1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13840/2021/01-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Reverantza 20 mg/5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Reverantza 20 mg/5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat de Reverantza сonține olmesartan medoxomil 20 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Pentru listă tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Reverantza 20 mg/5 mg: Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, albe, marcate cu „L” pe o parte și netede pe cealaltă, cu diametrul de 6,1 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale. Reverantza este indicat la pacienții adulți a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil sau amlodipină, administrate în monoterapie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1). 4.2 Doze și mod de administrare Doze Adulții Doza recomandată de Reverantza este de 1 comprimat pe zi. Reverantza 20 mg/5 mg se administrează la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg, administrate în monoterapie. Se recomandă o stabilire treptată a dozelor componentelor individuale, înainte de trecerea la combinaţia în doză fixă. În cazul în care este adecvat clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă. Pentru a facilita administrarea, pacienţii trataţi cu olmesartan medoxomil şi amlodipină, sub formă de comprimate separate, pot fi trecuţi la comprimatele de Reverantza care conţin aceleaşi doze ale componentelor. Reverantza poate fi administrat cu sau fără alimente. 2 Populații speciale Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) În general, la persoanele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei recomandate, dar creşterea dozei trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Dacă în cursul stabilirii treptate a dozelor este necesară administrarea dozei maxime zilnice de 40 mg olmesartan medoxomil, tensiunea arterială trebuie monitorizată strict. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 20-60 ml/minut), conform experienţei limitate de administrare de doze mari la acest grup de pacienţi, doza maximă de olmesartan medoxomil este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi. Utilizarea de Reverantza la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/minut) nu este recomandată (vezi pct. 4.4, 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Insuficienţă hepatică Reverantza trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o doză iniţială de 10 mg olmesartan medoxomil zilnic iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se recomandă monitorizarea strictă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există experienţă cu privire la utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi nu s-a stabilit schema terapeutică. Ca urmare, Reverantza trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent. Utilizarea Reverantza la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea olmesartanului medoxomil/amlodipinei la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Mod de administrarec Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă). Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanțele active, la derivații dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6). Insuficiență hepatică severă și obstrucție biliară (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a Reverantza cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/minut şi 1,73 m²) (vezi pct. 4.5 și 5.1). Din cauza componentei amlodipină, Reverantza este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu: - hipotensiune arterială severă; - șoc (inclusiv șocul cardiogen); 3 - obstrucția tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoza aortică de grad mare); - insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic post infarct miocardic acut. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienți cu hipovolemie sau depleţie de sodiu La pacienţii cu depleţie volumică şi/sau de sodiu, determinată de tratament diuretic intensiv, dietă cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestei situaţii înainte de administrarea de Reverantza sau monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului. Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (adică pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau afecţiuni renale subiacente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra acestui sistem, cum sunt antagoniştii receptorilor de angiotensină II, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută. Hipertensiune arterială renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Insuficienţă renală şi transplant renal Când se utilizează Reverantza la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea Reverantza nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/minut) (vezi pct. 4.2, 5.2). Nu există experienţă cu privire la administrarea de olmesartanului medoxomil/amlodipinei la pacienții cu transplant renal recent sau la pacienții cu insuficienţă renală în stadiu terminal (adică clearance-ul creatininei < 12 ml/minut). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Insuficienţă hepatică Expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Reverantza la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. Utilizarea Reverantza la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Hiperkaliemie Similar altor antagonişti de angiotensină II şi inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului, în special în cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.5), poate să apară 4 hiperkaliemie. La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Utilizarea concomitentă de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (heparină, etc.) trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Litiu Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de Reverantza cu litiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Stenozặ de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă Din cauza componentei amlodipină din Reverantza, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea Reverantza nu este recomandată la aceşti pacienţi. Insuficienţă cardiacă La persoanele cu predispoziţie, ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, a căror funcţie renală poate fi dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată, cu amlodipină, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III-IV), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct.5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi a mortalităţii. Enteropatie asemănătoare celei din boala celiacă (sprue) În cazuri foarte rare, a fost raportată diaree severă, cronică cu pierdere substantială în greutate la pacienţii tratați cu olmesartan după mai multe luni sau ani de la inițierea medicamentului, probabil determinată de o reacție de hipersensibilitate întârziată locală. Biopsiile intestinale ale pacienţilor au demonstrat adeseori atrofia vilozităților. Dacă un pacient prezintă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan, și în absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie întrerupt imediat și nu trebuie reiniţiat. Dacă diareea nu se îmbunătățește în timpul săptămânii după încetarea tratamentului, recomandarea specialistului (de exemplu, un gastroenterolog) trebuie luată în considerare în continuare. Diferenţe etnice Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al Reverantza poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre. Vârstnici Creşterea dozei la persoane vârstnice trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2). Sarcina Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care nu este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II, pacientele care au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul 5 cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Alte atenţionări Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu boală ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Potenţiale interacţiuni legate de combinaţia Reverantza Trebuie luate în calcul în cazul administrării concomitente cu: Alte medicamente antihipertensive Efectul de scădere al tensiunii arteriale al Reverantza poate fi crescut prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa-blocante, diuretice). Interacțiuni potenţiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Reverantza Nu este recomandată administrarea concomitentă cu: Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor angiotensinei II sau aliskiren Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu: heparină, inhibitori ai ECA) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă trebuie prescrise concomitent cu Reverantza medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului, este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului. Litiu În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi, rar, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă a Reverantza cu litiul (vezi pct. 4.4). Dacă se dovedeşte necesară administrarea concomitentă a Reverantza cu litiul, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului. Administrare concomitentă care necesită precauţie. Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective În cazul administrării simultane de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS, poate să apară atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului. Ca urmare, este recomandată monitorizarea funcţiei renale la iniţierea unui astfel de tratament concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului. 6 Colesevelam, chelator ai acizilor biliari Administrarea concomitentă de clorhidrat de colesevelam chelator ai acizilor biliari reduce expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi reduce t 1/2 . Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interacțiunii dintre medicamente. Trebuie luată în considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2). Informaţii suplimentare După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s-a observat o scădere uşoară a biodisponibilităţii olmesartanului. Olmesartanul medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a olmesartanului medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente. In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450 enumerate mai sus. Interacțiuni potenţiale legate de componenta amlodipină din Reverantza Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei: Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la persoanele vârstnice. Există un risc crescut de hipotensiune arterială. Prin urmare, se recomandă o monitorizarea atentă a pacienților și poate fi necesară ajustarea dozei. Inductorii CYP3A4 Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și trebuie avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum). Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând potenţarea efectelor de scădere a tensiunii arteriale. Dantrolen (perfuzie) La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina. Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potențează efectel de scădere al tensiunii arteriale al altor medicamente antihipertensive. În studii clinice privind interacţiunea, amlodipina nu influenţează farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau a warfarinei. Simvastatină Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a 7 determinat o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi. Tacrolimus Există un risc de creştere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, atunci când acesta este administrat concomitent cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea nivelurilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul. Ciclosporină Ȋntr-un studiu prospectiv la pacienții cu transplant renal, a fost observată o creștere medie de 40% a nivelurilor de ciclosporină atunci când este utilizată concomitent cu amlodipină. Administrarea concomitentă a Reverantza cu ciclosporină poate crește expunerea la ciclosporină. Monitorizarea nivelurilor de ciclosporină în timpul administrării concomitente și reduceri ale dozei de ciclosporină trebuie realizată în funcție de necesități. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina (vezi pct. 4.3) Nu există date cu privire la utilizarea olmesartan medoxomil/amlodipină la gravide. La animale, nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu olmesartan medoxomil/amlodipină. Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Reverantza) Administrarea antagoniştilor angiotensinei II nu este recomandată în cursul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Administrarea antagoniştilor angiotensinei II este contraindicată în cursul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deoarece nu există date epidemiologice controlate asupra riscului utilizării antagoniştilor angiotensinei II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri similare. În cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai angiotensinei II a avut loc din al doilea trimestru de sarcină se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai angiotensinei II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Amlodipină (substanţă activă din Reverantza) Date asupra unui număr limitat de sarcini expuse, nu indică faptul că amlodipina sau alt antagonist al receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, există riscul unui travaliu prelungit. În concluzie, Reverantza nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină şi este contraindicat în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea La şobolan, olmesartanul se excretă în lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă olmesartanul se excretă în laptele matern. 8 Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau tratamentului cu amlodipină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării sugarului și de beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Reverantza nu este recomandat în timpul alăptării şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau prematur. Fertilitatea La unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu, au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermei. Datele spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Reverantza poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot să apară ocazional la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv ameţeli, cefalee, greaţă sau oboseală care pot afecta abilitatea reacţiilor. Se recomandă precauție, în special la începutul tratamentului. 4.8 Reacții adverse Olmesartan medoxomil/amlodipină Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu olmesartan medoxomil/amlodipină sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) și amețelile (4,5%). Reacțiile adverse ale olmesartan medoxomil/amlodipină în studii clinice, după punerea pe piaţă şi raportate spontan au fost enumerate în tabelul de mai jos ca reacţii adverse ale fiecărui component în parte, olmesartan medoxomil şi amlodipina având la bază profilul de siguranţă al acestor substanţe. Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s-a folosit următoarea terminologie: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 și <1/10), Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţe Combinaţia olmesartan/amlodipina Olmesartan Amlodipina Tulburări hematologice şi limfatice Leucocitopenie Foarte rare Trombocitopenie Mai puţin frecvente Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice/hipersensibilitate la medicament Rare Foarte rare Reacţii anafilactice Mai puţin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperglicemie Foarte rare Hiperkaliemie Mai puţin frecvente Rare Hipertrigliceridemie Frecvente Hiperuricemie Frecvente Tulburări psihice Confuzie Rare Depresie Mai puţin frecvente Insomnie Mai puţin 9 frecvente Iritabilitate Mai puţin frecvente Scăderea libidoului Mai puţin frecvente Modificări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate) Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Frecvente Frecvente Frecvente Disgeuzie Mai puţin frecvente Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în special la începutul tratamentului) Hipertonie Foarte rare Hipoestezie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Letargie Mai puţin frecvente Parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Neuropatie periferică Foarte rare Ameţeli posturale Mai puţin frecvente Tulburări de somn Mai puţin frecvente Somnolenţă Frecvente Sincopă Rare Mai puţin frecvente Тremor Mai puţin frecvente Tulburări extrapiramidale Cu frecvenţă necunoscută Tulburări oculare Tulburări de vedere (inclusiv diplopia) Frecvente Tulburări acustice şi vestibulare Тinitus Mai puţin frecvente Vertij Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Angina pectorală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente (inclusiv agravarea anginei pectorale) Aritmie (inclusiv bradicardia, tahicardia ventriculară şi fibrilaţia atrială) Mai puţin frecvente Infarct miocardic Foarte rare Palpitaţii Mai puţin frecvente Frecvente Tahicardie Mai puţin frecvente Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială ortostatică Mai puţin frecvente Hiperemie facială Rare Frecvente 10 tranzitorie Vasculită Foarte frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Bronşită Frecvente Tuse Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Dispnee Mai puţin frecvente Frecvente Faringită Frecvente Rinită Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări gastro- intestinale Durere abdominală Frecvente Frecvente Stări alterate ale intestinului (inclusiv diareea şi constipaţia) Frecvente Constipaţie Mai puţin frecvente Diaree Mai puţin frecvente Frecvente Xerostomie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Gastrită Foarte rare Gastroenterită Frecvente Hiperplazie gingivală Foarte rare Greață Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Pancreatită Foarte rare Durere abdominală superioară Mai puţin frecvente Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Enteropatie asemănătoare celei din boala celiacă (sprue) (vezi pct. 4.4) Foarte rare Tulburări hepatobiliare Valori crescute ale enzimelor hepatice Frecvente Foarte rare (mai consistente în prezenţa colestazei) Hepatită Foarte rare Icter Foarte rare Hepatită autoimună * Cu frecvență necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecia Mai puţin frecvente Angioedem Rare Foarte rare Dermatita alergică Mai puţin frecvente Eritem polimorf Foarte rare Exantem Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Dermatita exfoliativă Foarte rare Hiperhidroză Mai puţin frecvente 11 Fotosensibilitate Foarte rare Prurit Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Purpură Mai puţin frecvente Edem Quincke Foarte rare Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Decolorarea pielii Mai puţin frecvente Sindrom Stevens- Johnson Foarte rare Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută Urticarie Rare Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tumefacția gleznei Frecvente Artralgie Mai puţin frecvente Аrtrită Mai puţin frecvente Dorsalgie Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Spasm muscular Mai puţin frecvente Rare Frecvente Мialgie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Durere în extremităţi Mai puţin frecvente Dureri scheletice Frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală acută Rare Hematurie Frecvente Creşterea frecvenţei urinării Mai puţin frecvente Tulburări de micţiune Mai puţin frecvente Nicturie Mai puţin frecvente Polachiurie Mai puţin frecvente Insuficienţă renală Rare Infecţia tractului urinar Frecvente Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie erectilă/impotenţă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Ginecomastie Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Аstenie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Durere în piept Frecvente Mai puţin frecvente Edem facial Rare Mai puţin frecvente Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente Simptome asemănătoare gripei Frecvente Letargie Rare Stare generală de rău Mai puţin Mai puţin 12 frecvente frecvente Edem Frecvente foarte frecvente Durere Frecvente Mai puţin frecvente Edem periferic Frecvente Frecvente Edem coroziv Frecvente Investigaţii diagnostice Creşterea creatininei sanguine Mai puţin frecvente Rare Creşterea creatin fosfokinazei sanguine Frecvente Scăderea potasiului seric la sânge Mai puţin frecvente Creşterea ureei sanguine Frecvente Creşterea acidului uric în sânge Mai puţin frecvente Creşterea gama glutamil transferazei Mai puţin frecvente Scăderea greutăţii corporale Mai puţin frecvente Creşterea greutăţii corporale Mai puţin frecvente * Ulterior punerii pe piață s-au raportat cazuri de hepatită autoimună cu perioadă de latență de câteva luni până la câțiva ani, reversibile după oprirea administrării de olmesartan. În asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai receptorilor angiotensinei II, au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză. Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal la pacienţii trataţi cu amlodipină. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Nu există experiență privind supradozajul cu olmesartan medoxomil/amlodipină. Efectele cele mai probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; bradicardia poate fi întâlnită dacă apare stimulare parasimpatică (vagală). Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să determine vasodilataţie periferică marcată cu hipotensiune arterială marcată şi, posibil, tahicardie reflexă. S-a raportat hipotensiune arterială sistemică marcată şi potenţial prelungită până la şoc urmat de deces. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Tratament 13 Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a demonstrat că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia de amlodipină reduce substanţial absorbţia amlodipinei. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu Reverantza necesită tratament intensiv de susţinere a sistemului cardiovascular, incluzând monitorizarea strictă a funcţiei cardiace şi pulmonare, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulator şi a debitului urinar. Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi util un vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe contraindicaţii pentru utilizarea sa. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a contracara efectele blocării canalelor de calciu. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializă al olmesartanului. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagoniști ai angiotensinei II și blocanțe ale canalelor de calciu, codul ATC C09DB02. Mecanism de acțiune Reverantza este o combinație între un antagonist al receptorului angiotensină II, olmesartan medoxomil și un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinația dintre aceste substanţe active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte. Eficacitate și siguranță clinică Olmesartan medoxomil/amlodipină Într-un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durată de 8 săptămâni, efectuat la 1940 de pacienţi (71% de tip caucazian şi 29% de tip non-caucazian), tratamentul cu fiecare combinaţie de doze a olmesartan medoxilat/amlodipină a determinat scăderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărei componente. Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependentă de doză: -24/-14 mmHg (combinaţia 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinaţia 40 mg/5 mg) şi -30/-19 mmHg (combinaţia 40 mg/10 mg). Olmesartan medoxomil/ amlodipină 40 mg / 5 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică, în clinostatism, cu 2,5/1,7 mmHg în plus faţă de olmesartanul medoxomil/amlodipină 20 mg / 5 mg. În mod similar, olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg / 10 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică în clinostatism, cu încă 4,7/3,5 mmHg faţă de olmesartanul medoxomil/amlodipină 40 mg / 5 mg. Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 42,5%, 51,0% şi 49,1% pentru olmesartan medoximil / amlodipină. 20 mg / 5 mg, 40 mg / 5 mg, respectiv 40 mg / 10 mg Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv al amlodipinei medoximil / amlodipină a fost, în general, obţinută în primele 2 săptămâni de tratament. Un al doilea studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării de amlodipinei la tratamentul pacienților caucazieni a căror tensiune arterială a fost inadecvat controlată după 8 săptămâni administrare a 20 mg olmesartan medoxomil, în monoterapie. La pacienții care au fost trataţi în continuare numai cu 20 mg olmesartan medoxomil, tensiunea arterială sistolică/diastolică s-a redus cu -10,6/-7,8 mmHg, după un tratament cu durata de 8 14 săptămâni. Adăugarea a 5 mg amlodipină, timp de 8 săptămâni, a determinat reducerea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006). Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 44,5% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la cei trataţi numai cu 20 mg olmersatan medoxomil. Un studiu suplimentar a evaluat adăugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienţi caucazieni, a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu 5 mg amlodipină. La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 5 mg amlodipină, tensiunea arterială sistolică/diastolică a fost redusă cu -9,9/-5,7 mmHg, după încă 8 săptămâni. Adăugarea de 20 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scăderea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -15,3/- 9,3 mmHg, iar adăugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scădere a tensiunii arteriale cu- 16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001). Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 29,9% la grupul care a fost tratat în continuare 5 mg amlodipină, în monoterapie, de 53,5% la grupul tratat cu olmesartan medoxomil/amlodipină 20 mg / 5 mg și de 50,5% la grupul tratat cu olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg / 5 mg. Nu sunt disponibile date randomizate la pacienţii hipertensivi a căror tensiune arterială nu este controlată terapeutic, care urmează tratament combinat cu olmesartan medoxomil/amlodipină, administrat în doză medie, comparativ cu cei la care se stabilesc treptat dozele de amlodipină sau olmesartan, utilizate în monoterapie, până la doză maximă. Cele trei studii efectuate confirma faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale al olmesartan medoxomil/amlodipine, administrat o dată pe zi, s-a menţinut pe toată durata intervalului de 24 ore dintre doze, cu un raport între valoarea minimă şi cea maximă pentru răspunsul sistolic şi cel diastolic de 71% - 82% şi cu eficacitate menţinută în interval de 24 de ore, confirmată prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale. Efectul antihipertensiv al olmesartanului medoxomil/amlodipinei a fost similar, indiferent de vârstă şi sex şi a fost asemănător la pacienţii cu şi fără diabet zaharat. În două studii deschise, nerandomizate, extinse, după un an de tratament, s-a demonstrat eficacitatea susţinută a utilizării olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg / 5 mg, la 49 -67 % dintre pacienţi. Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Reverantza) Componenta olmesartan medoxomil a Reverantza este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensină II de tip 1 (AT 1 ). Olmesartanul medoxomil este convertit rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină- angiotensină-aldosteron şi are un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu. Olmesartanul blochează efectul vasoconstrictor şi pe cel de stimulare a secreţie de aldosteron al angiotensinei II, prin blocarea legării sale de receptorul AT 1 , la nivel tisular, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartanului este independentă de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor angiotensinei II (AT 1 ) de către olmesartan determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi II şi la uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului. La pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere de lungă durată a tensiunii arteriale, dependentă de doză. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului. După administrarea o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre 15 doze. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize. În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale s-au obţinut după 8 săptămâni de la iniţierea tratamentului, cu toate că un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii arteriale a fost observat, deja, după 2 săptămâni de tratament. Efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut. Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din diabet (The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus 4447 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cu albuminurie normală și cel puțin un factor suplimentar de risc cardiovascular, a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia debutul microalbuminuriei. În timpul duratei medii de monitorizare de 3,2 ani, pacienţii au primit fie olmesartan fie placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor ECA sau a blocanţilor receptorilor angiotensinei (BRA). Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea olmesartan privind obiectivul primar de timp până la debutul microalbuminuriei. După ajustarea diferențelor tensiunii arteriale această reducere a riscului nu a mai fost semnificativă statistic. Microalbuminuria a apărut la 8,2% dintre pacienţii din grupul de olmesartan (178 din 2160 pacienți) și 9,8% în grupul placebo (210 din 2139). Obiectivele secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 de pacienți (4,3%) cu olmesartan și la 94 de pacienți (4,2%) cu placebo. Incidenţa mortalităţii cardiovasculare a fost mai mare cu olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 de pacienţi (0,7%) față de 3 pacienți (0,1%)), in ciuda unor rate similare pentru accident vascular cerebral non-fatal (14 de pacienţi (0,6%) faţă de 8 pacienţi ( 0,4%)), infarct miocardic non-fatal (17 de pacienţi (0,8%) comparativ cu 26 pacienți (1,2%)) și mortalitate noncardiovasculară (11 pacienți (0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)). Mortalitatea generală cu olmesartan a crescut numeric (26 de pacienţi (1,2%) faţă de 15 pacienţi (0,7%)), care a fost determinată în principal de un număr mai mare de evenimente cardiovasculare fatale. În studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor renale şi cardiovasculare la 577 pacienţi randomizaţi japonezi și chinezi şi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cu semnificaţie clinică. În timpul duratei medii de urmarire de 3,1 ani, pacienţii au primit fie olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA. Obiectivul primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boală renală în stadiu terminal, toate cauzatoare de deces), a avut loc la 116 de pacienţi din grupul olmesartan (41,1%) și 129 de pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). Obiectivul final compus cardiovascular secundar a apărut la 40 de pacienți tratați cu olmesartan (14,2%) și 53 de pacienți li s-a administrat placebo (18,7%). Obiectivul cardiovascular compus a inclus deces cardiovascular la 10 (3,5%) pacienții tratați cu olmesartan comparativ cu 3 (1,1%) care au primit placebo, mortalitatea generală 19 (6,7%) comparativ cu 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-fatal 8 (2,8%) comparativ cu 11 (3,9%) și infarct miocardic non-fatal 3 (1,1%) față de respectiv 7 (2,5%). Amlodipină (substanţă activă din Reverantza) Componenta amlodipină din Reverantza este un blocant al canalelor de calciu, care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele de tip L, voltaj-dependente de la nivelul inimii şi muşchilor netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă atât de situsurile de legare dihidropiridinice cât şi de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina acţionează relativ selectiv la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei provine din efectul relaxant direct asupra muşchilor netezi arteriali, care determină scăderea rezistenţei periferice şi, astfel, la scăderea tensiunii 16 arteriale. La pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina determină o scădere a tensiunii arteriale, dependentă de doză, de lungă durată. Nu există nicio dovadă cu privire la hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului. După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace şi ale concentraţiilor plasmatice ale catecolaminelor. La pacienţii cu hipertensiune arterială, cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare glomerulară şi au efect asupra fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau proteinurie. În studii de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe teste de exerciţiu fizic, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II –IV NYHA, s-a constatat faptul că amlodipina nu produce nici o deteriorare clinică, cuantificabilă prin toleranţa la exerciţii fizice, fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice. Un studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA, trataţi cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a demonstrat că amlodipina nu determină creşterea riscului de deces sau a riscului combinat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu de monitorizare, controlat cu placebo, pe termen lung (PRAISE 2) cu amlodipină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA, fără simptome clinice sau obiective sugestive de etiologie ischemică, la doze stabile de inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut nici un efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. La aceeaşi populaţie tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, deşi nu poate fi relaţionat cu o diferenţă semnificativă în incidenţa agravării insuficienţei cardiace faţă de placebo. Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT) Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată. A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%). Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu 17 toate aceste, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20. Alte informații: Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Olmesartan medoxomil/amlodipină După administrarea pec ale orală de olmesartan medoximil/amlodipină, concentrațiile plasmatice maxime ale olmesartanului și amlodipinei sunt atinse la 1,5 - 2 ore, respectiv 6 - 8 ore. Viteza și extinderea absorbţiei celor două substanţe active din compoziţia olmesartan medoximil/amlodipină sunt echivalente cu viteza și extinderea absorbţiei după ingestia celor două componente sub formă de comprimate separate. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea olmesartanului şi amlodipinei din compoziţia Reverantza. Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Reverantza) Absorbție și distribuție Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%. Media concentraţiei plasmatice maxime (C max ) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg. 18 Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente. Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului legate de sex. Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, între olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitant, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 - 29 l). Metabolizare și eliminare Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14 C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de 25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore, după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru este atinsă după administrarea primelor câteva doze şi nu se observă acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance- ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.Interacţiuni medicamentoase. Interacțiuni medicamentoase Colesevelam chelator ai acizilor biliari Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil și 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a C max și reducerea cu 39% a ASC de olmesartan. Efecte mai mici, reducerea cu 4% a C max și reducerea cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent dacă sunt administrate concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct.4.5). Amlodipină (substanţă activă din Reverantza) Absorbție și distribuție După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente. Metabolizare și eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic la metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi. Olmesartan medoxomil și amlodipină (substanţele active din Reverantza) 19 Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) La copii şi adolescenţi, nu sunt disponibile date de farmacocinetică. Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste) La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu aproximativ 35% la persoane vârstnice (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la persoanele foarte vârstnice (cu vârsta ≥ 75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2). Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţială cu reducerea medie a funcţiei renale la această grupă de pacienţi. Schema terapeutică recomandată la vârstnici este, însă, aceeaşi, dar se recomandă precauţie în cazul creşterii dozelor. Durata de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabilă la pacienţii tineri şi la cei vârstnici. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Creşterea ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţa cardiacă congestivă a fost, cum se aştepta, pentru grupul de pacienţi de această vârstă, în acest studiu (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4). Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la metaboliţi inactivi. Zece procente din substanţă se excretă sub formă nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu au legătură cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doză uzuală. Amlodipina nu este dializabilă. Insuficienţă hepatică După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului sunt cu 6% şi 65% mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii insuficienţă hepatică moderată, este de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului este, din nou, cu aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. Valorile medii ale C max a olmesartanului sunt similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii sănătoşi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.4). Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, clearance-ul amlodipinei este redus şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit, rezultând o creştere a ASC cu aproximativ 40 - 60% (vezi pct. 4.2, 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranță Având la bază profilul de toxicitate non-clinic al fiecărei substanţe în parte, nu este de aşteptat o exacerbare a toxicităţii în cazul combinaţiei, deoarece fiecare substanţă are ţinte diferite, adică rinichii în cazul olmesartanului medoxomil şi inima în cazul amlodipinei. Într-un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durată de 3 luni, efectuat la şobolan, s-a demonstrat că administrarea orală de olmesartan medoxomil şi amlodipină, în combinaţie, a determinat următoarele modificări: scăderea numărului de hematii în hemoleucogramă şi modificări renale, ambele putând fi induse de componenta olmesartan medoxomil; modificări la nivelul intestinului (dilatarea luminală şi îngustarea difuză a mucoasei ileusului şi colonului) şi modificări la nivelul glandelor suprarenale 20 (hipertrofia celulelor glomerulare corticale şi vacuolizarea celulelor corticale fasciculare) şi hipertrofia ductelor glandelor mamare, care pot fi induse de componenta amlodipină. Aceste modificări nici nu au agravat toxicitatea existentă şi raportată anterior a fiecărui medicament în parte, nu au indus toxicitate suplimentară şi nu au fost observate efecte toxice sinergice. Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Reverantza) La şobolan şi câine, în studiile de toxicitate cronică olmesartanul medoxomil a demonstrat efecte similare altor antagonişti ai receptorului de AT 1 şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU) şi creatininemiei; reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale epiteliului renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea farmacologică a olmesartanului medoxomil s-au înregistrat, de asemenea, în studiile preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului AT 1 şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse de administrarea orală simultană de clorură de sodiu. La ambele specii, a fost observată creşterea activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECA şi al altor antagonişti ai receptorului AT 1 , par să nu aibă nicio semnificaţie clinică. In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT 1 , s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare. În câteva studii in vivo cu olmesartan medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte relevante. Totalitatea datelor unui program restrâns de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că olmesartanul medoxomil este puţin probabil să exercite efecte genotoxice, în condiţiile utilizării clinice. Într-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolan precum şi într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a cîte 6 luni, nu s-a dovedit potenţialul carcinogen al olmesartanului medoxomil. În studiile reproductive efectuate la şobolani, olmesartanul medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu există nicio dovadă de efect teratogen. Ca şi în cazul altor antagonişti ai angiotensinei II, supravieţuirea descendenţilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s-a observat dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a sarcinii şi în timpul perioadei de alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate. Amlodipină (substanţă activă din Reverantza) Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg. Afectarea fertilității La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m 2 ) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolan, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s- au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli. Carcinogenitate, mutagenitate La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză 21 administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m 2 ) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial. *Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Filmul comprimatului Alcool polivinilic (E1203) Macrogol (E1521) Talc (E553b) Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 51 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30°C. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Blister din OPA-Al-PVC/Al. Cutii a câte 14, 28, 30 sau 56 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu există cerințe speciale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Swyssi AG 14 Lyoner Strasse, 60528 Frankfurt am Main, Germania Tel: +49 69 66554 162 e-mail: info@swyssi.com 22 8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13840/2021/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizații: Aprilie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2023