AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 10316/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 10317/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Olanzapină Teva 15 mg comprimate orodispersabile Olanzapină Teva 20 mg comprimate orodispersabile 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 15 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 15 mg. Excipienţi cu effect cunoscut Fiecare comprimat orodispersabil conține aspartam (E951) 8,4 mg. 20 mg Fiecare comprimat orodispersabil conţine olanzapină 20 mg Excipienţi cu efect cunoscut Fiecare comprimat orodispersabil conține aspartam (E951) 11,2 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat orodispersabil Olanzapină Teva 15 mg Comprimat orodispersabil rotund, biconvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 9 mm şi marcat cu “O2“ pe o faţă; comprimat cu dispersare rapidă, pentru introducere în cavitatea bucală sau alternativ pentru dispersare în apă sau într-o altă băutură adecvată, în vederea administrării. Olanzapină Teva 20 mg Comprimat orodispersabil rotund, biconvex, de culoare galbenă, cu diametrul de 10 mm şi marcat cu “O3“ pe o faţă; comprimat cu dispersare rapidă, pentru introducere în cavitatea bucală sau alternativ  pentru dispersare în apă sau într-o altă băutură adecvată, în vederea administrării. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi 1    Olanzapina este indicată în tratamentul schizofreniei. Olanzapina este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul tratamentului de întreţinere la pacienţii care au răspuns la tratamentul iniţial. Olanzapina este indicată în tratamentul episodului maniacal moderat până la sever. Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară, al căror episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Schizofrenie Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg pe zi. Episod maniacal Doza iniţială este de 15 mg, ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi în tratamentul combinat (vezi pct. 5.1). Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară Doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi. Pentru pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episodului maniacal, tratamentul de prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu ajustarea dozelor, dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, împreună cu medicaţie suplimentară, pentru tratamentul simptomelor de dispoziţie, în funcţie de starea clinică. În timpul tratamentului schizofreniei, episodului maniacal şi prevenirii recurenţelor din tulburarea bipolară, doza zilnică poate fi ulterior ajustată, în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul de doze de 5 mg-20 mg pe zi. O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după o reevaluare clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore. Olanzapina se poate administra independent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este influențată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină, trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei. Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a dozei. Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele filmate de olanzapină, având viteză şi grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile au aceleaşi concentraţii şi aceeaşi frecvenţă de administrare ca şi comprimatele filmate de olanzapină. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele filmate de olanzapină. Grupe speciale de pacienți Vârstnici 2    Nu este indicată administrarea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg pe zi), dar aceasta trebuie luată în considerare la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală şi/sau hepatică La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă. Fumători Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre administrarea dozelor să fie modificate de rutină la nefumători, comparativ cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă monitorizare clinică și dacă este cazul, creșterea dozei de olanzapină (vezi punctul 4.5). În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârstă înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea scăderii dozei iniţiale. Când este indicată, creşterea dozei trebuie făcută cu prudenţă la aceşti pacienţi. În cazul în care sunt considerate necesare creşteri ale dozei cu câte 2,5 mg, trebuie utilizate alte forme farmaceutice de olanzapină. (Vezi pct. 4.5 şi. 5.2). Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este recomandată pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. În studiile clinice de scurtă durată, la pacienţii adolescenţi s-a raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a modificărilor profilului lipidelor şi concentrațiilor plasmatice ale prolactinei, comparativ cu studiile efectuate la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2). Mod de administrare Comprimatul orodispersabil trebuie introdus în cavitatea bucală, unde se dispersează rapid în salivă, astfel încât poate fi înghiţit cu uşurinţă. Îndepărtarea intactă din gură a unui comprimat orodispersabil este dificilă. Deoarece comprimatul orodispersabil este fragil, el trebuie administrat imediat după scoaterea din blister. Alternativ, imediat înainte de administrare, comprimatul poate fi dispersat într-un pahar plin cu apă sau cu o altă băutură potrivită (suc de portocale, suc de mere sau lapte). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva zile, până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie atent monitorizaţi. 3    Psihoză asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament Olanzapina nu este recomandată pentru utilizare la pacienți cu psihoză asociată demenţei şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident vascular cerebral. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni), la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani), cu psihoză şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a observat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa mai mare a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune acest grup de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta > 65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia, cu sau fără aspiraţie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Totuşi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, independent de aceşti factori de risc. În aceleaşi studii clinice s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu), inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a incidenței EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3% , respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină şi toţi pacienţii la care s-a administrat placebo, care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc preexistenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc pentru apariţia EACV în asociere cu tratamentul cu olanzapină. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei. Boală Parkinson În studiile clinice, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8) şi olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili în cadrul terapiei cu cea mai mică doză eficace de medicamente anti-parkinsoniene (agonist dopaminergic) şi să utilizeze aceleaşi medicamente anti-parkinsoniene, în aceleași doze pe toată durata studiului. Tratamentul cu olanzapină a fost inițiat cu o doză de 2,5 mg pe zi, care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg pe zi, în funcţie de decizia investigatorului. Sindrom neuroleptic malign (SNM) SNM este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, asociat medicaţiei antipsihotice. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt febră cu valori mari, rigiditate musculară, alterare a statusului mental şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii ale tensiunii arteriale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea concentraţiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă pacientul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM şi prezintă febră mare inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, incluzând olanzapina. Hiperglicemie şi diabet zaharat S-au raportat mai puţin frecvent hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale, care poate fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu măsurarea glucozei din sânge la începutul tratamentului, după 12 săptămâni de tratament cu olanzapină şi ulterior anual. Pacienţii trataţi cu oricare medicamente antipsihotice, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi starea de slăbiciune) şi 4    pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru depistarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea corporală trebuie monitorizată în mod regulat, de exemplu la începutul terapiei, după 4, 8 şi 12 săptămâni de tratament cu olanzapină şi ulterior la interval de 3 luni. Modificări ale profilului lipidic În studiile clinice controlate cu placebo, s-au observat modificări nedorite ale profilului lipidic la pacienţii trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Modificările profilului lipidic trebuie abordate corespunzător din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor profilului lipidic. Pacienţii trataţi cu oricare medicament antipsihotic, inclusiv olanzapină, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice, de exemplu la începutul terapiei, după 12 săptămâni de tratament cu olanzapină şi ulterior la interval de 5 ani. Activitate anticolinergică Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite. Funcţie hepatică S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice ALT şi AST, în special la începutul tratamentului. Este necesară prudenţă şi monitorizare ulterioară la pacienţii cu concentraţii plasmatice mari ale ALT şi/sau AST, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente asociate cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme cu afectare hepatocelulară, forme cu colestază sau forme mixte), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt. Neutropenie Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinată de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu afecţiuni cu hipereozinofilie sau cu afecţiuni mieloproliferative. Neutropenia a fost frecvent raportată atunci când olanzapina a fost utilizată concomitent cu valproat (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar (≥0,01% şi <0,1%) simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Interval QT În studiile clinice, prelungirea intervalului QTc semnificativă clinic (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥ 500 milisecunde [msec] oricând după momentul iniţial, la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF < 500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%) la pacienţii trataţi cu olanzapină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte evenimentele cardiace asociate. Totuşi, este necesară prudenţă atunci când olanzapina este prescrisă concomitent cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc, în special la pacienţii 5    vârstnici, la pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie. Tromboembolism Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0,1% şi < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare. Activitate generală asupra SNC Din cauza efectelor principale ale olanzapinei asupra SNC, este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează concomitent cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să antagonizeze efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi. Convulsii Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de convulsii sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru convulsii. Diskinezie tardivă În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o incidenţă a diskineziei iatrogene semnificativ mai mică statistic. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. Aceste simptome se pot accentua temporar sau chiar apar după întreruperea tratamentului. Hipotensiune arterială ortostatică În studiile clinice cu olanzapină, efectuate la pacienţi vârstnici, s-a observat rar hipotensiune arterială ortostatică. Se recomandă măsurarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Moarte subită de etiologie cardiacă În raportările după punerea pe piaţă a olanzapinei, moartea subită de cauză cardiacă a fost raportată la pacienţi trataţi cu olanzapină. Într-un studiu clinic de cohortă, retrospectiv, observaţional, riscul de moarte subită presupusă de cauză cardiacă la pacienţi trataţi cu olanzapină a fost de aproximativ două ori mai mare comparativ cu pacienţii care nu utilizau antipsihotice. În studiu, acest risc la olanzapină a fost comparabil cu riscul la antipsihoticele atipice, incluse într-o analiză comună. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru utilizare în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii efectuate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale prolactinei(vezi pct. 4.8 şi 5.1). Aspartam (E951)Aspartamul este hidrolizat la nivelul tractului gastrointestinal. Unul dintre cei mai importanți produși ai hidrolizei este fenilalanină. Poate fi dăunător la persoanele cu fenilcetonurie (FCU). 6    4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile privind interacţiunile s-au efectuat numai la adulţi. Interacţiuni potenţiale care influențează metabolizarea olanzapinei Deoarece olanzapina este metabolizată de CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot modifica farmacocinetica olanzapinei. Inducţiaerea CYP1A2 Metabolizarea olanzapinei poate să fie indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2). Inhibarea CYP1A2 S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după administrarea concomitentă de fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care utilizează concomitent fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament concomitent cu un inhibitor al CYP1A2. Reducerea biodisponibilităţii Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea olanzapinei după administrarea orală a acesteia cu 50 până la 60%, de aceea trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină. S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacid (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu influențează semnificativ farmacocinetica olanzapinei. Potenţialul olanzapinei de a influenţa efectele altor medicamente Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei. Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime ale CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ca urmare, nu este de aşteptat nicio interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19). Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost administrată în asociere cu litiu sau biperiden. Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea ajustării dozei de valproat după introducerea administrării concomitente a olanzapinei. Activitatea generală a SNC Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central. Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Intervalul QTc 7    Este necesară prudenţă dacă olanzapina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există studii clinice adecvate şi bine controlate la gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Totuşi, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial la făt. Nou născuţii care au fost expuşi în trimestrul trei de sarcină la antipsihotice (inclusiv olanzapina), pot prezenta, imediat după naştere, reacţii adverse extrapiramidale şi/sau sevraj care pot varia ca severitate şi durată. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau dificultăţi în alimentare. Ca urmare, nou născuţii trebuie monitorizaţi atent. Alăptarea Într-un studiu efectuat la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la starea de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină administrată la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină. Fertilitatea Nu se cunosc efecte asupra fertilității (vezi punctul 5.3 pentru date preclinice). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu folosirea utilajelor, inclusiv conducerea vehiculelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Adulţi Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studiile clinice, asociate cu utilizarea olanzapinei, au fost somnolenţă, creştere în greutate, eozinofilie, creştere a concentraţiilor plasmatice ale prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glicozurie, creştere a apetitului alimentar, ameţeli, acatizie, parkinsonism, leucopenie, neutropenie (vezi pct. 4.4), diskinezie, hipotensiune arterială ortostatică, efecte anticolinergice, creşteri tranzitorii asimptomatice ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţii cutanate tranzitorii, astenie, oboseală, febră cu valori mari, artralgie, creştere a concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline, creştere a concentraţiilor plasmatice ale gama glutamiltransferazei, creştere a concentraţiilor plasmatice ale acidului uric, creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatin fosfokinazei şi edeme. Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi modificările investigaţiilor de laborator observate în timpul studiilor 8    clinice, precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa reacțiilor adverse prezentate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/100), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Trombocitope- nie11 Hipotermie12 Tulburări hematologice si limfatice Eozinofilie Leucopenie10 Neutropenie10 Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice si de nutriţie Hipersensibilitate 11 Creştere în greutate1 Concentraţii crescute ale colesterolului2,3 Concentraţii crescute ale glucozei4 Concentraţii crescute ale trigliceridelor2,5 Glicozurie Apetit alimentar crescut Apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat asociat ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.4)11 Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă Ameţeală Acatizie6 Parkinsonism6 Diskinezie6 Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4)12 Simptome determinate de întreruperea tratamentului 7,12 Convulsii, unde în majoritatea cazurilor au fost raportate antecedente de convulsii sau factori de risc pentru apariţia convulsiilor11 Distonie (incluzând crize oculogire)11 9    Diskinezie tardivă11 Amnezie9 Dizartrie Balbism11 Sindromul picioarelor neliniștite11 Bradicardie Prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4) Tahicardie/fibri- laţie ventriculară, moarte subită (vezi pct. 4.4)11 Tromboembolism (incluzând embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct. 4.4) Tulburări cardiace Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică1 Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Tulburări gastrointestinale Efecte anticolinergice uşoare, tranzitorii, incluzând constipaţie şi xerostomie Tulburări hepatobiliare Creşteri tranzitorii, asimptomatice ale concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice (ALT, Epistaxis9 Distensie abdominală9 Hipersecreție salivară Pancreatită11 Hepatită (incluzând forme cu afectare hepatocelu- lară, forme cu colestază sau forme 10    Reacție indusă de medicament, cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) Sindrom de sevraj la nou-născuți (vezi pct. 4.6) AST), în special la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4) Afecţiuni cutanate si ale ţesutului subcutanat mixte)11 Erupţie cutanată tranzitorie Reacţii de fotosensibilizare Alopecie Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomio- liză11 Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară Retenție urinară Iniţierea ezitantă a micţiunii11 Condiții în legătură cu sarcina, perioada puerperală și perinatală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Priapism12 Disfuncţii erectile la bărbaţi Scăderea libidoului la bărbaţi şi femei Amenoree Mărirea în volum a sânilor Galactoree la femei Ginecomastie/mă rirea în volum a sânilor la bărbaţi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Fatigabilitate Edeme Pirexie10 Investigaţii diagnostice 11    Creşterea concentraţiilor bilirubinei totale Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei8 Creşterea concentraţiilor fosfatazei alcaline10 Creşterea concentraţiilor creatin fosfokinazei11 Creşterea concentraţiilor gama glutamiltransfera zei10 Creşterea concentraţiilor acidului uric10 1 Creşterea în greutate, semnificativă din punct de vedere clinic, a fost observată faţă de valorile iniţiale ale tuturor categoriilor indicelui de masă corporală (IMC). După tratamentul de scurtă durată (durata mediană de 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de greutatea iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) şi creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). O creştere în greutate cu ≥ 7%, ≥15% şi ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost observată foarte frecvent (64,4%, 31,7% şi, respectiv, 12,3%) la pacienţii trataţi pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni). 12    2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii care nu au prezentat modificări ale profilului lipidic la momentul iniţial. 3Observate pentru concentraţii plasmatice iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au ajuns la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente. 4Observate pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (< 5,56 mmol/l) care au ajuns la valori crescute (≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente. 5Observată pentru concentraţii plasmatice iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l), care au ajuns la concentraţii crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente. 6În studiile clinice, incidenţa parkinsonismului şi a distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei, comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai rar diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive. 7Simptome acute, cum sunt transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când tratamentul cu olanzapină a fost întrerupt brusc. 8În studiile clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină, cu valori normale ale prolactinei la momentul iniţial. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost, în general, uşoare şi au rămas sub de două ori limita superioară a valorilor normale. 9Reacţie adversă identificată în studii clinice, în Baza de Date Integrate a Olanzapinei. 10Evaluată cu ajutorul valorii măsurate în studiile clinice, din Baza de Date Integrate a Olanzapinei. 11Reacţie adversă identificată din raportarea spontană de după punerea pe piaţă, cu o frecvenţă determinată utilizând Baza de Date Integrate a Olanzapinei. 12Reacţie adversă identificată din raportarea spontană de după punerea pe piaţă, cu o frecvenţă estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95%, utilizând Baza de Date Integrate a Olanzapinei. Expunere pe termen lung (cel puţin 48 săptămâni) Procentul pacienţilor la care s-au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic în ceea ce privește creşterea în greutate, valorile glicemiei, concentrațiile plasmatice ale colesterolului total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioadă de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a redus după aproximativ 6 luni. 13    Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi În studiile clinice efectuate la pacienţii vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare, comparativ cu placebo (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creştere a temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi incontinenţă urinară. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor s-au raportat foarte frecvent şi, respectiv mai frecvent, comparativ cu administrarea de placebo. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu episod maniacal în cadrul tulburării bipolare, tratamentul asociat cu valproat şi olanzapină a determinat o incidenţă a neutropeniei de 4,1%; un factor potenţial favorizant ar putea fi concentraţiile plasmatice crescute ale valproatului. Olanzapina administrată în asociere cu litiu sau valproat a determinat creşterea frecvenţei (≥10%) tremorului, xerostomiei, apetitului alimentar crescut şi creşterii în greutate. De asemenea, au fost raportate frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni), la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere a greutăţii corporale cu ≥7% faţă de valoarea iniţială. Tratamentul pe termen lung cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară a fost asociat, la 39,9% dintre pacienţi, cu o creştere cu ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului. Copii şi adolescenţi Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au efectuat studii clinice menite să compare grupele de vârstă, adolescenţi cu adulţi, datele din studiile clinice efectuate la adolescenţi au fost comparate cu cele din studiile clinice efectuate la adulţi. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii adolescenţi (vârsta 13-17 ani), decât la pacienţii adulţi sau reacţiile adverse observate doar în cadrul studiilor clinice de scurtă durată efectuate la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă clinic (≥7%) pare să apară mai frecvent la adolescenţi, faţă de adulţii care au avut expuneri comparabile. Magnitudinea creşterii în greutate şi procentul pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au fost mai mari în cazul expunerii pe termen lung (cel puţin 24 săptămâni), decât în cazul expunerii pe termen scurt. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10). Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente: creştere în greutate13, concentraţii plasmatice crescute de trigliceridelor14, apetit alimentar crescut. Frecvente: concentraţii plasmatice crescute ale colesterolului15 Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: sedare (incluzând hipersomnie, letargie, somnolenţă) Tulburări gastrointestinale Frecvente : xerostomie Tulburări hepatobiliare Frecvente: creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice (ALT/AST; vezi pct. 4.4). Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: bilirubinemie totală scăzută, concentraţii plasmatice crescute ale GGT, concentraţii 14    plasmatice crescute ale prolactinei16 13După tratamentul pe termen scurt (durată mediană de 22 zile), creşterea în greutate cu ≥ 7% faţă de greutatea iniţială (kg) a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea în greutate cu ≥ 15% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (7,1%) şi creşterea în greutate cu ≥ 25% faţă de greutatea iniţială a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii pe termen lung (cel puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au crescut în greutate cu ≥ 7%, 55,3% au crescut în greutate cu ≥15% şi 29,1% au crescut în greutate cu ≥ 25%, faţă de greutatea iniţială. 14Observată pentru concentraţii plasmatice iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au ajuns la concentraţii plasmatice crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificări ale valorilor iniţiale ale trigliceridemiei în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) la valori crescute (≥ 1,467 mmol/l). 15S-au observat frecvent modificări ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar, de la valori normale iniţial (<4,39 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările concentraţiilor plasmatice iniţiale ale colesterolului total în condiţii de repaus alimentar de la valori limită (≥ 4,39 mmol/l - < 5,17 mmol/l) la valori crescute (≥ 5,17 mmol/l) au fost foarte frecvente. 16Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii adolescenţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Semne şi simptome Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţă >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi nivel de conştienţă redus, de la sedare până la comă. Alte manifestări semnificative de supradozaj includ delir, convulsii, comă, posibil sindrom neuroleptic malign, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% dintre cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în cazul unui supradozaj acut cu o doză de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut cu o doză de aproximativ 2 g olanzapină, administrată pe cale orală. Abordare terapeutică Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi indicate măsurile standard pentru abordarea terapeutică a supradozajului (de exemplu lavaj gastric, administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat reduce biodisponibilitatea după administrarea pe cale orală a olanzapinei cu 50 până la 60%. 15    Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi al colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte medicamente simpatomimetice cu activitate betaagonistă, deoarece stimularea betaadrenergică poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară pentru depistarea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul îşi revine. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, diazepine, oxazepine, tiazepine şi oxepine, codul ATC: N05AH03. Efecte farmacodinamice Olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori. În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de o serie de receptori (Ki; <100 nmol) pentru serotonină 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, receptori pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5, receptori colinergici muscarinici M1-M5, receptori α1 adrenergici, receptori histaminergici H1. Studiile comportamentale cu olanzapină, efectuate la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5-HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptor. Pe modele in vitro, olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 decât pentru receptorii dopaminergici D2, iar pe modele in vivo, a demonstrat o activitate mai mare pentru receptorii 5-HT2, decât pentru receptorii D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, o acţiune redusă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte medicamente antipsihotice, olanzapina creşte responsivitatea într-un test „anxiolitic”. Într-un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) efectuat la voluntari sănătoşi, la care s-a administrat o doză unică pe cale orală (10 mg), olanzapina a determinat un grad mai mare de ocupare a receptorilor 5-HT2A, decât a celor dopaminergici D2. În plus, un studiu de imagistică (SPECT) efectuat la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care au răspuns la tratamentul cu olanzapină au avut un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic, decât pacienţii care au răspuns la tratamentul cu anumite alte antipsihotice şi decât pacienţii care au răspuns la tratamentul cu risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la tratamentul cu clozapină. Eficacitate clinică şi siguranţă În două din două studii controlate cu placebo şi în două din trei studii controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive, cât şi simptome negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări semnificativ statistic mai mari atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive. 16    Într-un studiu multinaţional, dublu-orb, comparativ, pentru indicațiile de schizofrenie, tulburări schizoafective şi tulburări înrudite, care a inclus 1481 pacienţi cu grade diferite de simptome de depresie asociate (media iniţială a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat îmbunătăţirea semnificativă statistic a acestui scor (p=0,001) în favoarea olanzapinei (-6,0), comparativ cu haloperidolul (-3,1). La pacienţii cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproatul semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte procentul pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică, la pacienţii trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, adăugarea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat ) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale, decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat. Într-un studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale, la pacienţii aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi pentru tratamentul cu olanzapină sau administrare de placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic, comparativ cu placebo, din punct de vedere al criteriului principal final de evaluare, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat, de asemenea, un avantaj semnificativ statistic, comparativ cu placebo, în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive. Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni pentru prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi pentru tratamentul cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat o non-  inferioritate statistică faţă de litiu din punct de vedere al criteriului principal de evaluare, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055). Într-un studiu cu durata de 18 luni, privind tratamentul asociat, efectuat la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (valproat sau litiu), asocierea pe termen lung a olanzapinei şi litiului sau valproatului nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice. Copii şi adolescenţi Datele provenite din studii de eficacitate controlate, efectuate la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani), sunt limitate la studii pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei asociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), care au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de doze flexibil, începând de la 2,5 mg şi ajungând până la 20 mg pe zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au crescut semnificativ mai mult în greutate, comparativ cu adulţii. Amploarea modificărilor în condiţii de repaus alimentar a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost mai mare la adolescenţi, decât la adulţi. Nu există date controlate referitoare la menţinerea efectului sau date referitoare la siguranţa în administrare pe termen lung (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Datele referitoare la siguranța pe termen lung sunt, în general, limitate la cele provenite din studii deschise, necontrolate. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 17    Comprimatul orodispersabil de olanzapină este bioechivalent cu comprimatele convenţionale de olanzapină, cu o rată şi cu un grad de absorbţie similare. Comprimatele orodispersabile de olanzapină pot fi utilizate ca o alternativă la comprimatele filmate de olanzapină. Absorbţie Olanzapina se absoarbe bine după administrare pe cale orală, atingând concentraţia plasmatică maximă în decurs de 5 până la 8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea absolută după administrare pe cale orală, în comparaţie cu administrarea intravenoasă, nu a fost determinată. Distribuţie Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor plasmatice cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de α1-glicoproteina acidă. Metabolizare Olanzapina este metabolizată la nivelul ficatului prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronoconjugat, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromilor P450-CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2- hidroximetil; în studiile efectuate la animale, ambii metaboliţi au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina. Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina în formă nemodificată. Eliminare La voluntarii sănătoşi, după administrarea pe cale orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex. La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi, comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (51,8 ore versus 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră versus 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, administrarea de doze de olanzapină cuprinse între 5 mg şi 20 mg pe zi nu s-a asociat cu un profil deosebit al evenimentelor adverse. La subiecţii de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore versus 32,3 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,9 l/oră versus 27,3 l/oră). Totuşi, olanzapina (5-20 mg) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi bărbaţi (n=869). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min), comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore versus 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră versus 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Insuficiența hepatică Un studiu restrâns efectuat la 6 pacienți cu disfuncție hepatică semnificativă clinic (ciroză clasa Childs Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacokineticii unei doze de olanzapină administrată oral (2,5 – 7,5 mg doză unică): subiecții cu disfuncție hepatică ușoară sau moderată au prezentat un clearance sistemic ușor accelerat și un timp de înjumătățire plasmatică moderat crescut față de subiecții fără disfuncție hepatică (n = 3). Au fost mai mulți subiecți fumători printre pacienții cu ciroză (4/6; 67 %), decât printre cei fără disfuncție hepatică (0/3; 0 %). 18    Fumători La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore versus 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus (18,6 l/oră versus 27,7 l/oră). Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică pentru olanzapină este mică, în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală. Într-un studiu efectuat la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii. Copii şi adolescenţi Adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani): farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la o expunere medie mai mare observată la adolescenţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută (doză unică) Semnele de toxicitate după administrarea pe cale orală la rozătoare au fost cele caracteristice neurolepticelor cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Valorile mediane ale dozelor letale au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat administrarea orală de doze unice de până la 100 mg/kg orale fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, administrarea orală de doze unice de până la 100 mg/kg a provocat o stare de prostraţie şi utilizarea de doze mai mari a determinat semiconştienţă. Toxicitate la doze repetate În studiile cu durata de până la 3 luni efectuate la şoarece şi în studiile cu durata de până la 1 an efectuate la şobolani şi câini, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi ale glandei mamare. Toxicitate hematologică La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, care au inclus reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolani; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei osoase. La câţiva câini trataţi cu doze de 8 mg/kg și zi sau 10 mg/kg și zi (expunere totală la olanzapină [ aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC] de 12-15 ori mai mare decât cea obținută în cazul administrării dozei de 12 mg la om) s-au înregistrat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie, nu au existat efecte adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolanii masculi, sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Ciclurile estrogenice au fost modificate la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât 19    doza maximă la om), iar parametrii funcției de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li sau administrat doze de 3 mg/kg (de 9 ori doza mai mari decât doza maximă la om). La puii şobolanilor trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale nivelurilor de activitate. Mutagenitate Olanzapina nu a fost mutagenă sau clastogenă în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere. Carcinogenitate Pe baza rezultatelor studiilor efectuate la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Stearat de magneziu L-metionină Dioxid de siliciu coloidal anhidru Hidroxipropilceluloză (de joasă substituţie) Crospovidonă tip B Aspartam Celuloză microcristalină Gumă guar Carbonat greu de magneziu Aromă de portocale 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere (OPA-Al-PVC/Al) cu folie care se poate perfora. Cutie cu blistere din hârtie- (PETP- Al/Al) cu folie care se desface. Mărimi de ambalaj 28, 35, 56 şi 70 comprimate orodispersabile. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 20    6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10316/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 10317/2017/01-02-03-04-05-06-07-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Octombrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2021 21