AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13967/2021/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ELEBER 60 mg concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml concentrat conţine cabazitaxel 40 mg. Fiecare flacon a 1,5 ml (volum nominal) concentrat conţine cabazitaxel 60 mg. După diluare iniţială cu întreaga cantitate de solvent, fiecare ml de soluţie conţine cabazitaxel 10 mg. Reţineţi: Atât flaconul cu concentrat ELEBER a 60 mg/1,5 ml (volum de umplere: 73,2 mg cabazitaxel/1,83 ml), cât şi flaconul cu solvent (volum de umplere: 5,67 ml) conţin o supraumplere, pentru a compensa pierderea de lichid din timpul preparării. Această supraumplere permite ca, după diluarea cu ÎNTREGUL conţinut al flaconului cu solvent furnizat, să existe o soluţie cu un conţinut de cabazitaxel de 10 mg/ml. Excipient cu efect cunoscut Fiecare flacon cu solvent conţine etanol 100% 542,4 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat și solvent pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluție vâscoasă limpede, incoloră până la slab galben. Solventul este o soluție incoloră limpede. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice ELEBER este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior după o schemă de tratament conţinând docetaxel (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Utilizarea ELEBER trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea medicamentelor citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilităţi şi echipamente pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială şi bronhospasmul (vezi pct. 4.4). Premedicaţie Premedicaţia recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puţin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului ELEBER, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate: 1 • • • antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent), corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent) (vezi pct. 4.4). Profilaxia cu antiemetice este recomandată şi se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar. Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicaţiile, cum este insuficienţa renală. Doze Doza recomandată de ELEBER este de 25 mg/m2 administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului. Ajustarea dozelor Modificările dozei trebuie efectuate dacă pacientul prezintă următoarele reacţii adverse [gradele se referă la criteriile comune privind terminologia evenimentelor adverse (CCTEA 4.0)]: Tabelul 1 – Modificările dozei recomandate pentru reacţii adverse la pacienţii trataţi cu cabazitaxel Reacţii adverse Modificarea dozei Neutropenie prelungită de grad ≥ 3 (cu durată mai mare de 1 săptămână) în ciuda tratamentului adecvat, incluzând G-CSF Neutropenie febrilă sau infecţie neutropenică Diaree de grad ≥3 sau diaree persistentă în ciuda tratamentului adecvat, incluzând înlocuire de apă şi electroliţi Neuropatie periferică de grad >2 Amânarea tratamentului până când numărul neutrofilelor este >1500 celule/mm3 , apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2. Amânarea tratamentului până la ameliorare sau rezolvare şi până când numărul neutrofilelor este >1500 celule/mm3, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2. Amânarea tratamentului până la ameliorare sau rezolvare, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2 . Amânarea tratamentului până la ameliorare, apoi se reduce doza de cabazitaxel de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2. Dacă pacienții continuă să prezinte oricare dintre aceste reacţii la doza de 20 mg/m2, poate fi avută în vedere o scădere suplimentară a dozei la 15 mg/m2 sau întreruperea tratamentului cu ELEBER. Datele referitoare la pacienții care utilizează doze sub 20 mg/m2 sunt limitate. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) sau valoarea AST > 1,5 x LSVN), trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudenţă şi sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranţei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 şi ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/m2. În cazul în care tratamentul este avut în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de cabazitaxel nu trebuie să depăşească 15 mg/m2. Cu toate acestea, pentru această doză sunt disponibile date limitate cu privire la eficacitate. Cabazitaxelul nu trebuie 2 administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală Cabazitaxelul este excretat în proporţie foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, care nu necesită şedinţe de hemodializă. Pacienţii care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ClCR < 15 ml/minut şi 1,73 m2 ), ca urmare a afecţiunii acestora şi a cantităţii limitate de date disponibile, trebuie trataţi cu precauţie şi monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Vârstnici Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienţi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.4, 4.8 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a medicamentelor Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25% (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Copii şi adolescenţi Cabazitaxel nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea cabazitaxel la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1). Mod de administrare ELEBER este destinat administrării intravenoase. Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6. Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC şi seturi de perfuzie din poliuretan. ELEBER nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii • • • • Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alţi taxani, la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Număr de neutrofile mai mic de 1500/mm3. Insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN). Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate Toţi pacienţii trebuie trataţi cu premedicaţie înainte de începerea perfuziei cu cabazitaxel (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie supravegheaţi atent pentru reacţii de hipersensibilitate, în special în timpul primei şi celei de a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei cu cabazitaxel, astfel încât facilităţile şi echipamentul pentru tratamentul hipotensiunii arteriale şi al bronhospasmului trebuie să fie disponibile. Pot să apară reacţii severe şi pot include erupţii cutanate generalizate/eritem generalizat, hipotensiune arterială şi bronhospasm. Reacţiile severe de hipersensibilitate necesită întreruperea imediată a tratamentului cu cabazitaxel şi tratament adecvat. Pacienţii care prezintă reacţie de hipersensibilitate trebuie să oprească tratamentul cu ELEBER (vezi pct. 4.3). Supresia măduvei osoase hematogene Poate apărea supresia măduvei osoase hematogene, manifestată prin neutropenie, anemie, trombocitopenie sau pancitopenie (vezi „Risc de neutropenie” şi „Anemie” la pct. 4.4, mai jos). Risc de neutropenie 3 Pacienţilor trataţi cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociaţiei Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) şi/sau ghidurilor instituţionale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicaţiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii cu factori de risc crescut (vârsta >65 ani, status de performanţă slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutriţional deficitar sau alte comorbidităţi grave) care îi predispun la un risc crescut de complicaţii ale neutropeniei prelungite. S-a demonstrat că utilizarea G-CSF scade incidenţa şi severitatea neutropeniei. Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la cabazitaxel (vezi pct. 4.8). Monitorizarea hemoleucogramei complete este esenţială o dată pe săptămână în timpul ciclului 1 de tratament şi apoi înaintea fiecărui ciclu de tratament, astfel încât doza să poată fi ajustată, dacă este necesar. Doza trebuie redusă în cazul neutropeniei febrile sau neutropeniei prelungite în ciuda tratamentului adecvat (vezi pct. 4.2). Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul numai atunci când numărul de neutrofile revine la o valoare de ≥1500/mm3 (vezi pct. 4.3). Tulburări gastro-intestinale Simptome cum sunt durerea şi sensibilitatea abdominală, febra, constipaţia persistentă, diareea, însoţite sau nu de neutropenie pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea tratamentului cu cabazitaxel. Risc de greaţă, vărsături, diaree şi deshidratare Dacă pacienţii prezintă diaree după administrarea cabazitaxel, pot fi trataţi cu medicamente antidiareice utilizate în mod obişnuit. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii. Diareea poate surveni mai frecvent la pacienţii supuşi anterior iradierii abdomino-pelvine. Deshidratarea este mai frecventă la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste. Trebuie luate măsuri adecvate pentru a rehidrata pacienţii şi a monitoriza şi corecta concentraţiile electroliţilor serici, în special ale potasiului. Amânarea tratamentului sau scăderea dozei pot fi necesare pentru diareea de grad ≥3 (vezi pct. 4.2). Dacă pacienţii prezintă greaţă sau vărsături, ei pot fi trataţi cu medicamente antiemetice utilizate în mod obişnuit. Risc de reacţii gastro-intestinale grave La pacienţii trataţi cu cabazitaxel au fost raportate hemoragii şi perforaţii gastro-intestinale (GI), ileus, colită, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Este necesară prudenţă în tratarea pacienţilor cu cel mai mare risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale: pacienţii cu neutropenie, vârstnici, care utilizează în asociere AINS, tratament antiagregant plachetar sau medicamente anticoagulante şi pacienţii cu antecedente personale de radioterapie pelvină sau de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţii şi sângerări GI. Neuropatie periferică Au fost observate cazuri de neuropatie periferică, neuropatie senzitivă periferică (de exemplu parestezii, disestezii) şi neuropatie motorie periferică la pacienţii trataţi cu cabazitaxel. Pacienţii care urmează tratament cu cabazitaxel trebuie sfătuiţi să informeze medicul înainte de a continua tratamentul dacă dezvoltă simptome de neuropatie, cum sunt durere, arsură, furnicături, amorţeli sau slăbiciune. Medicii trebuie să evalueze pacienţii pentru prezenţa sau agravarea neuropatiei înaintea fiecărei administrări a tratamentului. Tratamentul trebuie amânat până la ameliorarea simptomelor. Doza de cabazitaxel trebuie redusă de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2 în cazul neuropatiei periferice de grad >2 (vezi pct. 4.2). Anemie La pacienţii trataţi cu cabazitaxel, a fost observată apariţia anemiei (vezi pct. 4.8). Trebuie verificate valorile hemoglobinei şi hematocritului înaintea tratamentului cu cabazitaxel şi în cazul în care pacienţii prezintă semne sau simptome de anemie sau hemoragie. Se recomandă prudenţă la pacienţii care au valoarea hemoglobinei mai mică de 10 g/dl şi trebuie luate măsuri adecvate în funcţie de starea clinică. Risc de insuficienţă renală Tulburările renale au fost raportate în asociere cu sepsis, deshidratare severă determinată de diaree, vărsături şi uropatie obstructivă. A fost observată insuficienţa renală, incluzând cazuri cu evoluţie letală. Trebuie luate 4 măsuri adecvate pentru identificarea cauzei şi pentru a trata intensiv pacienţii dacă aceasta survine. Hidratarea adecvată trebuie asigurată pe toată durata tratamentului cu cabazitaxel. Pacientul trebuie sfătuit să raporteze imediat orice modificare semnificativă a volumului urinar zilnic. Creatinina serică trebuie măsurată la momentul iniţial, cu fiecare hemoleucogramă şi ori de câte ori pacientul raportează 6 o modificare a eliminării urinare. Tratamentul cu cabazitaxel trebuie întrerupt în cazul oricărei degradări a funcţiei renale până la insuficienţă renală de grad ≥ 3 conform CCTEA 4.0. Tulburări respiratorii Au fost raportate penumonie/pneumonită interstiţială şi pneumopatie interstiţială, care se pot asocia cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Dacă apar simptome pulmonare noi sau dacă cele existente se agravează, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, investigaţi prompt şi trataţi corespunzător. Se recomandă întreruperea terapiei cu cabazitaxel până la stabilirea diagnosticului. Aplicarea precoce a măsurilor de susţinere poate ajuta la ameliorarea afecţiunii. Trebuie evaluat cu atenţie beneficiul reluării tratamentului cu cabazitaxel. Risc de aritmii cardiace Au fost raportate aritmii, cel mai frecvent tahicardie şi fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.8). Vârstnici Persoanele vârstnice (≥65 ani) pot fi mai susceptibile la a prezenta anumite reacţii adverse, incluzând neutropenie şi neutropenie febrilă (vezi pct. 4.8). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Tratamentul cu ELEBER este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN) (vezi pct. 4.3 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN), trebuie scăzută doza (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Interacţiuni Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot creşte concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avute în vedere supravegherea atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate şi scăderea dozei de cabazitaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece aceştia pot scădea concentraţiile plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Măsură de contracepție Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu cabazitaxel (vezi pct. 4.6). Excipienţi Solventul conține etanol 96% (13% v / v) (alcool), adică până la 542,4 mg etanol 100% per doză, echivalent cu 10 ml bere sau 4 ml vin. Cantitatea mică de alcool din acest medicament nu va avea efecte de luat în considerare. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile in vitro au demonstrat că metabolizarea cabazitaxelului are loc în principal pe calea CYP3A (80% - 90%) (vezi pct. 5.2). Inhibitori ai CYP3A Administrarea repetată de ketoconazol (în doză de 400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic al CYP3A, a determinat scăderea cu 20% a clearance-ului cabazitaxelului, corespunzătoare unei creşteri cu 25% a ASC. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină, 5 voriconazol) trebuie evitată, deoarece poate apărea creşterea concentraţiilor plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Administrarea concomitentă de aprepitant, un inhibitor moderat al CYP3A, nu a avut niciun efect asupra clearance-ului cabazitaxelului. Inductori CYP3A. Administrarea repetată de rifampicină (în doză de 600 mg o dată pe zi), un inductor puternic al CYP3A, a determinat creşterea cu 21% a clearance-ului cabazitaxelului, corespunzătoare unei scăderi 7 cu 17% a ASC. Prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital) trebuie evitată, deoarece poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice ale cabazitaxelului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În plus, pacienţii trebuie să evite administrarea de preparate din plante medicinale care conţin sunătoare. OATP1B1 De asemenea, pentru cabazitaxel s-a demonstrat că inhibă in vitro proteinele transportoare ale polipeptidelor transportoare de anioni organici OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides). Riscul de interacţiune cu substraturile OATP1B1 (de exemplu cu statine, valsartan, repaglinidă) este posibil, mai ales pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) şi până la 20 de minute după încetarea perfuziei. Înainte de a se administra substraturi ale OATP1B1, se recomandă respectarea unui interval de timp cu durata de 12 ore înainte de administrarea perfuziei şi de cel puţin 3 ore după încetarea perfuziei. Vaccinări Administrarea de vaccinuri vii sau vii atenuate la pacienţii cu imunitate compromisă determinată de medicamentele chimioterapice poate determina infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu vaccin viu atenuat trebuie evitată la pacienţii cărora li se administrează cabazitaxel. Se pot administra vaccinuri care conţin microorganisme inactivate sau germeni omorâţi; cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Măsura de contracepție Din cauza riscului genotoxic al cabazitaxelului (vezi pct. 5.3), bărbații trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de 4 luni după încetarea tratamentului cu cabazitaxel. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea cabazitaxelului la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice (vezi pct. 5.3) şi traversarea barierei placentare de către cabazitaxel (vezi pct. 5.3). În cazul gravidelor expuse, similar altor medicamente citotoxice, cabazitaxelul poate avea efecte nocive la făt. Cabazitaxelul nu este indicat pentru utilizare la femei. Alăptarea Datele de farmacocinetică disponibile la animale au evidenţiat excreţia cabazitaxelului şi a metaboliţilor săi în lapte (vezi pct. 5.3). Fertilitatea Studiile la animal au evidenţiat că administrarea cabazitaxelului afectează sistemul reproducător la masculii de şobolan şi câine, fără niciun efect funcţional asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, ţinând cont de activitatea farmacologică a taxanilor, de potenţialul lor genotoxic printr-un mecanism aneugen şi de efectul câtorva compuşi din această clasă asupra fertilităţii în studiile la animal, efectul asupra fertilităţii masculine nu poate fi exclus la om. Bărbaţilor trataţi cu cabazitaxel li se recomandă să ceară sfatul cu privire la conservarea spermei înainte de 6 începerea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Cabazitaxelul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece poate provoca fatigabilitate şi ameţeli. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste reacţii adverse pe parcursul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa administrării cabazitaxel în asociere cu prednison sau prednisolon a fost evaluată în cadrul a 3 studii controlate, deschise, randomizate (TROPIC, PROSELICA și CARD), la un total de 1092 pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care au fost trataţi cu cabazitaxel în doză de 25 mg/m2 o dată la 3 săptămâni. Pacienţii au fost trataţi cu un număr median de 6 până la 7 cicluri de cabazitaxel. Incidențele din analiza datelor cumulate provenite din cadrul acestor 3 studii sunt prezentate mai jos, precum și în lista sub formă de tabel. Cele mai frecvente reacţii adverse din toate gradele de severitate au fost anemie (99,0%), leucopenie (93,0%), neutropenie (87,9%), trombocitopenie (41,1%), diaree (42,1%), fatigabilitate (25,0%) și astenie (15,4%). Cele mai frecvente reacţii adverse de grad ≥3, care au apărut la cel puțin 5% dintre pacienți, au fost neutropenie (73,1%), leucopenie (59,5%), anemie (12,0%), neutropenie febrilă (8,0%) și diaree (4,7%). Întreruperea tratamentului ca urmare a reacţiilor adverse a survenit cu frecvențe similare în cele 3 studii (18,3% în TROPIC, 19,5% în PROSELICA și 19,8% în CARD) la pacienții trataţi cu cabazitaxel. Cele mai frecvente reacţii adverse (>1%) care au determinat întreruperea tratamentului cu cabazitaxel au fost hematuria, fatigabilitatea şi neutropenia.. Lista tabelară a reacţiilor adverse Reacţiile adverse sunt prezentate în tabelul 2 conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de categoriile de frecvenţe. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Intensitatea reacţiilor adverse este clasificată conform CCTEA 4.0 (grad ≥3 = G≥3). Frecvenţele se referă la toate gradeleşi sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi mai puțin frecvente (≥1 / 1000 până la <1/100); rare (≥1 / 10.000 la <1 / 1000); foarte rare (<1 / 10000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimat din datele disponibile). Tabelul 2: Reacţii adverse şi modificări hematologice raportate la cabazitaxel administrat în asociere cu prednison sau prednisolon provenite din analiza datelor cumulate Sistem de organe Reacţie adversă Infecţii şi infestări Infecţie neutropenică/sepsis* Şoc septic Sepsis Celulită Infecţii ale tractului urinar Gripă Cistită Toate gradele n (%) Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente 48(44,4) 10 (0,9) 8 (0,7) 13 (1,2) 103 (9,4) 22 (2,0) 22 (2,0) Grad>3 n (%) 42 (3,8) 10 (0,9) 13 (1,2) 3 (0,3) 19 (1,7) 0 2 (0,2) 7 Infecţii ale căilor respiratorii superioare Herpes zoster Candidoză Neutropeniea* Anemie a Leucopeniea Trombocitopeniea Neutropenie febrilă Hipersensibilitate 950 (87,9) 1073 (99,0) 1008 (93,0) 478 (44,1) 23 (2,1) 14 (1,3) 11 (1,0) 87 (8,0) 7 (0,6) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar 192 (17,6) 0 0 0 790 (73,1) 130 (12,0) 645 (59,5) 44 (4,1) 87 (8,0) 0 11 (1,0) 11 (1,0) 7 (0,6) 2 (0,2) 0 0 2 (0,2) 0 0 2 (0,2) 6 (0,5) 8 (0,7) 9 (0,8) 2 (0,2) 9 (0,8) 7 (0,6) 6 (0,5) 9 (0,8) 0 1 (<0,1) 0 1 (<0,1) 1 (<0,1) 1 (<0,1) 0 0 0 1 (<0,1) 5 (0,5) 1 (<0,1) 5 (0,5) 9 (0,8) 12 (1,1) 1 (<0,1) 1 (<0,1) 0 9 (0,8) 0 1 (< 0,1) 27 (2,5) 11 (1,0) 45 (4,1) 13 (1,2) 12 (1,1) 64 (5,9) 56 (5,1) 40 (3,7) 89 (8,2) 46 (4,2) 18 (1,6) 63 (5,8) 56 (5,1) 15 (1,4) 11 (1,0) 22 (2,0) 15 (1,4) 14 (1,3) 11 (1,0) 38 (3,5) 12 (1,1) 29 (2,7) 23 (2,1) 97 (8,9) 79 (7,2) 26 (2,4) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Anorexie Deshidratare Hiperglicemie Hipopotasemie Insomnie Anxietate Stare confuzională Disgeuzie Tulburări ale gustului Neuropatie periferică Neuropatie senzitivă periferică Polineuropatie Parestezie Hipoestezie Ameţeli Cefalee Letargie Sciatică Conjunctivită Hipersecreţie lacrimală Tinitus Vertij Fibrilaţie atrială Tahicardie Hipotensiune arterială Tromboză venoasă profundă Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială ortostatică Bufeuri Eritem facial tranzitoriu Dispnee Tuse Durere orofaringiană 8 Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace* Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 26 (2,4) 30 (2,7) 105 (9,6) 53 (4,9) 46 (4,2) 22 (2,0) 26 (2,4) 14 (1,3) 19 (1,7) 14 (1,3) 46 (4,2) 80 (4,2) 23 (2,1) 18 (1,6) 88 (8,1) 76 (7,0) 51 (4,7) 40 (3,7) 34 (3,1) 31 (2,8) 17 (1,6) 16 (1,5) 23 (2,1) 51 (4,7) 14 (1,3) 14 (1,3) 8 (0,7) 15 (1,4) 0 1 (< 0,1) 0 1 (< 0,1) 4 (0,4) 2 (0,2) 1 (< 0,1) 2 (0,2) 7 (0,6) 5 (0,5) 10 (0,9) 0 10 (0,9) 5 (0,5) 3 (0,3) 1 (<0,1) 2 (0,2) 1 (<0,1) 8 (0,7) 0 0 0 24 (2,2) 9 (0,8) 9 (0,8) 0 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,2) 5 (0,5) Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Pneumonie Embolie pulmonară Diaree Greaţă Vărsături Constipaţie Durere abdominală Dispepsie Durere abdominală superioară Hemoroizi Boală de reflux gastro- esofagian Hemoragie rectală Dry mouth Distensie abdominală Stomatită Ileus* Gastrită Colită * Perforaţie gastrointestinală Hemoragie gastrointestinală Alopecie Xerodermie Eritem Afectare a unghiilor Durere de spate Artralgie Durere la nivelul extremităţilor Spasme musculare Mialgie Dureri toracice musculo-scheletice Slăbiciune musculară Dureri în flanc 460 (42,1) 347 (31,8) 207 (19,0) 202 (18,5) 166 (15,2) 9 Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului General disorders and administration site conditions Investigaţii diagnostice Insuficienţă renală acută Insuficienţă renală Disurie Colică renală Hematurie Polachiurie Hidronefroză Retenţie urinară Incontinenţă urinară Obstrucţie ureterală Dureri pelvine Fatigabilitate Astenie Febră Edeme periferice Inflamaţie la nivelul mucoaselor Durere Durere toracică Edeme Frisoane Stare generală de rău Scădere în greutate Valoare crescută a aspartat aminotransferazei Valori crescute ale transaminazelor serice 205 (18,8) 333 (30,5) 227 (20,8) 8 (0,7) 8 (0,7) 8 (0,7) 21 (1,9) 52 (4,8) 14 (1,3) 26 (2,4) 25 (2,3) 36 (3,3) 22 (2,0) 20 (1,8) 90 (8,2) 96 (8,8) 23 (2,1) 36 (3,3) 11 (1,0) 12 (1,1) 21 (1,9) 81 (7,4) 13 (1,2) 14 (1,3) 6 (0,5) 0 2 (0,2) 33 (3,0) 2 (0,2) 13 (1,2) 4 (0,4) 0 6 (0,5) 5 (0,5) 42 (3,8) 32 (2,9) 5 (0,5) 2 (0,2) 1 (<0,1) 7 (0,6) 2 (0,2) 1 (<0,1) 0 0 0 1 (<0,1) 7 (0,6) 1 (<0,1) a pe baza valorilor de laborator * a se vedea punctul detaliat mai jos Descrierea reacţiilor adverse selectate Neutropenie şi evenimente clinice asociate S-a arătat că utilizarea G-CSF limitează incidenţa şi severitatea neutropeniei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Incidenţa neutropeniei de grad ≥3, pe baza datelor de laborator, a variat în funcție de utilizarea G-CSF între 44,7% și 76,7%, cu cea mai mică incidență raportată atunci când s-a efectuat profilaxie cu G-CSF. În mod similar, incidenţa neutropeniei febrile de grad ≥3 a variat între 3,2% și 8,6%. Complicaţiile neutropenice (inclusiv neutropenia febrilă, infecțiile neutropenice/sepsisul și colita neutropenică), care în unele cazuri au avut evoluție letală, au fost raportate la 4,0% dintre pacienți atunci când s-a utilizat profilaxia primară cu G-CSF și la 12,8% dintre pacienți în celelalte situații. Tulburări cardiace şi aritmii În analiza datelor cumulate, evenimentele cardiace au fost raportate la 5,5% din pacienţi, dintre care 1,1% au prezentat aritmii de grad ≥3. Incidenţa tahicardiei la cabazitaxel a fost de 1,0%, dintre care mai puțin de 0,1% au fost de grad ≥3. Incidenţa fibrilaţiei atriale a fost 1,3%. Evenimentele de insuficienţă cardiacă au fost raportate la 2 pacienţi (0,2%), dintre care unul a avut evoluție letală. Fibrilaţia ventriculară letală a fost raportată la 1 pacient (0,3%), iar stopul cardiac la 3 pacienţi (0,5%). Niciunul dintre evenimente nu a fost considerat de către investigator ca fiind corelat cu medicamentul. 10 Hematurie În analiza datelor cumulate, frecvența hematuriei de toate gradele a fost 18,8% pentru doza de 25 mg/m2 (vezi pct. 5.1). În aproximativ jumătate din cazuri au fost identificate cauze multiple şi greu disociabile, atunci când au fost documentate, cum sunt progresia bolii, utilizarea mijloacelor tehnice în tratament sau diagnosticare, infecţiile sau tratamentul cu anticoagulante/ AINS/acid acetilsalicilic. Alte modificări ale testelor de laborator În analiza datelor cumulate, incidenţa anemiei de grad ≥3, valorilor crescute ale AST, ALT şi bilirubinemiei pe baza modificărilor testelor de laborator a fost de 12,0%, 1,3%, 1,0% respectiv, 0,5%. Tulburări gastro-intestinale Au fost observate colită (inclusiv enterocolită şi enterocolită neutropenică) şi gastrită. De asemenea, au fost raportate hemoragii şi perforaţii gastro-intestinale şi ileus (ocluzie intestinală) (vezi pct. 4.4). Tulburări respiratorii Au fost raportate cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) cazuri de pneumonie/penumonită interstiţială şi pneumopatie interstiţială, uneori letale (vezi pct. 4.4). Tulburări renale şi ale căilor urinare Cistita determinată de fenomenul de reactivare a efectului iradierii, inclusiv cistita hemoragică, au fost raportate mai puţin frecvent. Copii şi adolescenţi Vezi pct. 4.2 Alte grupe speciale de pacienţi Vârstnici Dintre cei 1092 pacienţi trataţi cu cabazitaxel în doză de 25 mg/m2 în studiile pentru cancerul de prostată, 755 pacienţi au avut vârsta de 65 de ani sau peste, incluzând 238 pacienţi cu vârsta peste 75 de ani. Următoarele reacţii adverse non-hematologice au fost raportate la frecvenţe cu ≥5% mai mari la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste, comparativ cu pacienţii mai tineri: fatigabilitate (33,5% față de 23,7%), astenie (23,7% față de 14,2%), constipație (20,4% față de 14,2%) și, respectiv, dispnee (10,3% față de 5,6%). Neutropenia (90,9% față de 81,2%) și trombocitopenia (48,8% față de 36,1%) au fost, de asemenea, cu 5% mai frecvente la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mare, comparativ cu pacienții mai tineri. Neutropenia și neutropenia febrilă de grad ≥3 au fost raportate cu cea mai mare diferență între frecvențe dintre cele două grupe de vârstă (respectiv cu 14% și 4% mai mari la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani, comparativ cu pacienții < 65 de ani) (vezi pct. 4.2 și 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu se cunoaşte antidotul pentru cabazitaxel. Complicaţiile posibile ale supradozajului ar putea consta în exacerbarea reacţiilor adverse, cum sunt supresia măduvei osoase şi tulburările gastro-intestinale. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată şi trebuie atent monitorizat. Pacienţilor 11 trebuie să li se administreze terapie cu G-CSF cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. Se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, taxani, codul ATC: L01CD04 Mecanism de acţiune Cabazitaxelul este un medicament antineoplazic care acţionează prin perturbarea reţelei microtubulare a celulelor. Cabazitaxelul se leagă de tubulină şi facilitează asamblarea tubulinei în microtubuli, simultan inhibând dezasamblarea lor. Aceasta duce la stabilizarea microtubulilor, determinând inhibarea funcţiilor mitotice şi a interfazei celulare. Efecte farmacodinamice Cabazitaxelul a demonstrat un spectru larg al activităţii antitumorale împotriva tumorilor umane avansate xenotransplantate la şoareci. Cabazitaxelul este activ în tumorile sensibile la docetaxel. În plus, cabazitaxelul a demonstrat activitate în modelele tumorale insensibile la chimioterapie, incluzând docetaxel. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea şi siguranţa cabazitaxel administrat în asociere cu prednison sau prednisolon au fost evaluate într-un studiu clinic de fază III, multicentric, internaţional, deschis, randomizat (studiul EFC6193), care a inclus pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu scheme terapeutice care conţin docetaxel. Supravieţuirea globală (SG) a fost criteriul final principal de eficacitate al studiului. Criteriile de evaluare secundare au inclus supravieţuirea fără progresie a bolii [SFP (definită ca perioada de timp de la randomizare până la progresia tumorii, progresia antigenului prostatic specific (PSA), progresia durerii sau decesul de orice cauză, oricare a survenit primul], rata răspunsului tumoral pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)), progresia PSA (definită ca o creştere cu ≥25% a PSA la pacienţii 13 non-responsivi sau >50% la pacienţii responsivi), răspunsul PSA (scăderea concentraţiilor serice ale PSA cu cel puţin 50%), progresia durerii [evaluată utilizând scala intesităţii durerii prezente (IDP) din chestionarul McGill-Melzack şi scorul analgeziei (SA)] şi răspunsul la durere (definit ca o reducere mai mare cu 2 puncte faţă de mediana valorii iniţiale a IDP, fără creşterea concomitentă a SA sau reducerea cu ≥ 50% în utilizarea analgezicelor faţă de valoarea medie iniţială a SA, fără o creştere concomitentă a durerii). Un total de 755 pacienţi au fost randomizaţi să fie trataţi fie cu cabazitaxel 25 mg/m2 administrat pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=378) sau să fie trataţi cu mitoxantronă 12 mg/m2 pe cale intravenoasă la interval de 3 săptămâni pentru maxim 10 cicluri de tratament şi cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic pe cale orală (n=377). Acest studiu a inclus pacienţi cu vârsta peste 18 ani cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, care prezintă fie boală cuantificabilăpe baza criteriilor RECIST, fie boală necuantificabilă, însoțită de creşterea concentraţiilor PSA sau apariţia de noi leziuni, precum și status de performanţă de la 0 la 2 conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Era necesar ca pacienţii să prezinte neutrofile >1500/mm3 , trombocite >100000/mm3 , hemoglobină >10 g/dl, creatinină <1,5 x LSVN, bilirubină totală <1 x LSVN, AST și ALT <1,5 x LSVN. Pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă congestivă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni sau pacienți cu aritmii cardiace necontrolate, angina pectorală și / sau hipertensiune nu au fost incluși în studiu. Factorii demografici, incluzând vârsta, rasa şi statusul de performanţă ECOG (0 - 2), au fost echilibraţi între 12 braţele de tratament. În grupul tratat cu cabazitaxel, media de vârstă a fost de 68 de ani, interval (46-92) iar distribuţia pe rase a fost de 83,9% caucazieni, 6,9% asiatici/orientali, 5,3% subiecţi de culoare şi 4% alte rase. Mediana numărului de cicluri a fost de 6 în grupul tratat cu cabazitaxel şi de 4 în grupul tratat cu mitoxantronă. Numărul de pacienţi care au completat tratamentul din cadrul studiului (10 cicluri) a fost de 29,4% în grupul tratat cu cabazitaxel respectiv, 13,5% în grupul comparator. Supravieţuirea globală a fost semnificativ mai mare cu cabazitaxel comparativ cu mitoxantronă (15,1 luni comparativ cu 12,7 luni), cu o reducere de 30% a riscului de deces comparativ cu mitoxantronă (vezi tabelul 3 şi figura 1). Un subgrup de 59 de pacienți a primit o doză cumulativă anterioară de docetaxel <225 mg / m² (29 de pacienți în brațul cu cabazitaxel, 30 de pacienți în brațul cu mitoxantronă). Nu a existat nicio diferență semnificativă în supraviețuirea globală la acest grup de pacienți (HR (IC 95%) 0,96 (0,49-1,86)). Tabelul 3 – Eficacitatea cabazitaxel în tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, în cadrul studiului EFC6193 cabazitaxel + prednison n=378 mitoxantrone + prednisone n=377 Supravieţuirea globală Numărul pacienţilor decedaţi (%) Mediana supravieţuirii (luni) (IÎ 95%) 15,1 (14,1-16,3) Risc relativ (RR)1 (IÎ 95%) 0,70 (0,59-0,83 Valoarea p <0,0001 234 (61,9%) 279 (74%) 12,7 (11,6-13,7) 1RR estimat utilizând modelul Cox; un risc relativ mai mic de 1 este în favoarea cabazitaxel Figura 1: curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea globală (EFC6193) Pr op or ţia su pr av ieţ ui rii gl ob al Număr risc la Timp (luni) 13 mitoxantronă + prednison cabazitaxel + prednison 377 378 300 321 188 231 67 90 11 28 1 4 A existat o îmbunătăţire a SFP în braţul tratat cu cabazitaxel comparativ cu braţul tratat cu mitoxantronă - 2,8 (2,4-3,0) luni comparativ cu 1,4 (1,4-1,7), RR (IÎ 95%) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001. A existat o rată semnificativ mai mare a răspunsului tumoral de 14,4% (IÎ 95%: 9,6-19,3) la pacienţii din braţul tratat cu ELEBER comparativ cu 4,4% (IÎ 95%: 1,6-7,2) la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă, p=0,0005. Criteriile de evaluare secundare privind PSA au fost pozitive în braţul tratat cu cabazitaxel. A existat o progresie mediană a PSA de 6,4 luni (IÎ 95%: 5,1-7,3) la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel, comparativ cu 3,1 luni (IÎ 95%: 2,2-4,4) în braţul tratat cu mitoxantronă, RR 0,75 luni (IÎ 95% 0,63-0,90), p=0,0010. Răspunsul PSA a fost de 39,2% la pacienţii din braţul tratat cu cabazitaxel (IÎ 95%: 33,9-44,5) comparativ cu 17,8% la pacienţii din braţul tratat cu mitoxantronă (IÎ 95%: 13,7-22,0), p=0,0002. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între cele două braţe de tratament în ceea ce priveşte progresia durerii şi răspunsul durerii. Într-un studiu de fază III, deschis, randomizat, multinaţional, multicentric, de non-inferioritate (studiul EFC11785), 1200 pacienţi cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, trataţi anterior cu o schemă de tratament care conţine docetaxel, au fost randomizaţi pentru administrarea cabazitaxel fie în doză de 25 mg/m2 (n=602), fie în doză de 20 mg/m2 (n=598). Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea globală (SG). Studiul a atins obiectivul principal, de a demonstra non-inferioritatea dozei de cabazitaxel 20 mg/m2 comparativ cu doza de 25 mg/m2 (vezi tabelul 4). În grupul de tratament cu doza de 25 mg/m2, o proporție semnificativ statistic (p<0,001) mai mare de pacienţi (42,9%) a prezentat un răspuns al valorilor PSA comparativ cu grupul care a utilizat doza de 20 mg/m2 (29,5%). La pacienţii trataţi cu doza de 20 mg/m2 s-a constatat un risc semnificativ statistic mai mare al progresiei valorilor PSA comparativ cu grupul care a utilizat doza de 25 mg/m2 (RR 1,195; IÎ 95%: între 1,025 şi 1,393). Nu a existat nicio diferenţă statistică în ceea ce priveşte celelalte criterii finale secundare de evaluare (SFP, răspunsul tumoral şi răspunsul durerii la tratament, progresia tumorală şi agravarea durerii, precum şi cele patru subcategorii ale FACT-P)). Tabelul 4 – Supravieţuirea globală în cadrul studiului EFC11785, în braţul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2, faţă de braţul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 (analiza în intenţie de tratament) – Criteriu final principal de evaluare a eficacităţii CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602 Supravieţuirea globală Număr de decese, n (%) Mediana supravieţuirii (luni) (IÎ 95%) Risc relativa faţă de CBZ25+PRED LSIÎ 98,89% unidirecţional LIIÎ 95% unidirecţional 497 (83,1 %) 13,4 (între 12,19 şi 14,88) 501 (83,2%) 14,5 (între 13,47 şi 15,28) - 1,024 1,184 0,922 - - CBZ20=cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon IÎ=interval de încredere, LIIÎ=limita inferioară a intervalului de încredere, LSIÎ =limita superioară a intervalului de încredere a a riscului relativ indică un risc mai mic pentru doza de cabazitaxel 20 mg/m2, faţă de doza de 25 mg/m2. Riscul relativ este estimat cu ajutorul modelului Cox de regresie a riscului proporţional. O valoare < 1 14 Profilul de siguranță a cabazitaxel 25 mg/m2 constatat în studiul EFC11785 a fost similar din punct de vedere calitativ și cantitativ cu profilul de siguranță constatat în studiul EFC6193. Studiul EFC11785 a demonstrat un profil de siguranță mai bun în cazul dozei de cabazitaxel 20 mg/m2. Tabelul 5 - Rezumatul datelor de siguranță pentru brațul de tratament cu cabazitaxel 25 mg/m2 versus brațul de tratament cu cabazitaxel 20 mg/m2 în studiul EFC11785 Numărul median de cicluri / durata mediană a tratamentului Numărul de pacienți cu scăderea dozei n (%) Reacții adverse (toate gradele)a (%) Diaree Greață Fatigabilitate Haematuria Astenie Apetit scăzut Vărsătur Constipație Dorsalgie Neutropenie clinic manifestă Infecție de tract urinar Neuropatie senzitivă periferică Disgeuzie Reacții adverse de gradul ≥ 3b (%) Neutropenie clinic manifestă Neutropenie febrilă Anomalii hematologicec (%) Neutropenie de gradul ≥ 3 Anemie de gradul ≥ 3 Trombocitopenie de gradul ≥ 3 CBZ20 + PRED n = 580 6/18 săptămâni CBZ25 + PRED n = 595 7/21 săptămâni De la 20 la 15 mg/m2: 58 (10.0%) De la 15 la 12 mg/m2: 9 (1.6%) De la 25 la 20 mg/m2: 128 (21.5%) De la 20 la 15 mg/m2: 19 (3.2%) De la 15 la 12 mg/m2: 1 (0.2%) 30,7 24,5 24,7 14,1 15,3 13,1 14,5 17,6 11,0 3,1 6,9 6,6 7,1 2,4 2,1 41,8 9,9 2,6 39,8 32,1 27,1 20,8 19,7 18,5 18,2 18,0 13,9 10,9 10,8 10,6 10,6 9,6 9,2 73,3 13,7 4,2 CBZ20=cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon a Reacțiile adverse (toate gradele) care prezintă o incidență mai mare de 10% b Reacții adverse de gradul ≥ 3, cu o incidență mai mare de 5% c Pe baza valorilor obținute la testele de laborator Într-un studiu de fază IV, prospectiv, multinațional, randomizat, controlat activ și deschis (studiul LPS14201/CARD), 255 pacienți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (CPmRC), trataţi anterior, indiferent de succesiune, cu o schemă de tratament care conţine docetaxel și cu un medicament care țintește receptori androgenici (abirateronă sau enzalutamidă, cu progresia bolii în decurs de 12 luni de la inițierea tratamentului), au fost randomizaţi pentru administrarea fie a cabazitaxel în doză de 25 mg/m2 la interval de 3 săptămâni plus prednison/prednisolon 10 mg pe zi (n=129), fie un medicament care țintește receptori androgenici (abirateronă 1000 mg o dată pe zi plus prednison/prednisolon 5 mg de două ori pe zi sau enzalutamidă 160 mg o dată pe zi) (n=126). Criteriul final principal de evaluare a fost supraviețuirea fără progresie radiologică (SFPr), așa cum este definită de către Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Criteriile finale secundare de evaluare au inclus supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresia bolii, răspunsul valorilor PSA și răspunsul tumoral. 15 Datele demografice și caracteristicile bolii au fost echilibrate între brațele de tratament. La momentul inițial, vârsta mediană globală a fost de 70 de ani, 95% dintre pacienți au avut scor ECOG PS de 0 până la 1 și un scor median Gleason de 8. Șaizeci și unu la sută (61%) dintre pacienți au avut un tratament anterior cu un medicament care țintește receptori androgenici după un tratament anterior cu docetaxel. Studiul a atins criteriul final principal de evaluare: SFRr a fost semnificativ prelungită pentru cabazitaxel, comparativ cu medicamentele care țintesc receptori androgenici (respectiv 8,0 luni față de 3,7), cu o scădere de 46% a riscului de progresie radiologică, comparativ cu medicamentele care țintesc receptori androgenici (vezi tabelul 6 și figura 2). Tabelul 6 Eficacitatea cabazitaxel în studiul CARD în tratamentul pacienților cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare (analiză în intenție de tratament) – supraviețuirea fără semne de progresie radiologică (SFPr) Cabazitaxel+prednison /prednisolon + G-CSF Număr de evenimente la data limită (%) SFPr mediană (luni) (IÎ 95%) Risc relativ (RR) (IÎ 95%) valoarea-p1 n=129 95 (73,6%) 8,0 (5,7 până la 9,2) 0,54 (0,40 până la 0,73) <0,0001 1test log-rank stratificat, prag de semnificație statistică = 0,05 Medicament care țintește RA: Abirateronă + prednison/prednisolon sau Enzalutamidă n=126 101 (80,2%) 3,7 (2,8 până la 5,1) Figura 2 – Criteriu final principal de evaluare: schema Kaplan-Meier pentru SFP radiologică (populația ITT) Abirateronă 16 Analizele pe subgrupe pentru SFPr pe baza factorilor de stratificare, planificate la randomizare, au evidențiat un risc relativ de 0,61 (IÎ 95%: 0,39 până la 0,96) la pacienții tratați anterior cu un medicament care țintește receptori androgenici înainte de docetaxel și un risc relativ de 0,48 (IÎ 95%: 0,32 până la 0,70) la pacienții tratați anterior cu un medicament care țintește receptori androgenici după docetaxel. Cabazitaxel a fost statistic superior comparatorilor care țintesc receptori androgenici, pentru fiecare dintre criteriile finale secundare de evaluare cheie, protejate alfa, inclusiv supraviețuirea gloală (13,6 luni în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 11,0 luni în brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici, RR 0,64, IÎ 95%: 0,46 până la 0,89; p=0,008), supraviețuirea fără progresia bolii (4,4 luni în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 2,7 luni în brațul cu medicament care țintește receptori androgenici, RR 0,52; IÎ 95%: 0,40 până la 0,68), răspuns confirmat al valorilor PSA (36,3% pentru brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 14,3% pentru brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici, p=0,0003) și cel mai bun răspuns tumoral (36,5% pentru brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 11,5% pentru brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici, p=0,004). Profilul de siguranță al cabazitaxel în doză de 25 mg/m2 observat în studiul CARD a fost, în ansamblu, concordant cu cel observat în studiile TROPIC și PROSELICA (vezi pct. 4.8). Incidența evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a fost de 53,2% în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 46,0% în brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici. Incidența evenimentelor adverse grave de grad ≥ 3 a fost de 31,7% în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 37,1% în brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici. Incidența pacienților care au avut un eveniment advers care a dus la deces a fost de 5,6% în brațul cu cabazitaxel, comparativ cu 10,5% în brațul cu un medicament care țintește receptori androgenici. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu cabazitaxel la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţia de cancer de prostată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Cabazitaxel a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I/II, multicentric, deschis, efectuat la un total de 39 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 18 ani în partea de fază I a studiului şi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 16 ani în partea de fază II a studiului). În partea de fază II, nu a fost demonstrată eficacitatea cabazitaxelului ca monoterapie la copii şi adolescenţi cu gliom pontin intrinsec difuz (GPID) recurent sau refractar sau cu gliom de grad înalt (GGÎ), trataţi cu doza de 30 mg/m2. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice A fost efectuată o analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei la un număr de 170 pacienţi, incluzând pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=69), cancer mamar metastatic (n=34) şi cancer de prostată metastatic (n=67). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu cabazitaxel în doze de 10 - 30 mg/m2 o dată pe săptămână sau la interval de 3 săptămâni. Absorbţie După administrare pe cale intravenoasă cu durata de o oră a 25 mg/m2 cabazitaxel la pacienţi cu cancer de prostată metastatic (n=67), Cmax a fost 226 ng/ml (Coeficient de variaţie (CV): 107%) şi a fost atinsă la sfârşitul perfuziei intravenoase cu durata de o oră (tmax). Valoarea medie a ASC a fost 991 ng.oră/ml (CV: 34%). Nu a fost observată nicio deviaţie a relaţiei de proporţionalitate cu doza pentru valori de 10 - 30 mg/m² la pacienţi cu tumori solide în stadii avansate (n=126). Distribuţie Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vse) a fost 4870 l (2640 l/m² pentru un pacient cu o SC (suprafaţă corporală) medie de 1,84 m2). In vitro, legarea cabazitaxelului de proteinele serice umane a fost de 89-92% şi nu a fost saturabilă până la 50000 ng/ml, valoare care acoperă concentraţia maximă observată în studiile clinice. Cabazitaxelul se leagă 17 în principal de albuminele serice umane (82,0%) şi de lipoproteinele serice umane (87,9% pentru HDL, 69,8% pentru LDL şi 55,8% pentru VLDL). In vitro, raportul între concentraţiile plasmă-sânge la om a variat între 0,90 şi 0,99, indicând o distribuţie egală a cabazitaxelului în sânge şi plasmă. Metabolizare Cabazitaxelul este intens metabolizat în ficat (>95%), în principal pe calea izoenzimelor citocromului CYP3A (80% - 90%). Cabazitaxelul este principalul compus circulant din plasma umană. Şapte metaboliţi au fost identificaţi în plasmă (incluzând 3 metaboliţi activi rezultaţi prin O-demetilare), principalul metabolit reprezentând 5% din expunerea moleculei nemodificate. La om, aproximativ 20 metaboliţi ai cabazitaxelului sunt eliminaţi prin urină şi materiile fecale. Pe baza studiilor in vitro, riscul potenţial de inhibare de către cabazitaxel, la concentraţii plasmatice semnificative din punct de vedere clinic, este posibil faţă de medicamentele care sunt în principal substrat pentru CYP3A. Cu toate acestea, un studiu clinic efectuat cu cabazitaxel (în doză de 25 mg/m2, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase unice, cu durata de 1 oră) a arătat că nu a modificat concentraţiile plasmatice ale midazolamului, un substrat test al CYP3A. Prin urmare, pentru dozele terapeutice, administrarea la pacienţi a substraturilor CYP3A în asociere cu cabazitaxelul nu este de aşteptat să aibă vreun efect clinic. Nu există niciun risc potenţial de inhibare a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale altor enzime CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 şi 2D6) şi niciun risc potenţial de inducere de către cabazitaxel asupra medicamentelor care sunt substraturi ale CYP1A, CYP2C9 şi CYP3A. Cabazitaxelul nu a inhibat in vitro principala cale de biotransformare a warfarinei în 7-hidroxi-warfarină, cale care este mediată de CYP2C9. Prin urmare, in vivo nu este aşteptată nicio interacţiune farmacocinetică a cabazitaxelului cu warfarina. In vitro, cabazitaxelul nu a inhibat proteinele care determină rezistenţă la mai multe medicamente (Multidrug-Resistant Proteins - MRP): MRP1 şi MRP2 sau transportorul de cationi organici (Organic Cation Transporter - OCT1). Cabazitaxelul a inhibat transportul glicoproteinei P (gpP) (digoxină, vinblastină), proteinele care determină rezistenţă în cancerul mamar (Breast-Cancer-Resistant-Proteins BCRP) (metotrexat) şi polipeptidul transportor de anioni organici OATP1B3 (octapeptidul colecistochinină - CCK8) la concentraţii de cel puţin 15 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice, în timp ce a inhibat transportul OATP1B1 (17-beta estradiol glucuronoconjugat) la concentraţii de numai 5 ori mai mari faţă de cele observate în evaluările clinice. Prin urmare, riscul de interacţiune cu substraturi ale MRP, OCT1, gpP, BCRP şi OATP1B3 este puţin probabil in vivo la doza de 25 mg/m2. Riscul de interacţiune cu transportorul OATP1B1 este posibil, mai ales pe durata perfuziei intravenoase (1 oră) şi până la 20 de minute după încetarea perfuziei (vezi pct. 4.5). Eliminare După administrarea la pacienţi a 25 mg/m2 [14C]-cabazitaxel în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, aproximativ 80% din doza administrată a fost eliminată în decursul a 2 săptămâni. Cabazitaxelul este eliminat în principal prin materiile fecale, sub forma a numeroşi metaboliţi (76% din doză), în timp ce eliminarea renală a cabazitaxelului şi a metaboliţilor reprezintă mai puţin de 4% din doză (2,3% sub forma medicamentului nemodificat în urină). Cabazitaxelul a avut un clearance plasmatic crescut, de 48,5 l/oră (26,4 l/oră/m2 pentru un pacient cu SC medie de 1,84 m2) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit, de 95 de ore. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Într-o analiza farmacocinetică a populaţiei efectuată la 70 pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste (57 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani şi 13 pacienţi cu vârsta peste 75 ani), nu a fost observat niciun efect datorat vârstei asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea cabazitaxel nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. 18 Insuficienţă hepatică Cabazitaxelul este eliminat, în principal, prin metabolizare hepatică. Un studiu dedicat, efectuat la 43 pacienţi cu neoplasm şi insuficienţă hepatică, nu a evidenţiat nicio influenţă a insuficienţei hepatice uşoare (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1 şi ≤ 1,5 x LSVN sau valoarea AST > 1,5 x LSVN) sau moderate (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 şi ≤ 3,0 x LSVN) asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Doza maximă tolerată (DMT) de cabazitaxel a fost de 20 mg/m2 şi, respectiv, de 15 mg/m2. La 3 pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 LSVN), s-a observat o scădere cu 39% a clearance-ului, comparativ cu pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, ceea ce indică un anumit efect al insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii cabazitaxelului. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu a fost stabilită DMT pentru cabazitaxel. Pe baza datelor privind siguranţa şi tolerabilitatea, doza de cabazitaxel trebuie scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.2, 4.4). Administrarea cabazitaxel este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală Cabazitaxelul este eliminat în proporţie mică prin rinichi (2,3% din doză). O analiză a farmacocineticii în cadrul populaţiei efectuată la un grup de 170 pacienţi care a inclus 14 pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei cuprins în intervalul 30 - 50 ml/minut) şi 59 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei cuprins în intervalul 50 - 80 ml/minut) a arătat că insuficienţa renală uşoară până la moderată nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii cabazitaxelului. Acest fapt a fost confirmat de către un studiu de farmacocinetică comparativ, dedicat, efectuat la pacienţi cu neoplasm solid, cu funcţia renală normală (8 pacienţi), cu insuficienţă renală moderată (8 pacienţi) sau cu insuficienţă renală severă (9 pacienţi), cărora li s-au administrat mai multe cicluri de cabazitaxel sub formă de perfuzie intravenoasă unică, în doză de până la 25 mg/m2. 5.3 Date preclinice de siguranţă Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la câine după administrare în doză unică, la interval de 5 zile şi săptămânal, la nivele de expunere mai mici decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost necroza arteriolară/periarteriolară a ficatului, hiperplazia canaliculelor biliare şi/sau necroza hepatocelulară (vezi pct. 4.2). Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la şobolan în studii privind toxicitatea după doze repetate, la nivele de expunere mai mari decât nivelele de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost tulburările oculare caracterizate prin edemul/degenerarea fibrei lentilelor subcapsulare. Aceste efecte au fost parţial reversibile după 8 săptămâni. Nu au fost efectuate studii clinice cu cabazitaxel privind carcinogenitatea. Cabazitaxelul nu a indus mutaţii în testul de mutaţie bacteriană reversibilă (Ames). Acesta nu a fost clastogen într-un test in vitro asupra limfocitelor umane (nicio inducere a aberaţiei cromozomiale structurale, dar a crescut numărul celulelor poliploide) şi a indus o creştere a micronucleilor în cadrul testului efectuat in vivo la şobolan. Aceste manifestări de genotoxicitate (printr-un mecanism aneugen) sunt inerente în raport cu activitatea farmacologică a compusului (inhibă depolimerizarea tubulinei). Cabazitaxelul nu a afectat performanţele privind activitatea sexuală sau fertilitatea la şobolanii masculi trataţi. Cu toate acestea, în studiile privind toxicitatea după doze repetate, la şobolan au fost observate degenerarea veziculelor seminale şi atrofia tubilor seminiferi la nivelul testiculelor, iar degenerarea testiculară (necroză minimă a epiteliului unistratificat de la nivelul epididimului) a fost observată la câine. Expunerile la animale au fost similare sau mai scăzute faţă de cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxelul a indus toxicitate embriofetală la femelele de şobolan tratate intravenos o dată pe zi din ziua 6 până în ziua 17 de gestaţie, cu doze care implică toxicitate maternă care a constat în decese fetale şi în greutate fetală medie scăzută asociată cu întârziere a osificării scheletului. Expunerile la animale au fost mai 19 mici decât cele semnalate la subiecţii umani trataţi cu doze de cabazitaxel relevante din punct de vedere clinic. Cabazitaxelul a traversat bariera placentară la şobolan. La şobolan, cabazitaxelul şi metaboliţii săi au fost excretaţi în laptele matern în cantitate de până la 1,5% din doza administrată pe 24 ore. Evaluarea riscului de mediu (ERM) Rezultatele studiilor privind evaluarea riscului asupra mediului au indicat că utilizarea cabazitaxel nu va determina un risc semnificativ asupra mediului acvatic (vezi pct. 6.6 pentru eliminarea reziduurilor medicamentului neutilizat). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Concentrat Polisorbat 80 Acid citric Solvent Etanol 96% Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC sau seturi de perfuzie din poliuretan pentru prepararea şi administrarea soluţiei perfuzabile. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoanele nedeschise: 3 ani După deschidere Flacoanele cu concentrat şi solvent trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. După diluarea iniţială a concentratului cu solventul Stabilitatea chimică şi fizică a fost demonstrată pentru 30 minute, la temperatura camerei (15°C-30°C). Din punct de vedere microbiologic, amestecul concentrat-solvent trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. După diluare finală în punga/flaconul de perfuzie Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru 8 ore, la temperatura camerei (incluzând timpul de perfuzare intravenoasă, de o oră) sau pentru 24 ore în condiţiile păstrării la frigider (incluzând timpul de perfuzare intravenoasă, de o oră). Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 20 Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fiecare cutie conţine un flacon cu concentrat şi un flacon cu solvent: • • Concentrat: 1,5 ml concentrat în flacon din sticlă incoloră (tip I), cu capacitatea nominală de 15 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic fluorotech de culoare gri, prevăzut cu capsă de 20 mm din aluminiu flip-off. Fiecare flacon conţine cabazitaxel 60 mg într-un volum nominal de 1,5 ml (volum de umplere: cabazitaxel 73,2 mg/1,83 ml). Acest volum de umplere a fost stabilit în timpul dezvoltării medicamentului ELEBER, pentru a compensa pierderea de lichid din timpul preparării „amestecului prealabil”. Această supraumplere (exces) permite ca, după diluarea cu întregul conţinut al flaconului de solvent furnizat pentru ELEBER, să existe un volum extractibil de „amestec prealabil”de minimum 6 ml, conţinând ELEBER 10 mg/ml, ceea ce corespunde cantităţii de 60 mg pe flacon, înscrisă pe etichetă. Solvent: 4,5 ml solvent în flacon din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea nominală de 15 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic fluorotech de culoare gri, prevăzut cu capsă de 20 mm din aluminiu flip-off . Fiecare flacon conţine un volum nominal de 4,5 ml (volum de umplere: 5,67 ml). Acest volum de umplere a fost stabilit în timpul dezvoltării medicamentului, iar supraumplerea (excesul) permite ca, după adăugarea întregului conţinut al flaconului cu solvent la conţinutul flaconului cu concentrat ELEBER 60 mg, să existe o concentraţie a soluţiei „amestec prealabil” de ELEBER de 10 mg/ml. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare ELEBER trebuie preparat şi administrat numai de personal instruit în manipularea medicamentelor citotoxice. Gravidele care fac parte din personalul medical nu trebuie să manipuleze medicamentul. Similar altor medicamente antineoplazice, manipularea şi prepararea soluţiilor de ELEBER trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare utilizarea de dispozitive de izolare, echipament personal de protecţie (de exemplu mănuşi) şi proceduri de preparare. Dacă ELEBER, în timpul oricărei etape a manipulării sale, ajunge în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun din abundenţă. Dacă ajunge în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu apă din abundenţă. Se diluează întotdeauna concentratul pentru soluţie perfuzabilă cu tot solventul furnizat, înainte de introducerea în soluţia pentru perfuzie. Înainte de amestecare şi diluare, citiţi cu atenţie şi ÎN ÎNTREGIME acest punct. Înainte de administrare, ELEBER necesită DOUĂ diluări. Respectaţi instrucţiunile de preparare furnizate mai jos. Reţineţi: Atât flaconul cu concentrat ELEBER a 60 mg/1,5 ml (volum de umplere: 73,2 mg cabazitaxel/1,83 ml), cât şi flaconul cu solvent (volum de umplere: 5,67 ml) conţin o supraumplere (un exces), pentru a compensa pierderea de lichid din timpul preparării. Această supraumplere (exces) permite ca, după diluarea cu ÎNTREGUL conţinut al flaconului cu solvent furnizat, să existe o soluţie cu un conţinut de cabazitaxel de 10 mg/ml. Următorul proces de diluare în doi paşi trebuie efectuat printr-o procedură aseptică pentru prepararea soluţiei pentru perfuzie. 21 Pasul 1: Diluarea iniţială a concentratului pentru soluţie perfuzabilă cu solventul furnizat Pasul 1.1 Se inspectează vizual flaconul cu concentrat şi flaconul cu solvent furnizat. Soluţia de concentrat şi solventul trebuie să fie limpezi. Flacon cu concentrat (60 mg - 1,5 ml Flacon cu solvent Pasul 1.2 Cu ajutorul unei seringi prevăzută cu ac, se extrage în mod aseptic tot solventul furnizat, răsturnând parţial flaconul Pasul 1.3 Se injectează tot conţinutul în flaconul cu concentrat corespunzător. Pentru a limita pe cât posibil formarea de spumă atunci când se injectează solventul, se direcţionează acul spre peretele interior al flaconului cu concentrat şi se injectează lent. După reconstituire, soluţia rezultată are un conţinut de cabazitaxel de 20 mg/ml. Pasul 1.4 22 Se scoate seringa şi acul şi se omogenizează manual amestecul, prin mişcări uşoare şi repetate de răsturnare, până la obţinerea unei soluţii limpezi şi omogene. Poate dura aproximativ 45 secunde Pasul 1.5 Se lasă această soluţie în repaus timp de aproximativ 5 minute şi apoi se verifică dacă soluţia este omogenă şi limpede. Este normal ca spuma să persiste după această perioadă de timp. Amestecul concentrat-solvent rezultat are un conţinut de cabazitaxel de 10 mg/ml (volum extractibil cel puţin 6 ml). A doua diluare trebuie efectuată imediat (în decurs de 1 oră), aşa cum se detaliază la pasul 2. Pentru administrarea dozei prescrise, pot fi necesare mai mult de un flacon cu amestec concentrat-solvent. Amestec concentrat- solvent 10 mg/ml Pasul 2: A doua diluare (finală) pentru perfuzie Pasul 2.1 Se extrage în mod aseptic cantitatea necesară de amestec concentrat-solvent (10 mg/ml de cabazitaxel), cu o seringă gradată, prevăzută cu un ac. De exemplu o doză de 45 mg ELEBER necesită 4,5 ml de amestec concentrat-solvent, preparat conform indicaţiilor de la pasul 1. Deoarece spuma poate persista pe peretele flaconului care conţine această soluţie, după prepararea conform indicaţiilor descrise la pasul 1, este preferabil ca acul seringii să se plaseze în mijloc atunci când extrage se extrage soluţia. Amestec concentrat- solvent 10 mg/m Pasul 2.2 23 Se injectează într-un recipient pentru perfuzie care nu este fabricat cu PVC, care conţine fie soluţie de glucoză 5%, fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Concentraţia soluţiei perfuzabile trebuie să fie cuprinsă între 0,10 mg/ml şi 0,26 mg/ml. Cantitatea necesara de amestec concentrate- solvent 5% glucoza sau solutie perfuzabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0.9%) Pasul 2.3 Se scoate seringa şi se amestecă manual conţinutul pungii sau flaconului de perfuzie, prin mişcări de rotaţie. Pasul 2.4 Similar tuturor medicamentelor administrate parenteral, soluţia perfuzabilă rezultată trebuie inspectată vizual înainte de administrare. Deoarece soluţia perfuzabilă este suprasaturată, poate cristaliza în timp. În acest caz, soluţia nu trebuie utilizată şi trebuie aruncată. Soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Cu toate acestea, perioadele de păstrare pot fi mai mari în condiţiile specifice menţionate la pct. 6.3. În timpul administrării, se recomandă utilizarea unui filtru cu dimensiunea nominală a porilor de 0,22 micrometri (menţionat, de asemenea, ca 0,2 micrometri) pe linia de perfuzie. Nu trebuie utilizate recipiente pentru perfuzie din PVC sau seturi de perfuzie din poliuretan pentru prepararea şi administrarea ELEBER. ELEBER nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament, cu excepţia celor menţionate. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10 Republica Cehă 24 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13967/2021/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2024 25