AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14536/2022/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Omeprazol Antibiotice 20 mg capsule gastrorezistente Omeprazol 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine omeprazol 20 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine 129.435 mg de zahăr. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule gastrorezistente Capsule gastrorezistente, cu corp de culoare roz şi capac incolor, cilindrice, cu capete emisferice, suprafaţă netedă şi lucioasă, imprimate cu „OM 20” conţinând pelete sferice de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Omeprazol Antibiotice este indicat pentru: Adulţi: • Tratamentul ulcerelor duodenale • Profilaxia recidivei ulcerelor duodenale • Tratamentul ulcerelor gastrice • Profilaxia recidivei ulcerelor gastrice • În combinaţie cu antibioticele adecvate, pentru eradicarea Helicobacter pylori (H.pylori) în ulcerul peptic • Tratamentul ulcerului gastric şi duodenal asociat tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) • Profilaxia ulcerului gastric şi duodenal asociate tratamentului cu AINS la pacienţi cu risc crescut • Tratamentul esofagitei de reflux • Tratamentul de întreținere al pacienţilor cu esofagită de reflux vindecată • Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian 1 • Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison Copii şi adolescenţi: Copii cu vârsta peste 1 an şi greutatea corporală ≥ 10 kg • Tratamentul esofagitei de reflux • Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro- esofagian. Copii cu vârsta peste 4 ani şi adolescenţi • În combinaţie cu antibiotice, în tratamentul ulcerului duodenal cauzat de H.pylori. 4.2 Doze și mod de administrare Posologie Adulți Tratamentul ulcerului duodenal: - doza recomandată la pacienţii cu ulcer duodenal activ este de 20 mg Omeprazol Antibiotice o dată pe zi. • vindecarea apare la majoritatea pacienţilor în circa 2 săptămâni; • la acei pacienţi care nu au fost complet vindecaţi după tratamentul iniţial, vindecarea se va obține după alte 2 săptămâni de tratament suplimentar; la pacienţii cu răspuns terapeutic slab, vindecarea se va obţinute de obicei în decurs de 4 săptǎmâni de tratament cu doza de 40 mg omeprazol o dată pe zi. • Profilaxia recidivei ulcerelor duodenale: Pentru a preveni recidivele de ulcer duodenal la pacienţii cu H.pylori negativ sau când eradicarea H.pylori nu este posibilă, se recomandă doza de 20 mg Omeprazol Antibiotice o dată pe zi. În caz de eşec terapeutic, doza zilnică poate fi crescută la 40 mg omeprazol. Tratamentul ulcerului gastric: - doza recomandată este de 20 mg Omeprazol Antibiotice o dată pe zi. • • • la majoritatea pacienţilor vindecarea apare în circa 4 săptămâni; la acei pacienţi care nu au fost complet vindecaţi dupǎ tratamentul iniţial, vindecarea se va obține după alte 4 săptămâni de tratament suplimentar; la pacienţii cu răspuns terapeutic slab, vindecarea se va obţine de obicei în decurs de 8 sǎptǎmâni de tratament cu doza de 40 mg omeprazol o datǎ pe zi. Profilaxia recidivei ulcerelor gastrice: Pentru a preveni recidivele la pacienţii cu răspuns terapeutic slab, se recomandǎ doza de 20 mg Omeprazol Antibiotice o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi crescutǎ până la 40 mg omeprazol o dată pe zi. Regimuri de eradicare a Helicobacter pylori (H.pylori) în ulcerul peptic: Pentru eradicarea H.pylori, selectarea antibioticelor trebuie să ia în considerare toleranţa individuală la medicamente şi să fie în concordanţă cu şabloanele de rezistenţă locală, naţională şi regională şi cu ghidurile de tratament: • 20 mg Omeprazol Antibiotice + 1000 mg amoxicilinǎ + 500 mg claritromicinǎ, fiecare de douǎ ori pe zi, timp de 1 sǎptǎmânǎ; sau sau • 20 mg Omeprazol Antibiotice + 250 mg claritromicinǎ (alternativ 500 mg) + 400-500 mg metronidazole (sau 500 mg tinidazol), fiecare de douǎ ori pe zi, timp de 1 sǎptǎmânǎ; 2 • 40 mg (2 capsule Omeprazol Antibiotice 20 mg) o datǎ pe zi + 500 mg amoxicilinǎ + 400- 500 mg metronidazol (sau 500 mg tinidazol), ultimele două de câte trei ori pe zi, timp de 1 sǎptǎmânǎ. Dacǎ totuşi în urma regimurilor recomandate, testele indicǎ H.pylori pozitiv, tratamentul poate fi repetat. Tratamentul ulcerului gastric şi duodenal asociat tratamentului continuu sau ocazional cu AINS: • doza recomandatǎ este de 20 mg Omeprazol Antibiotice o datǎ pe zi. La majoritatea • pacienţilor vindecarea apare în 4 sǎptǎmâni. la acei pacienţi care nu au fost complet vindecaţi dupǎ tratamentul iniţial, vindecarea va apǎreade obicei în urmatoarele 4 sǎptǎmâni de tratament suplimentar. Prevenirea ulcerului gastric şi duodenal asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc crescut Pentru prevenirea ulcerelor gastrice sau duodenale la pacienţii cu risc crescut (vârsta ˃ 60 ani, antecedente de ulcer gastric şi duodenal, antecedente de hemoragie digestivă superioară), doza recomandată este de 20 mg Omeprazol Antibiotice o dată pe zi. Tratamentul esofagitei de reflux: • doza recomandatǎ este de 20 mg Omeprazol Antibiotice o datǎ pe zi. La majoritatea • • pacienţilor vindecarea apare în 4 sǎptǎmâni. la acei pacienţi la care nu s-a obţinut vindecarea completǎ dupǎ tratamentul inițial, de regulǎ vindecarea va apǎrea în următoarele 4 sǎptǎmâni de tratament suplimentar. la pacienţii cu esofagitǎ de reflux severǎ se recomandǎ 40 mg (2 capsule Omeprazol Antibiotice 20 mg), o datǎ pe zi. Vindecarea se obține de obicei în 8 sǎptǎmâni. Tratamentul de întreținere al pacienţilor cu esofagitǎ de reflux vindecatǎ: Pentru tratamentul de întreținere al pacienţilor cu esofagitǎ de reflux vindecatǎ se recomandǎ 10 mg omeprazol zilnic. La nevoie, doza poate fi crescutǎ la 20-40 mg (1-2 capsule Omeprazol Antibiotice 20 mg), o dată pe zi. Tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian: • doza recomandatǎ este de 20 mg Omeprazol Antibiotice pe zi. Remisia simptomelor apare după 4 sǎptǎmâni de tratament; • este posibil sǎ se obţinǎ un răspuns terapeutic adecvat şi la doze de 10 mg pe zi, astfel încât se vor lua în considerare reajustǎri individuale de dozǎ. Dacǎ în decurs de 4 sǎptǎmâni de tratament cu 20 mg Omeprazol Antibiotice pe zi nu s-a obţinut controlul simptomelor, se recomandǎ efectuarea de investigaţii suplimentare. Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison: La aceşti pacienţi doza trebuie să fie ajustată individual, şi tratamentul va fi continuat atâta timp cât situaţia clinicǎ o indicǎ. • doza iniţialǎ recomandatǎ este de 60 mg omeprazol pe zi (3 capsule Omeprazol Antibiotice). Toţi pacienţii cu boală severă şi răspuns inadecvat la alte terapii au fost controlaţi eficient şi mai mult de 90% dintre pacienţi au fost menţinuţi pe doze de 20-120 mg omeprazol (1-6 capsule Omeprazol Antibiotice) pe zi. Atunci când doza zilnicǎ depaşeşte 80 mg, aceasta trebuie divizată şi administrată în două prize. Copii și adolescenți 3 Copii cu vârsta peste 1 an şi greutatea corporală ≥ 10 kg În tratamentul esofagitei de reflux și în tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian, sunt recomandate următoarele doze: vârstă ≥1 an greutate 10-20 kg ≥2 an >20 kg doze 10 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 20 mg o dată pe zi (1 capsulă Omeprazol Antibiotice) 20 mg o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 40 mg o dată pe zi (2 capsule Omeprazol Antibiotice) Esofagita de reflux: • durata tratamentului este de 4 – 8 săptămâni. Tratamentul simptomatic al pirozisului şi regurgitării acide în boala de reflux gastro-esofagian: • durata tratamentului este de 2 – 4 săptămâni. Dacă în decurs de 2 - 4 săptămâni de tratament nu s-a obţinut controlul simptomelor, se recomandă efectuarea de investigaţii suplimentare. Copii peste 4 ani şi adolescenţi: Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de H. pylori: În selectarea terapiei combinate potrivite, trebuie luate în considerare reglementările oficiale naţionale, regionale şi locale privind rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai adesea 7 zile, dar în unele cazuri până la 14 zile) şi utilizarea adecvată a agenţilor antimicrobieni. Tratamentul trebuie monitorizat de un medic specialist. Sunt recomandate următoarele doze: Greutate 15 – 30 kg 31-40 kg >40 kg Doze În asociere cu două antibiotice: 10 mg omeprazol + 25 mg/kg corp amoxicilină + 7,5 mg/kg corp claritromicină, administrate împreună de două ori pe zi, timp 1 săptămână În asociere cu două antibiotice: 20 mg Omeprazol Antibiotice + 750 mg amoxicilină + 7,5 mg/kg corp claritromicină, administrate împreună de două ori pe zi, timp 1 săptămână În asociere cu două antibiotice: 20 mg Omeprazol Antibiotice + 1000 mg amoxicilină + 500 mg claritromicină, administrate împreună de două ori pe zi, timp 1 săptămână Grupuri speciale de pacienţi Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică Deoarece biodisponibilitatea şi timpul de înjumǎtǎţire sunt crescute la pacienţii cu funcţie hepatică afectatǎ, o dozǎ zilnicǎ de 10-20 mg omeprazol poate fi suficientǎ la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Vârstnici (peste 65 de ani) La vârstnici nu sunt necesare reajustǎri de dozǎ (vezi pct. 5.2). Mod de administrare: Se recomandă administrarea capsulelor de omeprazol dimineaţa, preferabil fără alimente, înghiţite întregi cu jumătate de pahar cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. 4 Copii cu vârsta sub 6 ani Capsula se desface și conținutul ei se înghite cu jumătate de pahar cu apă sau după amestecarea conținutului într-un lichid ușor acid, de exemplu suc de fructe sau compot de mere sau în apă plată. Pentru pacienţii cu dificultăţi de deglutiţie şi pentru copii care pot bea sau înghiţi alimente semisolide: capsula se poate desface și conținutul ei se înghite cu jumătate de pahar cu apă sau după amestecarea conținutului într-un lichid ușor acid, de exemplu suc de fructe sau compot de mere sau în apă plată. Această dispersie se va consuma imediat sau în următoarele 30 minute şi trebuie întotdeauna să fie agitată înainte de utilizare şi să fie administrată în totalitate, prin clătirea restului de dispersie din pahar cu o jumătate de pahar cu apă. Ca alternativă, aceşti pacienţi vor extrage conţinutul capsulelor prin sucţiune după care vor înghiţi microgranulele cu jumătate de pahar cu apă. Microgranulele nu se vor mesteca sau zdrobi. 4.3 Contraindicații la omeprazol, benzimidazoli substituiţi sau Hipersensibilitate medicamentului. Omeprazolul, ca şi alţi inhibitori ai pompei de protoni (PPI), nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5) la oricare dintre excipienţii 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare În prezenţa oricăror simptome alarmante (de exemplu:: scădere ponderală semnificativă neintenţionată, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când este suspectat sau chiar este prezent ulcerul gastric, afecţiunile maligne trebuie excluse înainte de începerea tratamentului, deoarece tratamentul poate reduce simptomele şi întârzia diagnosticul. Administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni, nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă este considerată inevitabilă, monitorizarea clinică atentă (de exemplu, încărcarea virală) este recomandată, împreună cu creşterea dozei de atazanavir la 400 mg plus 100 mg ritonavir iar doza de 20 mg omeprazol nu trebuie depăşită. Omeprazolul, ca toate medicamentele blocante ale acidităţii, poate reduce absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamina) datorită hipo- sau aclorhidriei. Aceasta trebuie luată în considerare în cazul tratamentului de lungă durată, la pacienţii cu depozite reduse sau cu factori de risc pentru absorbţie redusă a vitaminei B12. Omeprazolul este un inhibitor al citocromului CYP2C19. Când se începe sau se termină tratamentul cu omeprazol, potenţialele interacţiuni cu medicamentele metabolizate de CYP2C19 trebuie luate în considerare. Este observată o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca o precauţie, utilizarea concomitentă a omeprazolului şi clopidogrelului trebuie să fie descurajată. Interferența cu testele de laborator Valorile crescute ale concentrației plasmatice a cromograninei A (CgA) pot interfera cu rezultatele investigațiilor referitoare la tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu omeprazol trebuie întrerupt temporar, pentru cel puțin cinci zile, înainte de determinarea valorilor concentrației plasmatice a CgA (vezi pct. 5.1). Dacă CgA și gastrina nu au revenit la valorile de referință după măsurătorile inițiale, acestea trebuie repetate la 14 zile după întreruperea tratamentului cu inhibitori de pompă de protoni. Unii copii cu boli cronice pot necesita tratament cu omeprazol de lungă durată, deşi nu este recomandat. Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la o uşoară creştere a riscului de infecţii gastro-intestinale cu Salmonella sp. şi cu Campylobacter sp. (vezi pct. 5.1). 5 În cazul tratamentelor de lungă durată, în special cele care depăşesc 1 an, pacienţii trebuie monitorizaţi periodic. Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari și pe perioade îndelungate (peste 1 an), poate crește moderat riscul de fractură de șold, fractură radiocarpiană și de coloană vertebrală predominant la pacienții vârstnici sau la pacienții cu alți factori de risc cunoscuți. Studiile observaționale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni pot determina creșterea cu 10-40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creștere a riscului de fracturi este determinată de alți factori de risc. Pacienții cu risc de apariție a osteoporozei trebuie tratați conform ghidurilor clinice curente și trebuie să beneficieze de un aport adecvat de vitamina D și calciu. S-a raportat apariția de hipomagneziemie severă la pacienții tratați cu medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), precum omeprazol, timp de cel puțin trei luni. Pot apărea manifestări grave ale hipomagneziemiei, precum fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, amețeli, aritmii ventriculare, însă aceste manifestări pot avea debut insidios și pot fi trecute cu vederea. La pacienții cei mai afectați, în majoritatea cazurilor, simptomele de hipomagneziemie s-au ameliorat după începerea tratamentului cu magneziu și încetarea administrării IPP. În cazul pacienților la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se administrează IPP împreună cu digoxina sau alte medicamente care pot determina apariția hipomagneziemiei (de exemplu, diuretice), profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să aibă în vedere determinarea concentrației de magneziu din sânge înainte de începerea tratamentului cu IPP și periodic, în timpul tratamentului. Lupus eritematos cutanat subacut (LECS): inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte frecvente de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales pe zonele de piele expuse la soare, și sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să ceară imediat ajutor medical iar medicul trebuie să ia în considerare oprirea tratamentului cu omeprazol. Apariția unui LECS după tratamentul anterior cu inhibitori de pompă de protoni, pot crește riscul de LECS cu alți inhibitori de pompă de protoni. Omeprazol Antibiotice conține zahăr. Datorită conţinutului în zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectele omeprazolului asupra farmacocineticii altor substanţe active Substanţe active cu absorbţia dependentă de pH-ul gastric Reducerea acidităţii gastrice produsă de omeprazol poate să crească sau să scadă absorbţia substanţelor active cu absorbţia dependentă de pH-ul gastric. Nelfinavir, atazanavir: Concentraţiile plasmatice ale nelfinavirului şi atazanavirului sunt scăzute în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Este contraindicată administrarea concomitentă a omeprazolului cu nelfinavir (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a redus expunerea medie la nelfinavir cu circa 40%, iar expunerea medie la metabolitul activ farmacologic M8 a fost redusă cu circa 75- 90%. Interacţiunea poate implica deasemenea inhibarea CYP2C19. Nu se recomandă administrarea concomitentă de omeprazol cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a determinat reducerea cu 75% a expunerii la atazanavir. Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg o dată pe zi) cu atazanavir 400 mg / ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir, în comparaţie cu atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi. 6 Digoxină Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg pe zi) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a determinat creşterea cu 10% a biodisponibilităţii digoxinei. Rareori, s-a raportat toxicitatea digoxinei. Cu toate acestea, la pacienţii vârstnici, omeprazolul în doze mari se va administra cu precauție. Monitorizarea tratamentului cu digoxină trebuie luată în considerare. Clopidogrel Într-un studiu clinic încrucişat, clopidogrel (300 mg doză de încărcare urmată de 75 mg/ zi) singur şi în asociere cu omeprazol (80 mg/zi) au fost administrate timp de 5 zile. Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a scăzut cu 46% (Ziua 1) şi cu 42% (Ziua 5) când clopidogrel şi omeprazol au fost administrate împreună. Media inhibării agregării plachetare (IAP) a fost diminuată cu 47% (la 24 ore) şi cu 30% (Ziua 5) când clopidogrel şi omeprazol au fost administrate împreună. În alt studiu s-a observat că administrarea de clopidogrel şi omeprazol la diferite perioade de timp nu a împiedicat interacţiunea lor care este probabil determinată de efectul inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. Date contradictorii despre implicaţiile clinice ale interacţiunii PK/PD în termeni de evenimente cardiovasculare majore au fost raportate din studii observaţionale şi clinice (vezi pct. 4.4). Alte substanţe active Absorbţia posaconazolului, erlotinibului, ketoconazolului şi itraconazolului este semnificativ redusă şi eficacitatea clinică a acestora poate fi afectată. În cazul administrării de posaconazol şi erlotinib, utilizarea concomitentă trebuie evitată. Substanţe active metabolizate de CYP2C19 Omeprazolul este un inhibitor moderat al CYP2C19, principala enzimă care metabolizează omeprazolul. Prin urmare, atunci când este administrat concomitent cu substanțe active metabolizate tot de către CYP 2C19, metabolismul poate fi redus iar expunerea sistemică a acestor substanțe crește. Exemple de astfel de medicamente sunt: warfarina şi alţi antagonişti ai vitaminei K, cilostazol, diazepam şi fenitoină. Cilostazol Într-un studiu încrucișat, după administrarea a 40 mg de omeprazol la subiecți sănătoși, s-a observat creșterea Cmax și AUC (aria de sub curbă) pentru cilostazol cu 18%, respectiv cu 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii săi activi cu 29%, respectiv cu 69%. Fenitoină Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenitoină în primele două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu omeprazol şi, dacă se ajustează doza de fenitoină, este necesară monitorizarea şi reajustarea dozei la terminarea tratamentului cu omeprazol. Mecanism necunoscut Saquinavir Administrarea concomitentă de omeprazol cu saquinavir/ritonavir a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice cu aproximativ 70% în cazul saquinavirului, asociată cu o bună tolerabilitate la pacienţii infectaţi cu HIV. Tacrolimus S-a raportat că administrarea concomitentă de omeprazol creşte concentraţiile plasmatice de tacrolimus. Este necesară instituirea unei monitorizări intense a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus, precum şi a funcţiei renale (clearance-ul creatininei) şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de tacrolimus. Metotrexat 7 La administrarea concomitentă cu inhibitori de pompă de protoni, s-a raportat creșterea concentrațiilor plasmatice ale metotrexatului la unii pacienți. La administrarea de doze mari de metotrexat poate fi necesară o întrerupere temporară a administrării omeprazolului. Efectele altor substanţe active asupra farmacocineticii omeprazolului Inhibitorii CYP2C19 şi/sau ai CYP3A4 Deoarece omeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4, substanţele active cunoscute care inhibă CYP2C19 sau CYP3A4 (cum sunt claritromicina şi voriconazolul) pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de omeprazol, prin scăderea ratei de metabolizare a omeprazolului. Tratamentul concomitent cu voriconazol a determinat dublarea expunerii la omeprazol. Deoarece dozele mari de omeprazol au fost bine tolerate în timpul utilizării concomitente, în general, nu este necesară ajustarea dozei de omeprazol. Cu toate acestea, ajustarea dozei poate fi necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi în cazul în care este indicat tratamentul de lungă durată. Inductori ai CYP2C19 şi/sau ai CYP3A4 Substanţele active cunoscute ca inductori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4 sau ai amândurora (cum sunt rifampicina şi sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice de omeprazol, prin creşterea ratei de metabolizare a omeprazolului. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Rezultatele a trei studii epidemiologice prospective (conţinând mai mult de 1000 de rezultate) indică faptul că nu există reacţii adverse ale omeprazolului asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou- născutului. Omeprazolul poate fi utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Omeprazolul se secretă în lapte, dar este puţin probabil să aibă vreo influenţă asupra copilului în cazul utilizării dozelor terapeutice. Fertilitatea Studiile efectuate pe animale, cu un amestec racemic de omeprazol, administrat oral, nu indică efecte asupra fertilității. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Este puţin probabil ca omeprazol să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot apărea reacţii adverse precum ameţeli şi tulburări vizuale (vezi pct. 4.8). În acest caz, pacienţii nu ar trebui să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacții adverse Următoarele reacții adverse au fost raportate sau suspectate în studiile clinice cu omeprazol și după punerea pe piață. Niciunul dintre efecte nu a fost dependent de doză. Reacțiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Cele mai frecvente reacţii adverse (1-10% dintre pacienţi) sunt cefalee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă şi greaţă/vărsături. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe /frecvenţă Reacţie adversă 8 Tulburări hematologice şi limfatice Rare Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare Necunoscute Tulburări psihice Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puţin frecvente Rare Tulburări oculare Rare Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rare Tulburări gastro-intestinale Frecvente Rare Necunoscute Tulburări hepato-biliare Mai puţin frecvente: Rare Foarte rare: Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie Agranulocitoză, pancitopenie Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră, angioedem şi reacţie/şoc anafilactic Hiponatremie Hipomagneziemie: severă poate duce la hipocalcemie. Hipomagneziemia poate fi, de asemenea, asociată cu hipopotasemia hipomagneziemia Insomnie Agitaţie, confuzie, depresie Agresivitate, halucinaţii Cefalee Ameţeli, parestezii, somnolenţă Tulburări ale gustului Vedere înceţoşată Vertij Bronhospasm polipi Durere abdominală, constipaţie, diaree, flatulenţă, glandulari greaţă/vărsături, (benigni) Xerostomie, intestinală colită microscopică candidoză stomatită, fundici gastro- Creşterea enzimelor hepatice Hepatită însoţită sau nu de icter Insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu boală hepatică preexistentă Dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie Alopecie, fotosensibilitate Eritem poliform, necroliză epidermică toxică (NET) Lupus eritematos cutanat subacut sindrom Stevens-Johnson, Fracturi ale șoldului, radiocarpiană și de coloană vertebrală Artralgii, mialgii Slăbiciune musculară Necunoscute Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte rare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Nefrită interstiţială Ginecomastie 9 Mai puţin frecvente Rare Stare de rău, edeme periferice Hipersudoraţie Copii: Siguranţa omeprazolului a fost evaluată la 310 copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 16 ani cu afecţiuni legate de hiperaciditate. Există date limitate privind siguranţa utilizării pe termen lung provenind de la 46 de copii care au urmat un tratament de întreţinere cu omeprazol în timpul unui studiu clinic pentru esofagita erozivă severă, până la 749 zile. Profilul reacţiilor adverse a fost în general acelaşi ca pentru adulţi, atât în ceea ce priveşte tratamentul de scurtă durată cât şi cel de lungă durată. Nu există date pe termen lung privind efectele tratamentului cu omeprazol asupra pubertăţii şi creşterii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Informaţiile disponibile referitoare la efectele supradozajului cu omeprazol la om sunt limitate. În literatură sunt citate cazuri de ingestie de până la 560 mg, şi există raportări ocazionale de doze unice care au atins 2400 mg (de 120 de ori doza clinică recomandată uzual). În cazul supradozajului, s-au raportat greaţă, vărsături, ameţeli, dureri abdominale, diaree şi cefalee. În cazuri izolate, s-au raportat şi apatie, depresie şi confuzie. Simptomele descrise au fost tranzitorii, fără consecinţe severe. Rata de eliminare nu s-a modificat (cinetică de ordinul unu) la creşterea dozelor. Dacă este necesar, se recomandă tratament simptomatic. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tulburări de hiperaciditate, medicamente pentru ulcerul peptic şi boala de reflux gastro-esofagian, inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC01 Mecanism de acţiune Omeprazolul, un amestec racemic de doi enantiomeri, scade secreţia gastrică acidă, printr-un mecanism de acţiune foarte ţintit. Este un inhibitor specific al pompei de protoni din celula parietală. Are acţiune rapidă şi oferă control prin inhibarea reversibilă a secreţiei gastrice acide în cazul administrării o dată pe zi. Omeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi convertit în forma activă în mediul foarte acid din canaliculii intracelulari din celulele parietale, unde inhibă enzima ATP-aza H+K+- pompa de protoni. Acest efect asupra etapei finale a procesului de formare a secreţiei gastrice acide depinde de doză şi oferă o inhibare foarte eficientă atât a secreţiei acide bazale cât şi a celei stimulate, indiferent de stimul. Efecte farmacodinamice Toate efectele farmacodinamice observate pot fi explicate prin efectul omeprazolului asupra secreţiei acide. Efectul asupra secreției gastrice acide 10 Administrarea orală de omeprazol o dată pe zi, produce o inhibare rapidă şi eficientă a secreţiei acide gastrice diurne şi nocturne, cu un efect maxim obţinut în 4 zile de tratament. La pacienții cu ulcer duodenal, doza de 20 mg omeprazol, scade cu cel puțin 80% aciditatea gastrică pe 24 ore, cu o scădere medie a secreției acide maximale după stimularea cu pentagastrină de circa 70%, la 24 ore după administrare. Administrarea orală de omeprazol 20 mg menţine un pH intragastric ≥ 3 pentru o perioadă medie de 17 ore din perioada de 24 de ore, la pacienţii cu ulcer duodenal. Consecutiv reducerii secreţiei acide şi acidităţii intragastrice, omeprazolul are un efect dependent de doza de reducere/ normalizare a expunerii acide a esofagului la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian. Inhibarea secreţiei acide este legată de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a omeprazolului şi nu de concentraţia plasmatică efectivă la un moment dat. În cazul tratamentului cu omeprazol nu s-a observat fenomenul de tahifilaxie. Efectul asupra H. pylori H. pylori se asociază cu boala ulceroasă peptică, incluzând ulcerul gastric şi duodenal. H. pylori este un factor major în apariţia gastritei. H. pylori și aciditatea gastrică reprezintă factorii majori ai apariţiei bolii peptice ulceroase. H. pylori este un factor major în apariţia gastritei atrofice care se asociază cu un risc crescut de apariţie a cancerului gastric. Eradicarea H. pylori cu omeprazol şi antibiotice se asociază cu rate mari de vindecare şi cu remisiune pe termen lung a ulcerelor peptice. Terapiile duble au fost testate şi s-a constatat că sunt mai puţin eficace decât terapiile triple. Cu toate acestea, ele ar putea fi luate în considerare în cazul în care hipersensibilitatea cunoscută interzice utilizarea oricărei combinaţii triple. Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide În timpul tratamentului de lungă durată s-a raportat o uşoară creştere a incidenţei chisturilor glandulare gastrice. Aceste modificări reprezintă o consecinţă fiziologică a inhibării accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par să fie reversibile. Scăderea acidităţii gastrice prin orice mijloc, inclusiv prin inhibitorii pompei de protoni, creşte numărul de bacterii în stomac, bacterii prezente în mod normal în tractul gastro-intestinal. Tratamentul cu medicamente ce scad aciditatea gastrică poate duce la o creştere uşoară a riscului de infecţii gastrointestinale cu bacterii precum Salmonella şi Campylobacter și posibil cu Clostridium difficile la pacienții spitalizați. În timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, gastrina serică crește ca răspuns la scăderea secreției acide. De asemenea, CgA crește din cauza acidității gastrice scăzute. Valorile mari ale CgA ar putea interfera cu investigațiile pentru tumori neuroendocrine. Dovezile publicate disponibile arată că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie întrerupt cu cel puțin 5 zile și până la 2 săptămâni înainte de măsurarea CgA. Dacă CgA și valorile gastrinei nu s-au normalizat după 5 zile, măsurările trebuie repetate la 14 zile după întreruperea tratamentului cu omeprazol. Acest lucru este necesar pentru a permite nivelului CgA, care poate fi ușor crescut după tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni, să revină la valorile de referință. Un număr crescut de celule ECL, posibil legate de concentrațiile serice crescute ale gastrinei, au fost observate la unii pacienți (copii și adulți) în timpul tratamentului pe termen lung cu omeprazol. Aceste rezultate nu au nicio semnificație clinică. Utilizarea la copii şi adolescenţi Într-un studiu necontrolat efectuat la copii (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cu esofagită de reflux severă, administrarea de omeprazol în doze cuprinse între 0,7 şi 1,4 mg/ kg corp a ameliorat esofagita în 90% dintre cazuri şi a redus semnificativ simptomele de reflux. Într-un studiu clinic simplu-orb, au fost trataţi copii cu vârsta cuprinsă între 0-24 luni cu boală de reflux gastro-esofagian diagnosticată clinic, cu doze de 0,5, 1,0 sau 1,5 mg omeprazol/ kg corp. Frecvenţa episoadelor de vărsături/regurgitare a scăzut cu 50% după 8 săptămâni de tratament, indiferent de doză. Eradicarea H. pylori la copii: 11 Un studiu clinic dublu-orb randomizat (studiul Héliot) a concluzionat că omeprazol în asociere cu două antibiotice (amoxicilină şi claritromicină) a fost eficace şi sigur în tratamentul infecţiei cu H. pylori la copii cu vârsta de 4 ani şi peste, cu gastrită: rata de eradicare a H. pylori: 74,2% (23/31 pacienţi) în cazul asocierii omeprazol + amoxicilină + claritromicină comparativ cu 9,4% (3/32 pacienţi) în cazul asocierii amoxicilină + claritromicină. Totuşi, nu a fost demonstrat beneficiul clinic privind simptomele dispeptice. Acest studiu nu a prezentat nicio informaţie pentru copiii cu vârsta sub 4 ani. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie Omeprazolul şi omeprazolul sub formă de sare de magneziu sunt instabile în mediu acid, de aceea se administrează oral sub formă de granule cu înveliş gastrorezistent, în capsule sau comprimate. Absorbţia omeprazolului este rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge după aproximativ 1-2 ore de la administrare. Absorbţia omeprazolului are loc în intestinul subţire şi este completă de obicei în 3-6 ore. Ingestia simultană de alimente nu influenţează biodisponibilitatea. Disponibilitatea sistemică (biodisponibilitatea) a omeprazolului după o doză unică este de aproximativ 40%. După administrări repetate o dată pe zi, biodisponibilitatea creşte până la aproximativ 60%. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie la subiecţi sănătoşi este de aproximativ 0,3 l/kg. Omeprazol se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%. Metabolizare Omeprazolul este metabolizat complet de către citocromul P450 (CYP). Cea mai mare parte din metabolizarea sa este dependentă de CYP2C19 exprimată polimorfic, responsabilă de formarea hidroxiomeprazolului, principalul metabolit din plasmă. Restul este dependentă de o altă izoformă specifică, CYP3A4, responsabilă de formarea omeprazolsulfonei. Ca urmare a afinităţii crescute a omeprazolului pentru CYP2C19, este posibilă o inhibare competitivă şi interacţiuni metabolice intermedicamentoase cu alte substraturi ale CYP2C19. Cu toate acestea, din cauza afinităţii scăzute pentru CYP3A4, omeprazolul nu are potenţial de inhibare a metabolizării altor substraturi CYP3A4. În plus, omeprazolul nu are un efect inhibitor asupra principalelor enzime CYP. La aproximativ 3% din populaţia caucaziană şi 15-20% din populaţia asiatică lipseşte o enzimă CYP2C19 funcţională, iar aceştia sunt denumiţi metabolizatori cu activitate enzimatică lentă. La astfel de persoane, metabolizarea omeprazolului este catalizată în principal probabil de CYP3A4. După administrarea repetată o dată pe zi a 20 mg de omeprazol, ASC medie a fost de 5-10 ori mai mare la metabolizatorii lenţi comparativ cu subiecţii care prezintă o enzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). De asemenea, media concentraţiilor plasmatice maxime a fost mai mare de 3-5 ori. Aceste rezultate nu au nicio importanţă pentru stabilirea dozei de omeprazol. Excreţie Timpul de înjumătăţire plasmatică al omeprazolului este de obicei mai mic de o oră, atât după administrare unică cât şi după administrări repetate o dată pe zi. Între administrări omeprazolul se elimină complet din plasmă, fără a prezenta tendinţa de acumulare în cazul administrării o dată pe zi. Aproximativ 80% din doza de omeprazol se excretă sub formă de metaboliţi în urină, restul în fecale, în principal prin secreţie biliară. Linearitate/ non-linearitate ASC a omeprazolului creşte în cazul administrării repetate. Creşterea este dependentă de doză şi duce la o corelaţie non-lineară doză – ASC după administrare repetată. Această dependenţă de timp şi doză este datorată reducerii fenomenului de prim pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, determinate probabil de inhibarea enzimei CYP2C19 de către omeprazol şi/sau metaboliţii săi (de exemplu sulfonă). Nu s-a găsit niciun metabolit care să aibă vreun efect asupra secreţiei gastrice acide. 12 Grupuri speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Metabolizarea omeprazolului la pacienţii cu disfuncţie hepatică este afectată, ducând la creşterea ASC. Nu s-a evidenţiat tendinţa omeprazolului de a se acumula în cazul administrării o dată pe zi. Insuficienţă renală Farmacocinetica omeprazolului, inclusiv biodisponibilitatea sistemică şi rata de eliminare, este nemodificată la pacienţii cu funcţie renală scăzută. Vârstnici: Rata de metabolizare a omeprazolului este redusă într-o oarecare măsură la subiecţii vârstnici (vârsta cuprinsă între 75-79 ani). Copii şi adolescenţi: În timpul tratamentului cu doze recomandate la copiii cu vârsta peste 1 an, concentraţiile plasmatice au fost similare cu cele de la adulţi. La copiii cu vârsta sub 6 luni, clearance-ul omeprazolului este scăzut datorită capacităţii reduse de a metaboliza omeprazolul. 5.3 Date preclinice de siguranță În studiile de lungă durată, efectuate pe şobolanii trataţi cu omeprazol, au fost observate hiperplazia celulelor ECL gastrice şi tumori carcinoide. Aceste modificări reprezintă rezultatul hipergastrinemiei susţinute secundar inhibării secreţiei acide. Rezultate similare s-au obţinut după tratamentul cu antagonişti ai receptorului H2, cu inhibitori ai pompei de protoni şi după fundectomie parţială. De aceea, aceste modificări nu sunt efectul direct al vreunui medicament în sine. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Hipromeloză (H.P.M.C.E-5) Hidroxid de sodiu 10 % Sfere de zahăr (#18 - #20) Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) tip A Talc Dioxid de titan (E171) Macrogol (PEG 6000) Polisorbat 80 Capsulă Gelatină Eritrozină FD&C Red 3 (E127) Cerneală de imprimare Shellac Oxid negru de fer (E 172) Propilen glicol Amoniac soluție concentrată Hidroxid de potasiu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 13 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 2 blistere OPA-Al-PVC/Al a câte 10 capsule. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Antibiotice S.A. Valea Lupului nr. 1, Iaşi 707410, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14536/2022/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Iulie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2022 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 14