AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14051/2021/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI JUZINA 100 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de sitagliptină monohidrat, echivalent cu sitagliptină 100 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de aproximativ 10,5 mm, marcate pe o faţă cu „AD3” și cu o linie mediană pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice JUZINA 100 mg comprimate filmate este indicat la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 pentru a îmbunătăți controlul glicemic: în monoterapie − la pacienții insuficient controlați numai prin dietă și exerciții fizice și la care metformina este inadecvată din cauza contraindicațiilor sau intoleranței. ca terapie orală dublă în combinație cu − metformină atunci când dieta și exercițiile fizice plus metformină în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat. o sulfoniluree atunci când dieta și exercițiile fizice plus doza maximă tolerată de sulfoniluree în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat și atunci când metformina este inadecvată din cauza contraindicațiilor sau intoleranței. un agonist al receptorilor gamma activați de proliferatorul peroxizomilor (PPAR) (adică o tiazolidindionă) atunci când utilizarea unui agonist PPAR este adecvată și atunci când dieta și exercițiile fizice, plus agonistul PPAR în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat. ca terapie orală triplă în combinație cu − o sulfoniluree și metformină atunci când dieta și exercițiile fizice plus terapia dublă cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat. un agonist PPAR și metformină atunci când utilizarea unui agonist PPAR este adecvată și dieta și exercițiile fizice plus terapia dublă cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat. JUZINA 100 mg comprimate filmate este, de asemenea, indicat ca terapie asociată insulinei (cu sau fără metformină) atunci când dieta și exercițiile fizice plus doza stabilă de insulină nu asigură un control glicemic adecvat. 4.2 Doze și mod de administrare 1 − − − Doze Doza este de 100 mg sitagliptină o dată pe zi. Atunci când este utilizată în combinație cu metformină și/sau un agonist PPAR, doza de metformină și/sau agonist PPAR trebuie menținută și sitagliptina trebuie administrată concomitent. Atunci când sitagliptina este utilizată în combinație cu o sulfoniluree sau insulină, se poate avea în vedere administrarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau insulină pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei (vezi pct. 4.4). Dacă se omite o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Atunci când se ia în considerare utilizarea sitagliptinei în combinație cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condițiile sale de utilizare la pacienții cu insuficiență renală. Pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară [RFG] ≥60 până la <90 ml/minut), nu este necesară ajustarea dozei. Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥45 la <60 ml/minut), nu este necesară ajustarea dozei. Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥30 la <45 ml/minut), doza de sitagliptină este de 50 mg o dată pe zi. Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (RFG ≥15 până la <30 ml/minut) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (RFG <15 ml/minut), inclusiv cei care necesită hemodializă sau dializă peritoneală, doza de sitagliptină este de 25 mg o dată pe zi. Tratamentul poate fi administrat fără a se ține cont de calendarul dializei. Doza de 50 mg poate fi obținută prin ruperea comprimatului Juzina 100 mg în două jumătăți. Doza de 25 mg sitagliptină nu este disponibilă ca Juzina. Pentru a obține doza de 25 mg trebuie utilizat un alt medicament care conține sitagliptină. Deoarece ajustarea dozei se face în baza funcției renale, evaluarea funcției renale este recomandată înainte de inițierea tratamentului cu sitagliptină și, ulterior, periodic. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Nu au fost efectuate studii privind utilizarea sitagliptinei la pacienții cu insuficiență hepatică severă și se recomandă prudență (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, deoarece sitagliptina este, în principal, eliminată pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptinei. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Copii și adolescenți Sitagliptina nu trebuie utilizată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani din cauza eficacității insuficiente. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2. Nu au fost efectuate studii privind utilizarea sitagliptinei la pacienți copii cu vârsta sub 10 ani. Mod de administrare Sitagliptina poate fi luată cu sau fără alimente. 2 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 și 4.8). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Generale Sitagliptina nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Pancreatită acută Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării sitagliptinei (cu sau fără tratament de susținere), dar au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrotică sau hemoragică și/sau deces. În cazul în care se suspectează pancreatita, trebuie întreruptă administrarea Juzina 100 mg comprimate filmate și a altor medicamente potențial suspecte; dacă este confirmată pancreatita acută, nu trebuie reluată administrarea Juzina 100 mg comprimate filmate. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită. Hipoglicemie atunci când medicamentul este utilizat în combinație cu alte medicamente anti- hiperglicemice În studiile clinice privind administrarea sitagliptinei în monoterapie și ca parte a terapiei combinate cu medicamente care nu sunt cunoscute a cauza hipoglicemie (adică metformină și/sau un agonist PPAR), incidența hipoglicemiei raportată la administrarea sitagliptinei a fost similară cu incidența acesteia la pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a fost observată atunci când sitagliptina a fost utilizată în combinație cu insulină sau o sulfoniluree. Prin urmare, pentru a reduce riscul de hipoglicemie, se poate lua în considerare administrarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau insulină (vezi pct. 4.2). Insuficiență renală Sitagliptina este eliminată pe cale renală. Pentru a atinge concentrații plasmatice de sitagliptină similare celor observate la pacienții cu funcție renală normală, se recomandă doze mai mici la pacienții cu RFG <45 ml/minut, precum și la pacienții cu BRST care necesită hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2 și 5.2). Atunci când se ia în considerare utilizarea sitagliptinei în combinație cu un alt medicament antidiabetic, trebuie verificate condițiile sale de utilizare la pacienții cu insuficiență renală. Reacții de hipersensibilitate Au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate la pacienții tratați cu sitagliptină, după punerea pe piață. Aceste reacții includ anafilaxie, angioedem și afecțiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacții a avut loc în primele 3 luni de la inițierea tratamentului, unele raportări înregistrându-se după administrarea primei doze. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate, administrarea sitagliptinei trebuie întreruptă. Trebuie evaluate și alte cauze posibile ale evenimentului și inițiat un tratament alternativ pentru diabet zaharat. Pemfigoid bulos Au existat raportări privind pemfigoidul bulos după punerea pe piață, la pacienții la care s-au administrat inhibitori DPP-4, inclusiv sitagliptină. În cazul în care se suspectează pemfigoid bulos, administrarea sitagliptinei trebuie întreruptă. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 3 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Efectele altor medicamente asupra sitagliptinei Datele clinice descrise mai jos sugerează faptul că riscul de apariție a unor interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic cu medicamente administrate concomitent este scăzut. Studiile in vitro au arătat că enzima principală responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptinei este CYP3A4, cu o contribuție a CYP2C8. La pacienții cu funcție renală normală, metabolizarea, inclusiv prin intermediul CYP3A4, joacă numai un rol minor în clearance-ul sitagliptinei. Metabolizarea poate juca un rol mai important în eliminarea sitagliptinei în contextul insuficienței renale severe sau a bolii renale în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (și anume, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să modifice farmacocinetica sitagliptinei la pacienții cu insuficiență renală severă sau BRST. Efectul inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în contextul insuficienței renale nu a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic. Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptina este un substrat pentru glicoproteina p și transportorii-3 de anioni organici (OAT3). Transportul de sitagliptină mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de probenecid, deși riscul de interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic este considerat a fi scăzut. Administrarea concomitentă a inhibitorilor OAT3 nu a fost evaluată in vivo. Metformină: Administrarea concomitentă a mai multor doze de metformină 1000 mg de două ori pe zi împreună cu sitagliptină 50 mg nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru a evalua efectul ciclosporinei, un inhibitor puternic al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptinei. Administrarea unei singure doze orale de sitagliptină 100 mg în asociere cu o singură doză orală de ciclosporină 600 mg a crescut ASC și Cmax ale sitagliptinei cu aproximativ 29%, respectiv 68%. Aceste modificări în farmacocinetica sitagliptinei nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. Clearance-ul renal de sitagliptină nu a fost modificat în mod semnificativ. Prin urmare, nu se anticipează interacțiuni semnificative cu alți inhibitori ai glicoproteinei p. Efectele sitagliptinei asupra altor medicamente Digoxină: Sitagliptina a avut un efect minor asupra concentrațiilor plasmatice de digoxină. După administrarea a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg sitagliptină, zilnic, timp de 10 zile, ASC plasmatică a digoxinei a crescut, în medie, cu 11%, iar Cmaxplasmatică, în medie, cu 18%. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienții cu risc de toxicitate la digoxină trebuie monitorizați în acest sens atunci când sitagliptina și digoxina sunt administrate concomitent. Datele in vitro sugerează că sitagliptina nu inhibă și nici nu induce izoenzimele CYP450. În studiile clinice, sitagliptina nu a modificat semnificativ farmacocinetica metforminei, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei tendințe scăzute de a determina interacțiuni cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 și transportorul de cationi organici (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptina poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p in vivo. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea sitagliptinei la femeile gravide. Studiile efectuate la animal au demonstrat toxicitatea asupra funcției de reproducere, la administrarea în doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul posibil la om este necunoscut. Din cauza lipsei datelor privind administrarea la om, sitagliptina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă sitagliptina este eliminată în laptele matern uman. Studiile efectuate la animal au arătat eliminarea sitagliptinei în laptele matern. Sitagliptina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. 4 Fertilitatea Datele referitoare la animal nu sugerează un efect al tratamentului cu sitagliptină asupra fertilității la masculi și femele. Nu sunt disponibile date la om. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Sitagliptina nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc mașini sau se utilizează utilaje, trebuie să se țină cont de faptul că au fost raportate amețeli și somnolență. În plus, pacienții ar trebui să fie avertizați cu privire la riscul apariției hipoglicemiei atunci când sitagliptina este utilizată în combinație cu o sulfoniluree sau cu insulină. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Au fost raportate reacții adverse grave, inclusiv pancreatită și reacții de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la administrarea în asociere cu o sulfoniluree (4,7%-13,8%) și insulină (9,6%) (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacțiilor adverse Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos (Tabelul 1) în funcție de clasa de organe, aparate și sisteme și de frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvent (≥1/10); frecvent (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvent (≥1/1000 și <1/100); rar (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rar (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 1 Frecvența reacțiilor adverse identificate în urma studiilor clinice controlate cu placebo privind administrarea sitagliptinei în monoterapie și după experiența de după punerea pe piață Reacție adversă Frecvența reacției adverse Tulburări hematologice şi limfatice trombocitopenie Rar Tulburări ale sistemului imunitar reacții de hipersensibilitate, inclusiv răspunsuri anafilactice *,† Cu frecvență necunoscută Tulburări metabolice și de nutriție hipoglicemie† Tulburări ale sistemului nervos cefalee amețeli Frecvent Frecvent Mai puțin frecvent Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale boală pulmonară interstițială* Cu frecvență necunoscută Tulburări gastro-intestinale constipație Mai puțin frecvent 5 vărsături* pancreatită acută*,†, ‡ pancreatită hemoragică și necrotică letală și non- letală *,† Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat prurit* angioedem*,† erupție cutanată tranzitorie*,† urticarie*,† vasculită cutanată*,† afecțiuni exfoliative ale pielii, inclusiv sindromul Stevens-Johnson*,† pemfigoid bulos* Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv artralgie* mialgie* dorsalgie* artropatie* Mai puțin frecvent Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Tulburări renale și ale căilor urinare insuficiență renală* insuficiență renală acută* *Reacțiile adverse au fost identificate prin supravegherea după punerea pe piață. † Vezi pct. 4.4. ‡ A se vedea Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară de mai jos. Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Descrierea reacțiilor adverse selectate Pe lângă evenimentele adverse legate de medicamente descrise mai sus, evenimentele adverse raportate indiferent de relația cauzală cu medicamentele și care apar la cel puțin 5% și mai mult dintre pacienții tratați cu sitagliptină au inclus infecții ale căilor respiratorii superioare și rinofaringită. Experiențele adverse suplimentare raportate, indiferent de relația cauzală cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu sitagliptină (care nu ating nivelul de 5%, dar care apar cu o incidență de >0,5% mai mare la administrarea sitagliptinei decât cea din grupul de control) au inclus osteoartrită și durere la nivelul extremităților. Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea asociată a sitagliptinei cu alte medicamente antidiabetice decât în studiile privind sitagliptina administrată în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (foarte frecventă la administrarea asocierii de sulfoniluree și metformină), gripă (frecventă la administrarea cu insulină (cu sau fără metformină), greață și vărsături (frecvente la administrarea cu metformină), flatulență (frecventă la administrarea cu metformină sau pioglitazonă), constipație (frecventă la administrarea în asociere cu sulfoniluree și metformină), edem periferic (frecvent la administrarea cu pioglitazonă sau asocierea de pioglitazonă și metformină), somnolență și diaree (mai puțin frecvente la administrarea cu metformină) și xerostomie (mai puțin frecventă la administrarea cu insulină (cu sau fără metformină). Copii și adolescenți În cadrul studiilor clinice efectuate cu sitagliptină la pacienții copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2, cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani, profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți. 6 Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară Studiul de evaluare a rezultatelor cardiovasculare la administrarea sitagliptinei (TECOS) a inclus 7332 pacienți tratați cu sitagliptină, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea inițială a eRFG a fost ≥30 și <50 ml/minut și 1,73 m2) și 7339 pacienți tratați cu placebo în populația cu intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la îngrijirea obișnuită care vizează standarde regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc cardiovasculari. Incidența generală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptină a fost similară cu cea observată la pacienții cărora li s- aadministrat placebo. La populația cu intenție de tratament, dintre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții tratați cu sitagliptină și de 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; în rândul pacienților care nu utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0% la pacienții tratați cu sitagliptină și de 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor de pancreatită confirmată a fost de 0,3% la pacienții tratați cu sitagliptină și de 0,2% la pacienții tratați cu placebo. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studiile clinice controlate, efectuate la subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptină. În unul dintre studii, la administrarea unei doze de 800 mg sitagliptină, au fost observate creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studiile clinice de fază 1, cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinei în doze de până la 600 mg pe zi, în intervale de până la 10 zile, şi 400 mg pe zi, în intervale de până la 28 zile, nu au fost observate reacţii adverse clinice asociate cu doza. În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastro-intestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere. Sitagliptina se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă, a fost îndepărtată aproximativ 13,5% din doză. Dacă este clinic necesar, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptina este dializabilă prin dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH01. Mecanism de acțiune Sitagliptina face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată la administrarea acestui medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de 7 glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 ȋn model animal de diabet zaharat de tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât, atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici, nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1, cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când valoarea glucozei creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptina împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptina creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinei este diferit de mecanismul sulfonilureelor, care creşte secreţia de insulină, chiar dacă valorile glucozei sunt mici, şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptina este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei DPP-4 și la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9. Într-un studiu cu durata de două zile, efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptina administrată în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metformina administrată în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptină şi metformină a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptina, dar nu şi metformina, a crescut concentraţiile formei active de PIG. Eficacitate şi siguranţă clinică În general, sitagliptina a îmbunătăţit controlul glicemic atunci când a fost utilizată în monoterapie sau sub forma unui tratament combinat la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi Tabelul 2). Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei monoterapiei cu sitagliptină au fost efectuate două studii. Tratamentul cu sitagliptină în doză de 100 mg administrată o dată pe zi în monoterapie a fost asociat cu ameliorări semnificative, comparativ cu placebo, ale valorilor HbA1c, ale glicemiei á jeun (GJ) şi ale glicemiei determinate la 2 ore postprandial (GPP la 2 ore) în cadrul a două studii clinice, unul cu durată de 18 săptămâni şi celălalt cu durată de 24 săptămâni. S-a observat îmbunătăţirea markerilor surogat ai funcţiei celulelor beta, inclusiv HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β – Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul proinsulină-insulină şi parametrii de responsivitate a celulelor beta din cadrul testului de toleranţă la glucoză cu determinări frecvente. Incidenţa observată a hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu sitagliptină a fost similară cu placebo. În cursul tratamentului cu sitagliptină, greutatea corporală nu a crescut faţă de cea iniţială în niciunul dintre studii, comparativ cu o uşoară scădere înregistrată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul a două studii clinice cu durată de 24 săptămâni în care sitagliptina a fost utilizată ca tratament adăugat, într-unul în asociere cu metformină şi în celălalt în asociere cu pioglitazonă, sitagliptina în doză de 100 mg o dată pe zi a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici în comparaţie cu placebo. Modificarea greutăţii corporale faţă de momentul iniţial a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină comparativ cu placebo. În aceste studii, incidenţa hipoglicemiei raportate a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină, comparativ cu placebo. Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze 8 eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la glimepiridă în monoterapie sau glimepiridă în asociere cu metformină. Adăugarea sitagliptinei fie la glimepiridă în monoterapie, fie la glimepiridă şi metformină, a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Pacienţii trataţi cu sitagliptină au prezentat o creştere modestă a greutăţii corporale comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Un studiu clinic cu durata de 26 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugat la asocierea dintre pioglitazonă şi metformină. Adăugarea sitagliptinei la pioglitazonă şi metformină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială a fost similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa hipoglicemiei a fost de asemenea similară la pacienţii trataţi cu sitagliptină sau cu placebo. Un studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) adăugată la insulină (la o doză stabilă pentru cel puţin 10 săptămâni), cu sau fără metformină (cel puţin 1500 mg). La pacienţii care utilizau insulină premixată, doza zilnică medie a fost de 70,9 UI pe zi. La pacienţii care utilizau insulină non-premixată (cu durată de acţiune intermediară/lungă), doza zilnică medie a fost de 44,3 UI pe zi. Adăugarea sitagliptinei la insulină a determinat îmbunătăţiri semnificative ale parametrilor glicemici. Nu a existat nicio modificare semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială în niciunul dintre grupuri. Într-un studiu clinic cu design factorialprivind tratamentul inițial, cu durata de 24 săptămâni, controlat cu placebo, administrarea de sitagliptină 50 mg de două ori pe zi în asociere cu metformină (500 mg sau 1000 mg de două ori pe zi) a determinat îmbunătăţiri semnificative ale valorilor parametrilor glicemici, comparativ cu administrarea fiecăruia dintre aceștia în monoterapie. Scăderea greutăţii corporale în cazul administrării sitagliptinei în asociere cu metformină a fost similară cu cea observată la administrarea metforminei în monoterapie sau la administrarea placebo; la pacienţii cărora li s-a administrat sitagliptină în monoterapie, nu s-a înregistrat nicio modificare faţă de valoarea iniţială. Incidenţa hipoglicemiei în cadrul grupurilor de tratament a fost similară. Tabelul 2. Rezultatele HbA1c în studii controlate cu placebo, în care s-a administrat monoterapie şi tratament asociat* Studiul Valoarea medie inițială HbA1c (%) Modificarea medie față de momentul inițial a HbA1c (%)† Modificarea medie cu corecție a placebo a HbA1c (%)† (IÎ 95%) Studii cu administrare în monoterapie Sitagliptină 100 mg o dată pe zi§ (N=193) Sitagliptină 100 mg o dată pe ziǁ (N=229) Studii cu tratament asociat Sitagliptină 100mg o dată pe zi adăugată la tratament curent cu metforminăǁ (N=453) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la tratament curent cu pioglitazonăǁ (N=163) 8,0 8,0 8,0 8,1 -0,5 -0,6 -0,7 -0,9 9 -0,6‡ (-0,8, -0,4) -0,8‡ (-1,0, -0,6) -0,7‡ (-0,8, -0,5) -0,7‡ (-0,9, -0,5) 8,3 8,4 8,8 8,8 -0,3 -1,2 -0,6 -0,9‡ (-1,1, -0,7) -0,7‡ (-1,0, -0,5) -0,6‡ (-0,8, -0,3) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la tratament curent cu glimepiridăǁ (N=102) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la tratament curent cu glimepiridă + metforminăǁ (N=115) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugată la tratament curent cu pioglitazonă + metformină# (N=152) Tratament inițial (de două ori pe zi)ǁ: Sitagliptină 50 mg + metformină 500 mg (N=183) Tratament inițial (de două ori pe zi)ǁ: Sitagliptină 50 mg + metformină 1000 mg (N=178) Sitagliptină 100 mg o dată pe zi adăugat la tratament curent cu insulină (+/- metformină)ǁ (N=305) * Toţi pacienţii din populaţia tratată (o analiză intenţie-de-tratament). † Media celor mai mici pătrate ajustată pentru statusul anterior terapiei antihiperglicemice şi valorii iniţiale. ‡ p<0,001 comparativ cu placebo sau placebo + tratament combinat. § HbA1c (%) în săptămâna 18. ǁ HbA1c (%) în săptămâna 24. # HbA1c (%) în săptămâna 26. ¶ Media celor mai mici pătrate ajustată pentru utilizarea metforminei la Vizita 1 (da/nu), utilizarea insulinei la Vizita 1 (pre-mixată comparativ cu non-pr-mixată [cu durată de acțiune intermediară sau lungă]) și valoarea inițială. Tratamentul în funcție de interacțiuni stratificate (metformină și insulină) nu a fost semnificativ (p >0,10). -2,1‡ (-2,3, -1,8) -0,6‡,¶ (-0,7, -0,4) -1,6‡ (-1,8, -1,3) -0,6¶ -1,4 -1,9 8,8 8,7 Un studiu cu durata de 24 săptămâni, controlat activ (cu metformină), a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa administrării sitagliptinei 100 mg o dată pe zi (N=528), comparativ cu metformină (N=522), la pacienţii cu control glicemic inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic şi cărora nu li se administrează tratament antihiperglicemic (nu li s-a administrat tratament de cel puţin 4 luni). Doza medie de metformină a fost de aproximativ 1900 mg pe zi. Scăderea valorii HbA1c faţă de valorile medii iniţiale de 7,2% a fost de -0,43% pentru sitagliptină şi -0,57% pentru metformină (per analiză protocol). Incidenţa globală a reacţiilor adverse gastro-intestinale considerate ca fiind legate de administrarea medicamentului a fost de 2,7% la pacienţii trataţi cu sitagliptină, comparativ cu 12,6% la pacienţii trataţi cu metformină. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptină, 1,3%; metformină, 1,9%). Greutatea corporală a scăzut faţă de valoarea iniţială în ambele grupuri de tratament (sitagliptină, -0,6 kg; metformină, -1,9 kg). Într-un studiu care a comparat eficacitatea şi siguranţa asocierii sitagliptinei 100 mg administrată o dată pe zi sau glipizidă (o sulfoniluree) la pacienţii cu control glicemic inadecvat sub monoterapia cu 10 metformină, sitagliptina a fost similară glipizidei în reducerea HbA1c. Doza medie de glipizidă utilizată în grupul comparator a fost de 10 mg pe zi, aproximativ 40% dintre pacienţi necesitând o doză de glipizidă ≤5 mg pe zi de-a lungul studiului. Cu toate acestea, mai mulţi pacienţi din grupul tratat cu sitagliptină au întrerupt tratamentul din cauza lipsei eficacităţii faţă de grupul tratat cu glipizidă. Pacienţii care au fost trataţi cu sitagliptină au prezentat o reducere medie semnificativă a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială comparativ cu o creştere semnificativă în greutate a pacienţilor cărora li s-a administrat glipizidă (-1,5 comparativ cu +1,1 kg). În acest studiu, raportul proinsulină/insulină, un marker al eficienţei sintezei şi eliberării insulinei, a fost îmbunătăţit la administrarea de sitagliptină şi deteriorat la administrarea glipizidei. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptină (4,9%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (32,0%). Un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, care a inclus 660 pacienți, a fost conceput să evalueze eficacitatea şi siguranţa economisirii insulinei în cazul administrării de sitagliptinei (100 mg o dată pe zi) împreună cu insulină glargin, cu sau fără metforminei (cel puţin 1500 mg), în timpul intensificării tratamentului cu insulină. Valoarea inițială a HbA1c a fost 8,74% și valoarea inițială a dozei de insulină a fost 37 UI/zi. Pacienții au fost instruiți să-și determine doza de insulină glargin pe baza valorilor glicemiei din sângele capilar în condiții de repaus alimentar. În săptămâna 24, creșterea dozei zilnice de insulină a fost de 19 UI/zi la pacienții tratați cu sitagliptină și de 24 UI/zi la pacienții tratați cu placebo. Reducerea valorii HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptină și insulină (cu sau fără metformin) a fost de -1,31%, comparativ cu -0,87% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformină), o diferență de -0,45% [IÎ 95%: -0,60, -0,29]. Incidența hipoglicemiei a fost de 25,2% la pacienții tratați cu sitagliptină și insulină (cu sau fără metformină) și 36,8% la pacienții tratați cu placebo și insulină (cu sau fără metformină). Diferența s-a datorat, în principal, unui procent mai mare al pacienților din grupul placebo care au experimentat 3 sau mai multe episoade de hipoglicemie (9,4 comparativ cu 19,1%). Nu a existat nicio diferență privind incidența hipoglicemiei severe. Un studiu care a comparat administrarea de sitagliptină 25 sau 50 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă. Acest studiu a inclus 423 pacienţi cu insuficienţă renală cronică (valoarea estimată a ratei de filtrare glomerulară <50 ml/minut). După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,76% pentru sitagliptină şi -0,64% pentru glipizidă (analiză per protocol). În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptină 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei în grupul tratat cu sitagliptină (6,2%) a fost semnificativ mai mică decât în grupul tratat cu glipizidă (17,0%). De asemenea, a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială (-0,6 kg pentru sitagliptină; +1,2 kg pentru glipizidă). Un alt studiu care a comparat administrarea de sitagliptină 25 mg o dată pe zi cu cea de glipizidă 2,5 până la 20 mg pe zi a fost efectuat la 129 pacienţi cu BRST care efectuau dializă. După 54 săptămâni, reducerea medie a valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale a fost de -0,72% pentru sitagliptină şi -0,87% pentru glipizidă. În acest studiu, eficacitatea şi profilul de siguranţă ale administrării de sitagliptină 25 mg o dată pe zi au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală. Incidenţa hipoglicemiei nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament (sitagliptină, 6,3%; glipizidă, 10,8%). Într-un alt studiu care a inclus 91 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi cu insuficienţă renală cronică (clearance-ul creatininei <50 ml/minut), siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului cu sitagliptină 25 sau 50 mg o dată pe zi au fost, în general, similare cu placebo. În plus, după 12 săptămâni, reducerile medii ale valorilor HbA1c (sitagliptină, -0,59%; placebo, -0,18%) şi GJ (sitagliptină, -25,5 mg/dl; placebo, -3,0 mg/dl) au fost, în general, similare celor observate în alte studii de monoterapie efectuate la pacienţi cu funcţia renală normală (vezi pct. 5.2). TECOS a fost un studiu randomizat, care a inclus 14671 pacienți din populația cu intenție de tratament, cu o valoare a HbA1c ≥6,5 până la 8% cu boală CV confirmată, care au utilizat sitagliptină (7332) 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a eRFG a fost ≥30 și 11 <50 ml/minut și 1,73 m2) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc cardiovasculari. Pacienții cu o valoare a eRFG <30 ml/minut și 1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a cuprins 2004 pacienți, cu vârsta ≥75 ani, și 3324 pacienți cu insuficiență renală (eRFG <60 ml/minut și 1,73 m2). Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată (SD) a valorii HbA1c între grupurile care au utilizat sitagliptină și placebo a fost de 0,29% (0,01), IÎ 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001. Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții a decesului din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină instabilă. Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție a decesului din cauze cardiovasculare, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale obiectivului primar compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă. După o perioadă mediană de monitorizare de 3 ani, atunci când a fost adăugată la schema terapeutică obișnuită, sitagliptina nu a crescut riscul de reacții adverse cardiovasculare majore sau riscul de spitalizare pentru insuficiența cardiacă comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (Tabelul 3). Tabelul 3. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie Sitagliptină 100 mg Placebo Rata incidenței la 100 pacient- ani* Rata incidenței la 100 pacient- ani* N (%) N (%) Risc relativ (IÎ 95%) Valoar e p† Analiza la populația cu intenție de tratament Număr de pacienți Criterii finale principale compuse (deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal, sau spitalizare pentru angină instabilă) Criterii finale secundare compuse (deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, sau accident vascular cerebral neletal) Rezultat secundar 7332 7339 0,98 (0,89–1,08) <0,001 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001 Deces cardiovascular 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Toate tipurile de infarct miocardic (letal și neletal) Toate tipurile de accident vascular cerebral (letal și neletal) Spitalizare pentru angină instabilă Deces din alte cauze 300 (4,1) 178 (2,4) 116 (1,6) 547 (7,5) 316 (4,3) 183 (2,5) 1,5 0,9 0,95 (0,81–1,11) 0,487 0,97 (0,79–1,19) 0,760 129 (1,8) 537 (7,3) 0,6 2,5 0,90 (0,70–1,16) 0,419 1,01 (0,90–1,14) 0,875 1,4 0,8 0,5 2,5 12 1,00 (0,83–1,20) 0,983 1,1 1,1 228 (3,1) 229 (3,1) Spitalizare pentru insuficiență cardiacă ‡ * Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de monitorizare). † Bazat pe modelul Cox, stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc. ‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul inițial. Copii și adolescenți A fost efectuat un studiu în dublu-orb, cu durata de 54 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța sitagliptinei 100 mg o dată pe zi la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), cu diabet zaharat de tip 2, cărora nu li s-a administrat terapie antihiperglicemică timp de minimum 12 săptămâni (cu HbA1c 6,5% până la 10%) sau cărora li s-a administrat o doză stabilă de insulină timp de minimum 12 săptămâni (cu HbA1c 7% până la 10%). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra sitagliptină 100 mg o dată pe zi sau placebo timp de 20 săptămâni. Valoarea medie inițială HbA1c a fost de 7,5%. Tratamentul cu sitagliptină 100 mg nu a determinat o îmbunătățire semnificativă a HbA1c la 20 săptămâni. Scăderea HbA1c la pacienții tratați cu sitagliptină (N=95) a fost de 0,0% comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu placebo (N=95), o diferență de -0,2% (IÎ 95%: -0,7, 0,3). A se vedea pct. 4.2. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbție După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecți sănătoși, sitagliptina a fost absorbită rapid, cu concentrații plasmatice maxime (Tmax median) care apar 1 până la 4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatică medie a sitagliptinei a fost de 8,52 µM•h, Cmax a fost de 950nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptinei este de aproximativ 87%. Deoarece administrarea sitagliptinei împreună cu o masă bogată în grăsimi nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii, sitagliptina poate fi administrat cu sau fără alimente. ASC plasmatică a sitagliptinei a crescut într-o manieră proporțională cu doza. Proporționalitatea cu doza nu a fost stabilită pentru Cmax și C24h (Cmax a crescut într-o manieră mai mare decât proporțional cu doza și C24h a crescut într-o manieră mai mică decât proporțional cu doza). Distribuție Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru după o singură doză intravenoasă de 100 mg sitagliptină, la subiecți sănătoși, este de aproximativ 198 litri. Fracția de sitagliptină legată în mod reversibil de proteinele plasmatice este scăzută (38%). Metabolizare Sitagliptina este eliminată, în principal, nemetabolizată în urină, iar metabolizarea constituie o cale minoră de eliminare. Aproximativ 79% din sitagliptină se excretă nemetabolizată în urină. În urma unei doze orale de sitagliptină marcată cu [14C], aproximativ 16% din radioactivitate a fost excretată sub formă de metaboliți ai sitagliptinei. Au fost detectați șase metaboliți în cantități foarte mici, care nu se preconizează că vor contribui la activitatea inhibitorie DPP-4 a sitagliptinei. Studiile in vitro au indicat faptul că enzima primară responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptinei a fost CYP3A4, cu contribuția CYP2C8. Datele in vitro au arătat că sitagliptina nu este un inhibitor al izozimelor CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 și nu este un inductor al CYP3A4 și CYP1A2. Eliminare După administrarea unei doze orale de sitagliptină marcată cu [14C] la subiecți sănătoși, aproximativ 13 100% din radioactivitatea administrată a fost eliminată în fecale (13%) sau urină (87%) în decurs de o săptămână de la administrare. Timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare t1/2, după o doză orală de sitagliptină 100 mg, a fost de aproximativ 12,4 ore. Sitagliptina se acumulează doar la nivel minim, la administrarea de doze multiple. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut. Eliminarea sitagliptinei are loc, în principal, pe cale renală și implică secreție tubulară activă. Sitagliptina este un substrat pentru transportorul-3 anionic organic uman (hOAT-3), care poate fi implicat în eliminarea renală a sitagliptinei. Relevanța clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptinei nu a fost stabilită. Sitagliptina este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei p, care poate fi, de asemenea, implicată în medierea eliminării renale a sitagliptinei. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptinei. Sitagliptina nu este un substrat pentru transportorii OCT2 sau OAT1 sau PEPT1/2. In vitro, sitagliptina nu a inhibat transportul mediat de OAT3 (IC50=160 µm) sau glicoproteina p (până la 250 µm), la concentrații plasmatice relevante din punct de vedere terapeutic. Într-un studiu clinic, sitagliptina a avut un efect minor asupra concentrațiilor plasmatice ale digoxinei, ceea ce a indicat că sitagliptina poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei p. Caracteristici la pacienți Farmacocinetica sitagliptinei a fost, în general, similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Insuficiență renală S-a efectuat un studiu deschis, cu doză unică, pentru a evalua farmacocinetica unei doze reduse de sitagliptină (50 mg) la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală cronică în comparație cu subiecți sănătoși, normali, din grupul de control. Studiul a inclus pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, precum și pacienți cu BRST care efectuau hemodializă. În plus, efectele insuficienței renale asupra farmacocineticii sitagliptinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv BRST) au fost evaluate folosind analize farmacocinetice populaționale. Comparativ cu subiecții sănătoși, normali, din grupul de control, ASC plasmatică a sitagliptinei a fost crescută de aproximativ 1,2 ori, respectiv 1,6 ori la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥60 până la <90 ml/minut) și pacienți cu insuficiență renală moderată (RFG ≥45 până la <60 ml/minut). Deoarece creșterile de această magnitudine nu sunt relevante din punct de vedere clinic, ajustarea dozei la acești pacienți nu este necesară. Valorile ASC plasmatice a sitagliptinei au crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥30 până la <45 ml/minut) și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG <30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuau hemodializă. Sitagliptina a fost eliminată la un nivel redus prin hemodializă (13,5% într-o ședință de hemodializă cu durata cuprinsă între 3 și 4ore, inițiată la 4 ore după administrarea dozei). Pentru a obține concentrații plasmatice de sitagliptină similare celor de la pacienții cu funcție renală normală, se recomandă doze mai mici la pacienții cu RFG <45 ml/minut (vezi pct. 4.2). Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptină la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh ˂9). Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh >9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptina este, în principal, eliminată pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să afecteze farmacocinetica sitagliptinei. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptinei pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a datelor provenite din studiile de fază 1 și fază 2. Subiecții vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 și 80 ani) au prezentat concentrații plasmatice de sitagliptină cu aproximativ 19% mai mari în comparație cu sitagliptina la subiecții mai tineri. 14 Copii și adolescenți Farmacocinetica sitagliptinei (doză unică de 50 mg, 100 mg sau 200 mg) a fost investigată la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), cu diabet zaharat de tip 2. În această categorie de populație, ASC plasmatică a sitagliptinei ajustată în funcție de doză a fost cu aproximativ 18% mai mică în comparație cu pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2, la administrarea unei doze de 100 mg. Aceasta nu este considerată a fi o diferență semnificativă din punct de vedere clinic în comparație cu pacienții adulți, pe baza relației PK/PD (farmacocinetică/farmacodinamie) în platou dintre doza de 50 mg și doza de 100 mg. Nu au fost efectuate studii cu sitagliptină la pacienții copii cu vârsta sub 10 ani. Alte caracteristici ale pacienților Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptinei, pe baza unei analize compuse a datelor farmacocinetice din studiile de fază 1 și a unei analize farmacocinetice populaționale privind datele studiile de fază 1 și 2. 5.3 Date preclinice de siguranță A fost observată toxicitate renală și hepatică la rozătoare, la valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere umană, în timp ce nivelul de expunere fără efecte a fost identificat ca fiind de 19 ori mai mare decât nivelul de expunere la om. Au fost observate anomalii ale dinților incisivi la șobolan, la niveluri de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul de expunere clinică; nivelul de expunere la care nu au apărut efecte a fost de 58 ori mai mare, conform unui studiu efectuat la șobolan, cu durata de 14 săptămâni. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. La câine, la niveluri de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere clinică, au fost observate semne fizice tranzitorii, asociate tratamentului, dintre care unele sugerează toxicitate neurologică, cum sunt respirație cu gura deschisă, salivare, vărsături spumoase albe, ataxie, tremor, activitate scăzută și/sau postură cifotică. În plus, s-a observat histologic o degenerare a musculaturii scheletice, de la foarte ușoară până la ușoară, la niveluri de expunere sistemică de aproximativ 23 ori nivelul de expunere la om. Un nivel la care nu apar efecte pentru aceste constatări a fost identificat la o expunere de 6 ori nivelul expunerii clinice. În studiile preclinice, sitagliptina nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptina nu a fost carcinogenă la şoarece. La șobolan, a existat o incidență crescută a adenoamelor și a carcinoamelor hepatice la niveluri de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea se corelează cu inducerea neoplaziei hepatice la șobolan, această incidență crescută a tumorilor hepatice la șobolan a fost probabil secundară toxicității hepatice cronice, la această doză mare. Datorită marjei ridicate de siguranță (de 19 ori la acest nivel la care nu apar efecte), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om. Nu au fost observate efecte adverse asupra fertilității la șobolanii masculi și femele cărora li s-a administrat sitagliptină înainte și pe tot parcursul împerecherii. Într-un studiu de dezvoltare prenatală și postnatală, efectuat la șobolan, sitagliptina nu a demonstrat efecte adverse. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere au arătat o incidență ușor crescută, asociată tratamentului, a malformațiilor toracice fetale (absența unor coaste, hipoplazie și coaste ondulate) la puii de șobolan, la niveluri de expunere sistemică de peste 29 ori mai mari decât nivelurile de expunere la om. La iepure, a fost observată toxicitate maternă de peste 29 ori mai mare decât nivelul de expunere la om. Datorită marjelor ridicate de siguranță, aceste constatări nu sugerează un risc relevant pentru reproducere la om. Sitagliptina este secretată în cantități considerabile în laptele șobolanilor care alăptează (raportul lapte/plasmă: 4:1). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 15 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: celuloză microcristalină hidrogenofosfat de calciu croscarmeloză sodică stearilfumarat de sodiu stearat de magneziu Film: alcool polivinilic (E1203) dioxid de titan (E171) macrogol 4000 / polietilenglicol (E1521) talc (E553b) oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 36 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Juzina 100 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere albe, opace, din PVC-PE-PVDC/Al. Blisterele sunt ambalate în cutii din carton, împreună cu Prospectul. Mărimi de ambalaj: Cutii cu 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 98 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Gedeon Richter România S.A. Str. Cuza Vodă Nr. 99-105 540306 Târgu-Mureş, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14051/2021/01-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 16 Data primei autorizări: Iulie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2025 17