și/sau îngrijitorii să fie atenți la evenimente neuropsihice și instruiți-i să se adreseze medicului care îi îngrijește dacă apar aceste modificări de comportament. Excipienți Aspartam În cazul administrării orale, aspartamul este hidrolizat la nivelul tractului gastrointestinal. Unul dintre cei mai importanți produși ai hidrolizei este fenilalanina. Poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie (FCU). Lactoză 3 Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat masticabil, adică practic „nu conţine sodiu”. Sulfiți Poate provoca rar reacţii de hipersensibilitate grave şi bronhospasm. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat concomitent fenobarbital. Deoarece montelukastul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9 este necesară prudenţă în special la copii, atunci când montelukastul este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina. Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, datele obţinute dintr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre montelukast şi rosiglitazonă (un substrat test reprezentativ pentru medicamentele metabolizate în principal prin intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. Prin urmare, nu se anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care sunt metabolizate prin intermediul acestei izoenzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă). Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 şi într-o proporţie mai mică al 2C9 şi 3A4. În studiul clinic privind interacţiunile medicamentoase, dintre montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP 2C8 cât şi 2C9), gemfibrozilul creşte concentraţia sistemică a montelukastului de 4,4 ori. În mod normal nu se ajustează doza de montelukast la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici al CYP2C8, dar medicul trebuie să fie atent la un potenţial crescut al reacţiilor adverse. Bazat pe datele in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiunile medicamentoase cu inhibitori mai slabi ai CYP 2C8 (de ex. trimetoprim). Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic a CYP 3A4 nu duce la mărirea concentraţiei sistemice a montelukast. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale. Datele disponibile din studiile de cohortă prospective și retrospective publicate cu utilizarea montelukast la femeile gravide care evaluează defecte majore la naștere nu au stabilit un risc asociat cu medicamentul. Studiile disponibile au limitări metodologice, inclusiv dimensiuni mici ale eșantionului, în unele cazuri, colectarea datelor retrospective și grupuri de comparare inconsecvente. Montelukast Teva poate fi utilizat în timpul sarcinii numai dacă se consideră că este absolut necesar. Alăptarea Studiile efectuate la şobolani au arătat faptul că montelukastul se excretă în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă montelukast/metaboliții acestuia se elimină în laptele uman. 4 Montelukast Teva poate fi utilizat la femeile care alăptează numai dacă se consideră că este absolut necesar. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Montelukast nu are influență sau are influenţă neglijabilă asupra capacității pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la unele persoane s-au raportat somnolenţă sau ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţi cu astm bronşic persistent după cum urmează: - comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi granule 4 mg la 175 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani. - - - Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum urmează: - granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani. În studii clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului: Clasificare pe sisteme şi organe Pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste (două studii clinice cu durata de 12 săptămâni; n=795) Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni;n=201) (două studii clinice cu durata de 56 săptămâni; n=615) Pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani (un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni; n=461) (un studiu clinic cu durata de 48 săptămâni; n=278) Pacienţi copii vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani (un studiu clinic cu durata 6 săptămâni; n=175) Tulburări ale sistemului nervos Tuburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat cefalee cefalee hiperkinezie astm bronşic dureri abdominale dureri abdominale diaree dermatită eczematiformă, erupţii cutanate tranzitorii 5 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare sete Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la care s-a administrat tratament de lungă durată, până la 2 ani la pacienţi adulţi şi de până la 12 luni în cazul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani. În total, 502 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast timp de cel puţin 3 luni, 338 timp de 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi timp de 12 luni sau mai mult. Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului de lungă durată. Profilul de siguranţă la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu s-a modificat în cazul tratamentului cu durata până la 3 luni. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de Clasificarea pe Sisteme și Organe și Reacţiile Adverse specifice. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante. Reacţii adverse Categorie de frecvenţă* Clasificare pe sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale infecţie la nivelul căilor respiratorii superioare† creşterea tendinţei de sângerare Rare trombocitopenie reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxia infiltrat eozinofilic hepatic tulburări de somn incluzând coşmaruri, insomnie, somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând comportament agresiv sau ostilitate, depresie, hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, nelinişte, tremor**) Tulburări de atenţie, afectarea memoriei, tic halucinaţii, comportament şi ideaţie suicidară (sinucidere), simptome obsesiv-compulsive, disfemie ameţeli, somnolenţă, parestezie/hipoestezie, convulsie palpitaţii epistaxis Rare Foarte frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Foarte rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi pct. 4.4), eozinofilie pulmonară diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ xerostomie, dispepsie Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente 6 Tulburări hepato-biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulbrări renale și urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare valori crescute ale transaminazelor serice (ALT, AST) hepatită (incluzând colestatică, hepatocelulară şi afectare hepatică de tip mixt) erupţie cutanată tranzitorie‡ echimoze, urticarie, prurit angioedem eritem nodos, eritem polimorf artralgie, mialgie incluzând crampe musculare enurezis la copii febr㇠astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem Frecvente Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente *Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe datele din studiile clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10,000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10,000). ** Categorie de frecvenţă: rare †Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost raportate de asemenea ca Foarte frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice. ‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat montelukast, au fost raporate de asemenea ca Frecvente la pacienţii la care s-a administrat placebo în studiile clinice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studiile clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat în doze de până la 200 mg/zi la pacienţi adulţi timp de 22 săptămâni, iar în cadrul studiilor de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg/zi, fără reacţii adverse consecutive importante din punct de vedere clinic. După punerea pe piaţă şi în cadrul studiilor clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii şi adolescenţi cu doze de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Simptomele clinice şi rezultatele analizelor de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Simptomele supradozajului Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie. Managementul supradozajului 7 Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se cunoaşte dacă montelukastul este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene, codul ATC: R03DC03. Mecanism de acțiune Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatorii puternice, eliberate din diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte la nivelul căilor respiratorii incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi recrutarea eozinofilelor. Efecte farmacodinamice Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de LTD4 inhalată chiar la doze de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi pe cea tardivă a bronhoconstricţiei produse de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un alt studiu clinic, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor de la nivelul căilor respiratorii (măsurat în spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic. La pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic. Eficacitate și siguranță clinică În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a VEMS matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) măsurat înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%) comparativ cu placebo. Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor de astm bronşic din timpul zilei şi al nopţii raportate de către pacient a fost semnificativ superioară comparativ cu placebo. Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectului clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru beclometazona administrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu administrarea de beclometazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: - 8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi, administrată cu ajutorul unui dispozitiv de tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, deşi în în timpul studiului cu durata de 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic mediu mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a VEMS pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu 50% dintre pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a VEMS cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% dintre pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns). Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, montelukast 4 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control 8 ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă se administrează sau nu tratament concomitent de control (corticosteroizi inhalator/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu inhalator/prin nebulizare). 60% dintre pacienţi nu erau trataţi cu niciun alt tratament de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomele din timpul zilei (incluzând tusea, wheezingul, dificultăţile la respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomele din timpul nopţii. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de corticosteroizi pentru situaţii de urgenţă în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au avut mai multe zile fără simptome de astm bronşic decât cei la care s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după prima doză. Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic uşor şi exacerbări episodice, administrarea montelukast 4 mg o dată pe zi a redus semnificativ (p≤0,001) incidenţa anuală a episoadelor de exacerbare a astmului bronşic (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE faţă de 2,34 EE), [EE se defineşte ca ≥3 zile consecutive cu simptome în timpul zilei necesitând administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi (oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a incidenţei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1. Într-un studiu clinic controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul cu montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4 mg, fie în serii de cicluri de 12 zile care au fost iniţiate când a început un episod cu simptome intermitente. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte numărul episoadelor de astm bronşic culminând cu o criză de astm bronşic, definită ca un episod astmatic care necesită asistenţă medicală, cum ar fi o vizită neprogramată la medic, prezentare la camera de urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral, intravenos sau intramuscular. Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a VEMS comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%). Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani cu astm bronşic uşor persistent, care a urmărit compararea eficacităţii montelukast cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului bronşic, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal, creşterea procentului de zile fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul de zile fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului de zile fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic în ceea ce priveşte parametrii secundari evaluaţi pe durata celor 12 luni de tratament: VEMS a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a VEMS, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea iniţială a VEMS a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale VEMS faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7. Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5. 9 Procentul de pacienţi cu o criză de astm bronşic (o criză de astm bronşic fiind definită ca o perioadă de agravare a astmului bronşic care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de gardă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ estimat (odds ratio) (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84). Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în timpul perioadei de studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7. Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a VEMS de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a VEMS măsurat înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată durata de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic cu durată scurtă efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a VEMS de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a VEMS măsurat înainte de efort 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi. La pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi concomitent cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi/sau orală, tratamentul cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat îmbunătăţirea semnificativă a controlului simptomelor astmului bronşic (8,55% modificare a VEMS faţă de valoarea iniţială comparativ cu -1,74% şi -27,78% scăderea cantităţii totale de beta- agonişti utilizaţi faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09%). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrare pe cale orală, montelukast este absorbit rapid. La adulţi, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de o masă standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor. Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi scade la 63% după o masă standard. După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare. Cmax este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică decât la adulţii la care s-a administrat comprimatul de 10 mg. Distribuţie Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolani la care s-a administrat montelukast marcat radioactiv indică o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte ţesuturi. Metabolizare Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi. 10 Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukast. În plus, CYP3A4 şi 2C9 pot avea o contribuţie minoră, cu toate că itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, nu a fost demonstrat să schimbe proprietăţile farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat 10 mg montelukast zilnic. Rezultatele altor studii efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică faptul că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de concentraţiile plasmatice terapeutice de montelukast. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă. Eliminare Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adulţii sănătoşi. După administrarea orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale colectate timp de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Această constatare corelată cu estimarea biodisponibilităţii montelukastului după administrare orală, indică faptul că montelukastul şi metaboliţii săi se elimină aproape exclusiv pe cale biliară. Grupe speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9). La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 ori şi de 60 ori mai mari comparativ cu doza recomandată la adult), a fost observată scăderea concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost tranzitorii. La animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastrointestinale, scaune moi şi dezechilibre electrolitice. Acestea au apărut la doze care au determinat expuneri sistemice de 17 ori mai mari comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze începând cu 150 mg/kg şi zi (care au determinat o expunere sistemică de 232 ori mai mare decât cea observată la doze clinice). În studiile efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expuneri sistemice mai mari de 24 ori decât expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într-un studiu privind efectele asupra fertilităţii la femelele de şobolan s-a observat o scădere uşoară a greutăţii a puilor la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori decât expunerea sistemică clinică). În studiile efectuate la iepuri s-a observat o incidenţă mai mare a osificării incomplete comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori decât expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate malformaţii la şobolani. La animale s-a demonstrat că montelukastul traversează bariera placentară şi se elimină în lapte. Nu s-au înregistrat decese după administrarea orală de montelukast sodic, în doză unică de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 la şoareci şi 30000 mg/m2 la şobolani), reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la un om adult (raportat la un pacient adult cu greutatea de 50 kg). La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori faţă de expunerea sistemică). În testele efectuate in vitro şi in vivo la specii de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 11 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină PH 102 Hidroxipropilceluloză uşor substituită Croscarmeloză sodică Manitol Aspartam (E 951) Stearat de magneziu Amestec pigmentat PB-24880: Lactoză monohidrat Oxid roşu de fer (E 172) Aromă de cireşe Silarom: Componente aromatizante Substanţe aromatizante asemănătoare celor naturale Substanţe aromatizante naturale Maltodextrină (din cartof) Gumă arabică (acacia) (E414) Triacetină (E1518) Etilmaltol Maltol α-Tocoferol (E307) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al: Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 98, 100 comprimate masticabile. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Țările de Jos 12 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8419/2015/01-09 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoire Autorizaţie - Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2024 13