1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13818/2021/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI YLPIO 80 mg/2,5 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conține telmisartan 80 mg și indapamidă 2,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă cu linie mediană pe ambele părți şi diametru de 9 mm. Comprimatul poate fi divizat în două doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice YLPIO este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la pacienții adulți care anterior era controlată cu telmisartan şi indapamidă administrate concomitent la același nivel de doză ca în combinaţia în doză fixă. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de YLPIO este de un comprimat administrat o dată pe zi. Aceasta trebuie administrată la pacienți la care tensiunea arterială era anterior controlată prin combinarea medicamentelor care conțin telmisartan şi indapamidă administrate ca monocomponente. Doza trebuie să fie adecvată cu cea a tratamentului anterior. Grupe speciale de pacienţi Pacienți cu insuficiență renală 2 La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) sau cărora li se efectuează ședințe de hemodializă, YLPIO este contraindicat (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, dar indapamida are eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată. Pacienţi cu insuficienţă hepatică YLPIO este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct.4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată doza utilizată nu trebuie să depăşească 40 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Vârstnici Nu sunt necesare ajustări de doză la pacienții vârstnici, dar valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot fi trataţi cu YLPIO în cazul în care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea YLPIO la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la doză. Mod de administrare Comprimatele sunt pentru administrare orală, înainte, în timpul, sau după masă, cu o cantitate de lichid. 4.3 Contraindicaţii - hipersensibilitate la substanțele active, sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, - encefalopatie hepatică sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 si 4.4) - insuficienţă renală severă (vezi pct, 4.2 și 4.4) - hipokaliemie (vezi pct 4.4) - afecţiuni biliare obstructive YLPIO este contraindicat în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 si 4.6). Administrarea concomitentă a telmisartan şi a medicamentelor care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții care au diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1.73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 si 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Sarcină Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie început în timpul perioadei de sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este confirmată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Hipertensiune renovasculară 3 Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoză a arterei renale care irigă rinichiul unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Funcția renală si diureticele Diureticele tiazidice şi cele înrudite au eficacitate maximă numai când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia sub 25 mg/l, şi anume 220 μmol/l pentru un adult). La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie corectate în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Hipovolemia, secundară pierderii de apă şi de sodiu, indusă de tratamentul cu diuretice, determină scăderea filtrării glomerulare. Aceasta poate conduce la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are nicio consecinţă la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o insuficienţă renală preexistentă. Insuficienţa renală şi transplantul renal Se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiilor serice ale potasiului şi ale creatininei la pacienţii cu insuficienţă renală trataţi cu telmisartan. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea telmisartan/indapamidă la pacienţii cu transplant renal recent. Hiperaldosteronism primar În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea combinaţiei în doză fixă telmisartan/indapamidă în acest caz. Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie deosebită în cazul administrării medicamentului la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Pacienţii cu diabet trataţi cu insulină sau cu antidiabetice La aceşti pacienţi poate apărea hipoglicemie în timpul tratamentului cu telmisartan/indapamidă. Prin urmare, trebuie avută în vedere o monitorizare corespunzătoare a glicemiei; poate fi necesară o modificare a dozei de insulină sau de antidiabetic, atunci când este cazul. Insuficienţă hepatică Combinaţia în doză fixă telmisartan/indapamidă nu trebuie administrată la pacienţi cu colestază, tulburări biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct.4.3), deoarece telmisartanul este eliminat în principal prin bilă. La aceşti pacienţi, este de aşteptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Combinaţia în doză fixă telmisartan/indapamidă trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Encefalopatie hepatică În cazul afectării funcţiei hepatice, tiazidele si diureticele înrudite pot cauza encefalopatie hepatică. Administrarea combinaţiei telmisartan/indapamidă trebuie întreruptă imediat, dacă aceasta apare. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin 4 administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o patologie renală preexistentă, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care influenţează acest sistem, de exemplu: telmisartan, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, cu insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). Echilibru hidroelectrolitică Hipovolemie intravasculară La pacienţii cu hipovolemie şi/sau hiponatremie ca urmare a terapiei diuretice intensive, regimului alimentar hiposodat, diareei sau vărsăturilor, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, mai ales după administrarea primei doze din combinaţia în doză fixă telmisartan/indapamidă. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înainte de a se administra combinaţia în doză fixă telmisartan/indapamidă. Hipovolemia şi/sau hiponatremia trebuie corectate înainte de a se administra combinaţia în doză fixă telmisartan/indapamidă. Natremie Natremia trebuie măsurată înaintea începerii tratamentului, apoi la intervale de timp regulate. Orice tratament diuretic poate determina hiponatremie, uneori cu consecinţe foarte grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică. Prin urmare, este esenţială monitorizarea la intervale de timp regulate, chiar mai frecventă în cazul pacienţilor vârstnici şi cu ciroză hepatică. Kaliemie Hiperkaliemia Administrarea de medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate să producă hiperkaliemie. La pacienţii vârstnici, la pacienţii cu insuficienţă renală, la pacienţii diabetici, la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu alte medicamente care pot să crească concentraţiile serice ale potasiului şi/sau la pacienţii care prezintă evenimente intercurente, o hiperkaliemie poate fi letală. Înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă de medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc. Principalii factori de risc care trebuie luaţi în considerare în cazul hiperkaliemiei sunt: - Diabet zaharat, insuficienţă renală, vârstă (> 70 ani) - Asocierea cu unul sau mai multe medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină- aldosteron şi/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substituenţi de sare care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) şi trimetoprim. - Evenimente care pot să apară pe parcurs/intercurente, în mod special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică, înrăutăţire a funcţiei renale, agravare bruscă a afecţiunii renale (de 5 exemplu: infecţii), liză celulară (de exemplu: ischemie acută la nivelul extremităţilor, rabdomioliză, traumatism extins). La pacienţii cu risc, se recomandă monitorizarea atentă a valorii concentraţiei serice a potasiului. Hipokaliemie Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este unul dintre riscurile majore ale tratamentului cu diuretice tiazidice şi înrudite cu acestea. Riscul de instalare a hipokaliemiei (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumite grupe populaţionale cu risc crescut adică, pacienţii vârstnici, subnutriţi şi/sau trataţi cu mai multe medicamente, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi cei cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a digitalicelor şi riscul de apariţie a aritmiilor. De asemenea, pacienţii care prezintă pe electrocardiogramă (ECG) prelungirea intervalului QT, congenitală sau iatrogenă, prezintă risc de apariţie a hipokaliemiei. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, sunt factori predispozanţi pentru debutul unor aritmii severe, în special ventriculare, de tipul torsadei vârfurilor, potenţial letală. În toate cazurile de mai sus este necesară o monitorizare mai frecventă a concentraţiei plasmatice de potasiu. Primul control al concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuat în prima săptămână după începerea tratamentului. Detectarea hipokaliemiei necesită corectarea acesteia. Calcemie Diureticele tiazidice şi cele înrudite pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiei plasmatice de calciu. Hipercalcemia manifestă se poate datora preexistenţei unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În această situație, tratamentul trebuie întrerupt înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene. Glicemie La pacienţii cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei are importanţă majoră, în special în prezenţa hipokaliemiei. Acid uric La pacienţii cu hiperuricemie poate creşte frecvenţa crizelor de gută. Fotosensibilitate Au fost raportate cazuri de apariţie a reacţiilor de fotosensibilitate legate de tratamentul cu diuretice tiazidice sau cu substanţe înrudite cu acestea (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului, acesta trebuie oprit. Dacă este absolut necesară reluarea tratamentului cu indapamidă, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la radiaţiile UVA. Efuziuni coroidale, miopie acută şi glaucom secundar de unghi închis Sulfonamidele si medicamentele sulfonamidice pot produce reacţii idiosincrazice care conduc la efuziuni coroidale cu defecte în câmpul vizual, miopie tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ o scădere a acuității vizuale cu debut acut sau durere oculară care tipic apar în intervalul de timp de ore până la săptămâni de la inițierea terapiei. Netratarea glaucomului acut cu unghi închis poate conduce la pierderea permanentă a vederii. Prima acțiune terapeutică este de a întrerupe administrarea medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamentul medical prompt sau cel chirurgical ar putea fi luate în considerare dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de fenomene alergice la penicilină si sulfonamide. Diferenţe etnice 6 După cum s-a observat şi în cazul utilizării inhibitorilor enzimei de conversie, telmisartanul şi alţi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, sunt aparent mai puţin eficace ca antihipertensive la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu cei aparţinând altor rase, posibil din cauza prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninemiei la pacienţii hipertensivi aparţinând rasei negre. Alte precauţii Ca şi în cazul oricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina apariţia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral. Testare antidoping Indapamida poate induce pozitivarea testelor anti-doping. YLPIO conţine sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adică practic ”nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Digoxină Când telmisartan a fost administrat concomitent cu digoxină, au fost observate creşterea valorii mediane a concentraţiei plasmatice maxime a digoxinei (49%) şi a concentraţiei minime (20%). La iniţierea, modificarea şi întreruperea tratamentului cu telmisartan, se vor monitoriza concentraţiile plasmatice ale digoxinei, pentru a menţine concentraţiile plasmatice în limita terapeutică. Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate creşte în cazul administrării concomitente cu alte medicamente care pot produce la rândul lor hiperkaliemie (substituenţi de sare care conţin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai COX- 2), heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) şi trimetoprim). Apariţia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut în cazul în care se administrează asocierile terapeutice menţionate mai sus. În mod special, riscul este mare la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul şi atunci când se asociază substituenţi de sare care conţin potasiu. De exemplu: o asociere cu inhibitori ai ECA sau AINS prezintă un risc mai mic dacă se respectă întocmai precauţiile pentru utilizare. Nu se recomandă administrarea concomitentă Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu Antagoniştii receptorilor angiotensinei II, cum este telmisartanul, atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu pot duce la o creştere semnificativă a concentraţiilor serice ale potasiului. Dacă, din cauza unei hipokaliemii diagnosticate, este recomandată asocierea, acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi cu o frecventă monotorizare a concentraţiilor serice ale potasiului. Litiu În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat creşteri reversibile ale 7 concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului, dacă utilizarea acestei asocieri se dovedeşte a fi necesară. Asocierea indapamidei cu litiu determină creşterea concentraţiei plasmatice de litiu cu semne de supradozaj, ca în cazul unui regim desodat (scade excreţia urinară de litiu). Cu toate acestea, dacă este necesară utilizarea unui diuretic, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei şi ajustarea dozelor. Administrarea concomitentă necesită precauţie Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene AINS (de exemplu: acid acetilsalicilic în dozele terapeutice anti-inflamatoare recomandate, inhibitori ai COX- 2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de exemplu: pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclo-oxigenaza, poate duce la o deteriorare ulterioară a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută care, de regulă, este reversibilă. Administrarea concomitentă a AINS (administrate sistemic), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, doze mari de acid salicilic (≥ 3g/zi) și indapamidă pot conduce la reducerea a efectului antihipertensiv al indapamidei. La pacienţii deshidrataţi, există riscul de producere a insuficienţei renale acute (scade filtrarea glomerulară). La inițierea terapiei este necesară hidratarea pacientului şi monitorizarea funcţiei renale. Prin urmare, administrarea concomitentă cu combinaţia în doză fixă telmisartan/indapamidă trebuie administrată cu prudență, în special la vârstnici. Pacienții trebuie hidrataţi corespunzător, iar monitorizarea funcției renale trebuie avută în vedere după inițierea terapiei concomitente şi, ulterior, periodic. În cadrul unui studiu, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a dus la creşterea de până la 2,5 ori a ASC 0-24 şi a C max a ramiprilului şi a ramiprilatului. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este cunoscută. Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă) Dacă pe fondul unui tratament cu diuretice în doze mari, cum sunt: furosemidă (diuretic de ansă) şi hidroclorotiazidă (diuretic tiazidic), se începe administrarea de telmisartan, se poate produce o depleţie a volumului şi un risc de hipotensiune arterială. Medicamente care pot determina torsada vârfurilor: - antiaritmice din clasa Ia (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); - antiaritmice din clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă); - unele antipsihotice: - fenotiazine (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină); - benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă); - butirofenone (droperidol, haloperidol); - alte medicamente: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, moxifloxacină, vincamină i.v. Risc crescut de aritmie ventriculară, în special torsada vârfurilor (hipokaliemia este un factor de risc). Se monitorizează şi se corectează hipokaliemia, dacă este necesar, înainte de a introduce în medicaţie această asociere cu combinaţia în doză fixă telmisartan/indapamidă. Se recomandă monitorizarea 8 clinică a electroliţilor plasmatici şi a ECG. În prezenţa hipokaliemiei, este recomandată utilizarea medicamentelor care nu determină torsada vârfurilor. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA) Risc de hipotensiune arterială apărută brusc şi/sau insuficienţă renală acută când tratamentul cu inhibitor al ECA este iniţiat în prezenţa unei depleţii de sodiu preexistente (în special la pacienţii cu stenoză de arteră renală). În cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială, când tratamentul cu diuretice administrat anterior a determinat depleţie de sodiu, este necesară: - fie întreruperea administrării diureticului cu 3 zile înaintea iniţierii tratamentului cu inhibitor al ECA şi dacă este necesar reluarea tratamentului cu un diuretic hipokaliemiant; - fie administrarea iniţială de doze mici de inhibitor al ECA şi apoi, creşterea treptată a dozei. În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă, se începe cu doze foarte mici de inhibitor al ECA, eventual după o reducere a dozei diureticului hipokaliemiant asociat. În toate cazurile, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (creatinină plasmatică) în cursul primelor săptămâni de tratament cu un inhibitor al ECA. Alte substanţe care pot determina hipokaliemie: amfotericină B (i.v.), gluco- şi mineralocorticoizi (administrate sistemic), tetracosactidă, laxative stimulante Risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea kaliemiei şi corectarea acesteia dacă este nevoie. Aceste măsuri se iau în considerare în special în cazul tratamentului digitalic administrat concomitent. Se recomandă a se utiliza laxative non-stimulante. Baclofen Creşterea efectului antihipertensiv a fost observat. Pacientul trebuie hidratat; se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului. Digitalice Hipokaliemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului. Alopurinol Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Asocieri care trebuie luate in considerare Alte medicamente antihipertensive Efectul telmisartanului de scădere a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive. Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt: hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină. În plus, 9 hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive. Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren) Chiar dacă asocierile raţionale sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, tratamentul trebuie reevaluat. Metformin Risc crescut de acidoză lactică determinată de metformin, din cauza unei posibile insuficienţe renale funcţionale asociată cu utilizarea diureticelor şi în special cu a diureticelor de ansă. Nu se va utiliza metformin atunci când creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 μmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 μmol/l) la femei. Substanţe de contrast iodate În cazul prezenţei deshidratării determinată de diuretice, creşte riscul de insuficienţă renală acută, în special când sunt administrate doze mari de substanţă de contrast iodată. Înaintea administrării substanţei de contrast iodate se recomandă rehidratarea pacientului Antidepresive asemănătoare imipraminei, neuroleptice Pot induce efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). Calciu (săruri de calciu) Risc de hipercalcemie determinat de scăderea eliminării urinare de calciu. Ciclosporină, tacrolimus A fost observat risc de creştere a creatininemiei fără altă modificare a concentraţiei plasmatice de ciclosporină, chiar şi în absenţa depleţiei de apă/sodiu. Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică) Scad efectul antihipertensiv al indapamidei (retenţie de apă/sodiu din cauza corticosteroizilor). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Administrarea YLPIO nu se recomandă în primul trimestru de sarcină şi este contraindicată în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al-doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Nu există date adecvate privind utilizarea de telmisartan la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor 10 angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit, în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie început tratamentul alternativ. Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrului doi şi trei de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuare a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere a procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului doi de sarcină, se recomandă investigarea funcţiei renale şi a craniului cu ultrasunete. Nou-născuţii ai căror mame au luat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie ţinuţi sub atentă observaţie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Ca regulă generală, administrarea diureticelor trebuie evitată în timpul sarcinii și nu ar trebui niciodată utilizate pentru a trata edemele fiziologice din sarcină. Diureticele pot produce ischemie fetoplacentară cu riscul afectării creșterii fetale. Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern și fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii. Alăptarea Tratamentul cu YLPIO nu este recomandat în timpul alăptării. Dacă tratamentul este necesar si nu sunt disponibile tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bun alăptarea trebuie întreruptă. Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea telmisartan în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea telmisartan în timpul alăptării şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul alăptării unui copil nou-născut sau născut prematur. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar suprimarea lactaţiei. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Indapamida nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartan sau indapamidei asupra fertilităţii masculine şi feminine. Studiile de toxiciate reproductive nu au arătat vreun efect al indapamidei asupra feritilității la masculii și femelele de şobolan (vezi pct 5.3). Nu au fost anticipate efecte asupra fertilității umane 11 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Atunci când pacientul trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau somnolenţei în timpul tratamentului cu un medicament antihipertensiv, cum este telmisartan. Indapamida nu afectează vigilenţa, dar pot exista reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul asocierii cu un alt medicament antihipertensiv. În acest caz, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Telmisartan Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile adverse grave ale medicamentului includ reacția anafilactică și angioedemul, care pot apărea rar (≥1 / 10000 la <1 / 1000) și insuficiență renală acută. Incidența generală a reacțiilor adverse raportate cu telmisartan a fost de obicei comparabilă cu placebo (41,4% față de 43,9%) în studiile controlate la pacienții tratați cu hipertensiune arterială. Incidența reacțiilor adverse nu a fost legată de doză și nu a arătat nicio corelație cu sexul, vârsta sau rasa pacienților. Profilul de siguranță al telmisartanului la pacienții tratați pentru reducerea morbidității cardiovasculare a fost în concordanță cu cel obținut la pacienții hipertensivi. Reacțiile adverse enumerate mai jos au fost acumulate din studii clinice controlate la pacienți tratați pentru hipertensiune și din rapoartele de după punerea pe piață. Listarea ia în considerare, de asemenea, reacțiile adverse grave și reacțiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului raportate în trei studii clinice pe termen lung, inclusiv 21 642 pacienți tratați cu telmisartan pentru reducerea morbidității cardiovasculare timp de până la șase ani. Rezumatul reacțiilor adverse Reacțiile adverse au fost clasificate la categoriile de frecvență folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10)); mai puțin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Infecții și infestări Mai puțin frecvente: infecție a tractului urinar, inclusiv cistită, infecție a tractului respirator superior, inclusiv faringită și sinuzită Rare: septicemie, inclusiv cu consecințe letale 1 Tulburări hematologice şi limfatice Mai puțin frecvente: anemie Rare: eozinofilie, trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Rare: reacție anafilactică, hipersensibilitate 12 Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin frecvente: hiperkaliemie Rare: hipoglicemie (la pacienții diabetici) Tulburări psihice Mai puțin frecvente: insomnie, depresie Rare: anxietate Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin frecvente: sincopă Rare: somnolență Tulburări oculare Rare: tulburări vizuale Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin frecvente: vertij Tulburări cardiace Mai puțin frecvente: bradicardie Rare: tahicardie Tulburări vasculare Mai puțin frecvente: hipotensiune arterială 2 , hipotensiune ortostatică Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Mai puțin frecvente: dispnee, tuse Foarte rare: boală pulmonară interstițială Tulburări gastro-intestinale Mai puțin frecvente: dureri abdominale, diaree, dispepsie, flatulență, vărsături Rare: gură uscată, disconfort la nivelul stomacului, disgeuzie Tulburări hepatobiliare Rare: funcție hepatică anormală / tulburări hepatice 4 Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Mai puțin frecvente: prurit, hiperhidroză, erupție cutanată tranzitorie Rare: angioedem (de asemenea, cu rezultat letal), eczemă, eritem, urticarie, erupție medicamentoasă, erupție toxică a pielii Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Mai puțin frecvente: dureri de spate (de exemplu: sciatică), spasme musculare, mialgie Rare: artralgii, dureri la nivelul extremităților, dureri ale tendonului (simptome asemănătoare tendinitei) 13 Tulburări renale și ale căilor urinare Mai puțin frecvente: insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente: dureri toracice, astenie (slăbiciune) Rare: boală asemănătoare gripei Investigații diagnostice Mai puțin frecvente: creșterea creatininei din sânge, Rare: hemoglobină scăzută, acid uric din sânge crescut, enzimă hepatică crescută, creatin fosfokinază din sânge crescută, 1,2,3,4 : pentru descrieri suplimentare, vă rugăm să consultați subsecțiunea „Descrierea reacțiilor adverse selectate” Descrierea reacțiilor adverse selectate Septicemie În studiul PRoFESS, s-a observat o incidență crescută a septicemiei la administrarea de telmisartan comparativ cu placebo. Evenimentul poate fi o descoperire întâmplătoare sau legat de un mecanism necunoscut în prezent (vezi și pct. 5.1). Hipotensiune arterială Această reacție adversă a fost raportată ca fiind frecventă la pacienții cu tensiune arterială controlată care au fost tratați cu telmisartan pentru reducerea morbidității cardiovasculare pe lângă îngrijirea standard. Anomalii ale funcției hepatice / tulburări hepatice Cele mai multe cazuri de anomalii ale funcției hepatice / tulburări hepatice din experiența de după punerea pe piață au apărut la pacienții japonezi. Pacienții japonezi au mai multe șanse să experimenteze aceste reacții adverse. Boala pulmonară interstițială Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială din experiența de după punerea pe piață în asociere temporală cu aportul de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate. Indapamidă Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt reacțiile de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții cutanate maculopapulare. În timpul studiilor clinice, hipokaliemia (potasiu plasmatic <3,4 mmol / L) a fost observată la 25% dintre pacienți și <3,2 mmol / L la 10% dintre pacienți după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a nivelului de potasiu a fost de 0,41 mmol / L. Majoritatea reacțiilor adverse privind parametrii clinici sau de laborator sunt dependente de doză. 14 Rezumatul reacțiilor adverse Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul tratamentului cu indapamidă, clasificate în funcție de următoarea frecvență: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 la <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10000 la <1/1000); foarte rare (≥1/100000 la <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie Tulburări metabolice și de nutriţie Foarte rare: hipercalcemie Cu frecvență necunoscută: depleție de potasiu cu hipokaliemie, deosebit de gravă la anumite grupe de pacienți cu risc crescut (vezi pct. 4.4), hiponatremia Tulburări ale sistemului nervos Rare: vertij, oboseală, cefalee, parestezie Cu frecvenţă necunoscută: sincopă Tulburări oculare Cu frecvență necunoscută: miopie, vedere încețoșată, tulburări de vedere, revărsat coroidian Tulburări cardiace Foarte rare: aritmie Cu frecvență necunoscută: torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 și 4.5) Tulburări vasculare Foarte rare: hipotensiune arterială Tulburări gastro-intestinale Mai puțin frecvente: vărsături Rare: greață, constipație, gură uscată Foarte rare: pancreatită Tulburări hepatobiliare Foarte rare: funcție hepatică anormală Cu frecvență necunoscută: posibilitatea apariției encefalopatiei hepatice în caz de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.4), hepatită Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: reacții alergice și astmatice, reacții de hipersensibilitate (în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice), erupții cutanate maculopapulare Mai puțin frecvente: purpură 15 Foarte rare: angioedem, urticarie, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson Cu frecvență necunoscută: posibilă înrăutățire a lupusului eritematos diseminat acut preexistent, reacții de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) Tulburări renale și ale căilor urinare Foarte rare: insuficiență renală Investigații diagnostice Cu frecvență necunoscută: electrocardiogramă cu QT prelungit (vezi pct. 4.4 și 4.5), glicemie crescută, acid uric plasmatic crescut, niveluri ridicate ale enzimelor hepatice Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă direct la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Informaţiile sunt limitate în cazul supradozajului cu telmisartan la om. Simptome: Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, creştere a creatininemiei şi insuficienţă renală acută. Indapamida nu a demonstrat toxicitate la doze de până la 40 mg. Semnele intoxicaţiei acute se manifestă prin dezechilibre hidro-electrolitice (hiponatremie şi hipokaliemie). Clinic, pot surveni greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, crampe musculare, vertij, somnolenţă, confuzie, poliurie sau oligurie posibil până la anurie (cauzate de hipovolemie). Abordare terapeutică: Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Abordarea terapeutică depinde de durata de timp scursă din momentul ingestiei şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ inducerea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă în tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentraţiilor serice ale electroliţilor şi creatininei și restabilite, dacă este necesar. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, pacienţii trebuie aşezaţi în poziţie supină şi trebuie să li se administreze rapid soluţii pentru substituţie volemică şi soluţii care conţin electroliţi 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 16 Grupa farmacoterapeutică: agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, blocanți ai receptorilor angiotensinei II (ARBSs) si diuretice; codul ATC: C09DA07. Telmisartan Mecanism de acţiune Telmisartanul este un antagonist activ după administrare pe cale orală, fiind specific receptorilor angiotensinei II (de tip AT 1 ). Telmisartanul deplasează angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul său de legare la nivelul subtipului de receptor AT 1 , responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT 1 . Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT 1 . Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, incluzând receptorii AT 2 sau alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulări de către angiotensina II, a cărei concentraţie plasmatică este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradează, de asemenea, bradikinina. Prin urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină. La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhibă aproape complet creşterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil timp de până la 48 ore. Eficacitate clinică şi siguranţă în utilizare Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale cu telmisartan Activitatea antihipertensivă devine treptat evidentă în decurs de 3 ore după administrarea primei doze de telmisartan. În general, reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în 4 până la 8 săptămâni după începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin raportul concentraţie plasmatică înainte de utilizarea dozei următoare/concentraţie plasmatică maximă, care se menţine în mod consistent peste 80 %, valoare observată după administrarea dozelor de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo. Există o tendinţă aparentă a unei relaţii dependente de doză, referitor la timpul de revenire la valoarea iniţială a tensiunii arteriale sistolice (TAS). În această privinţă, datele privind tensiunea arterială diastolică (TAD) sunt inconsistente. La pacienții cu hipertensiune arterială telmisartan reduce atât tensiunea arterială sistolică, cât și pe cea diastolică, fără a afecta rata pulsului. Contribuția efectului diuretic și natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensivă trebuie încă definită. Eficacitatea antihipertensivă a telmisartanului este comparabilă cu cea a agenților reprezentativi ai altor clase de medicamente antihipertensive (demonstrată în studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă și lisinopril). După întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni arteriale de rebound. Frecvenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan, comparativ cu cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive. Prevenţia cardiovasculară 17 Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale combinaţiei dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronariană, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II însoţit de dovezi de afectare a organelor ţintă (de exemplu: retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare. Pacienții au fost randomizați la unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinația de telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) și au urmat pentru un timp mediu de observare de 4,5 ani Telmisartanul a arătat un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea incidenţei evenimentelor cuprinse în criteriul de evaluare principal compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa rezultatelor primare a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Rata riscului pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan, respectiv de 11,8% la cei trataţi cu ramipril. Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul principal de evaluare în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care a investigat efectul ramiprilului comparativ cu placebo. Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi care nu au tolerat tratamentul cu IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu administrare de placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativă statistic privind incidenţa rezultatelor cu privire la criteriul de evaluare principal compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17,0% la grupul la care s-a administrat placebo, cu o rată a riscului de 0,92 (95 % IÎ 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartanului comparativ cu placebo în ceea ce priveşte rezultatele legate de criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (rata riscului 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24). La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai puţin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril. Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare comparativ cu monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia telmisartan-ramipril. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia telmisartan-ramipril. Prin urmare, nu se recomandă administrarea combinaţiei în doză fixă dintre telmisartan şi ramipril la această grupă de pacienţi. În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular cerebral” "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici, care au prezentat recent 18 un AVC a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo, respectiv 0,70% comparativ cu 0,49% [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care utilizau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsis-ului asociată cu administrarea de telmisartan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea telmisartan/indapamidă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Efectele de scădere a tensiunii arteriale pentru două doze de telmisartan au fost evaluate la 76 pacienţi hipertensivi, în mare parte supraponderali, cu vârsta cuprinsă între 6 şi < 18 ani (greutate corporală ≥ 20 kg şi ≤ 120 kg, medie 74.6 kg), după ce le-a fost administrat telmisartan 1 mg/kg (n = 29 trataţi) sau 2 mg/kg (n = 31 trataţi), pe o perioadă de patru săptămâni de tratament. De la includerea în studiu, existenţa hipertensiunii arteriale secundare nu a fost studiată. La unii pacienţi investigaţi, dozele utilizate au fost mai mari decât cele recomandate în tratamentul hipertensiunii arteriale la populaţia adultă, ajungând la o doză zilnică comparabilă cu 160 mg, care a fost testată la adulţi. După ajustarea pentru efectele pe grupe de vârstă, media modificărilor TAS faţă de valoarea iniţială (obiectivul primar) a fost de -14.5 (1.7) mm Hg la grupul la care a fost administrat telmisartan 2 mg/kg group, -9.7 (1.7) mm Hg la grupul la care a 19 fost administrat telmisartan 1 mg/kg şi -6.0 (2.4) la grupul la care s-a administrat placebo. Modificările ajustate ale TAD faţă de momentul iniţial au fost de -8.4 (1.5) mm Hg, -4.5 (1.6) mm Hg şi, respectiv, - 3.5 (2.1) mm Hg. Modificarea a fost dependentă de doză. Datele de siguranţă provenite din acest studiu la pacienţi cu vârta cuprinsă între 6 până la < 18 ani au apărut, în general, similare cu cele observate la adulţi. Siguranţa tratamentului cu telmisartan pe termen lung la copii şi adolescenţi nu a fost evaluată. Creşterea numărului de eozinofile, raportată la acest grup de pacienţi, nu a fost înregistrată la adulţi. Nu este cunoscută semnificaţia clinică şi relevanţa acestei modificări. Aceste date clinice nu permit ca să se formuleze concluzii privind eficacitatea și siguranța telmisartan la copii şi adolescenţi hipertensivi. Indapamidă Mecanism de acţiune Indapamida este un derivat sulfonamidic cu un inel indolic, înrudită farmacologic cu diureticele tiazidice, care acţionează prin inhibarea reabsorbţiei sodiului. Indapamida creşte excreţia urinară de sodiu şi clor şi, în mai mică măsură, excreţia de potasiu şi magneziu, crescând în acest fel diureza şi exercitând o acţiune antihipertensivă Efecte farmacodinamice Efectul antihipertensiv al indapamidei apare la doze la care efectul diuretic este de intensitate ușoară. De asemenea, a fost observat o persistență a efectului antihipertensiv la pacientii hipertensivi anefrici. Ca şi în cazul altor diuretice, mecanismul vascular de acţiune al indapamidei implică: - o reducere în contractilitate a musculaturii vasculare datorită modificării transmembranare a schimburilor de ioni (în special calciu); - vasodilataţie datorită stimulării sintezei de prostaglandina PGE2 şi a prostaciclinei PGI2 cu efect vasodilatator şi antiagregant plachetar Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă. După o anumită doză, diureticele tiazidice şi înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, în timp ce reacţiile adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, doza nu trebuie crescută. De asemenea, s-a arătat că la pacienţii cu hipertensiune arterială, tratamentul pe termen scurt, mediu şi lung cu indapamidă: - nu interferă cu metabolismul lipidic: trigliceridele, LDL-colesterolul şi HDL-colesterolul, - nu interferă cu metabolismul glucidic, nici măcar la pacienţii diabetici hipertensivi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia telmisartanului este rapidă, dar cantitatea absorbită variază. Biodisponibilitatea absolută medie pentru telmisartan este de aproximativ 50 %. Când se administrează telmisartan împreună cu alimente, scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC 0-∞ ) a telmisartanului variază de la aproximativ 6 % (în cazul administrării dozei de 40 mg) la aproximativ 19 % (în cazul administrării dozei de 160 mg). La 3 ore după administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Biodisponibilitatea indapamidei este mare (93 %). După administrarea orală a unei doze de 2,5 mg indapamidă, timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime(t max ) este de 1-2 ore. Distribuția 20 Telmisartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie mediu la starea de echilibru (V dse ) este de aproximativ 500 litri. Legarea de proteinele plasmatice a indapamidei este mai mare de 75%. Comparativ cu administrarea unei doze unice, administrarea de doze multiple de indapamidă crește concentrațiile plasmatice în faza de platou. Concentraţiile plasmatice în faza de platou sunt stabile şi nu determină acumularea medicamentului. Metabolizare Telmisartanul este metabolizat prin conjugare în glucuronoconjugatul substanţei iniţiale. Nu s-a demonstrat nicio activitate farmacologică a formei conjugate. Eliminare Telmisartanul este caracterizat printr-o curbă de epurare biexponenţială, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de peste 20 ore. Concentraţia plasmatică maximă (C max ) şi în mai mică măsură aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC), cresc disproporţionat cu doza. Nu există dovezi privind acumularea relevantă clinic a telmisartanului, în cazul utilizării dozelor recomandate. Concentraţiile plasmatice au fost mai mari la femei decât la bărbaţi, fără a avea o influenţă relevantă asupra eficacităţii. După administrare orală (şi intravenoasă), telmisartanul se excretă aproape exclusiv în materiile fecale, în principal sub formă nemodificată. Întreaga excreţie urinară este sub 1% din doză. Clearance-ul plasmatic total (Cl tot ) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/ min). 60-80% din doza administrată de indapamidă este eliminată pe cale renală. Indapamida este eliminată predominant sub forma de metaboliti, 5% din substanță se elimină sub formă neschimbată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14-24 ore (cu o medie de 18 ore). Liniaritate/non-liniaritate Este probabil ca mica scădere a ASC să nu producă o scădere a eficacităţii terapeutice a telmisartanului. Nu există o relaţie liniară între doze şi concentraţiile plasmatice. C max şi, în mai mică măsură, ASC cresc disproporţionat în cazul administrării dozelor de peste 40 mg. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Profilurile farmacocinetice pentru două doze de telmisartan au fost evaluate ca obiectiv secundar la pacienţi hipertensivi (n = 57) cu vârsta cuprinsă între 6 până la < 18 ani după administrarea de telmisartan 1 mg/kg sau 2 mg/kg, timp de patru săptămâni de tratament. Obiectivele farmacocinetice au inclus determinarea valorii de echilibru a telmisartanului la copii şi adolescenţi, precum şi investigarea legată de diferenţele de vârstă. Cu toate că studiul a fost prea mic pentru o evaluare semnificativă a proprietăţilor farmacocinetice la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 12 ani, rezultatele sunt, în general, în conformitate cu rezultatele observate la adulţi şi confirmă non-linearitatea telmisartanului, în special pentru C max . Sex S-au observat diferenţe ale concentraţiilor plasmatice în funcţie de sex, C max şi ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile obţinute la bărbaţi. Vârstnici 21 Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală ușoară până la moderată și severă au fost observate concentraţii plasmatice duble de telmisartan. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează şedinţe de dializă au fost observate concentraţii plasmatice mai mici. La pacienţii cu insuficienţă renală, telmisartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu poate fi eliminat prin dializă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă renală. Parametrii farmacocinetici ai indapamidei nu se modifică la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile preclinice de siguranţă, dozele de telmisartan care determină expunere comparabilă cu cea dată de dozele cuprinse în intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor hematiilor (număr eritrocite, valoarea hemoglobinei, valoarea hematocritului), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale uremiei şi ale creatininemiei), precum şi creşterea potasemiei la animalele normotensive. La câine s-au observat dilatare şi atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamaţii) la şobolan şi câine. Aceste reacţii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cât şi pentru antagoniştii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală. La ambele specii s-a observat o activitate crescută a reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, comune întregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie şi antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificaţie clinică. Cu toate că nu există date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un risc moderat al telmisartanului la nivelul dozelor toxice asupra dezvoltării postnatale a puilor, cum ar fi: greutate corporală mai mică şi deschidere întârziată a ochilor. În cadrul studiilor in vitro nu s-au evidenţiat efecte mutagene, nici activitate clastogenă relevantă; la şobolan şi şoarece nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Doze mari de indapamidă administrate oral la diverse specii de animale (de 40 - 8000 ori mai mari decât doza terapeutică) au evidenţiat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. Principalele simptome ale intoxicaţiei în timpul studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, şi anume: bradipnee şi vasodilataţie periferică. Testele de mutagenitate şi carcinogenitate efectuate pentru indapamidă au avut rezultate negative. Studiile de toxicitate reproductivă cu indapamidă nu au evidenţiat embriotoxicitate şi teratogenitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E421) Hidroxid de sodiu 22 Povidona 25 Stearat de magneziu (E470b) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al. Mărimi de ambalaj: 30 sau 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor YLPIO trebuie păstrat în blisterul sigilat. Comprimatele trebuie scoase din blister cu puțin timp înainte de a fi administrarate. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praga 4, Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13818/2021/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024