AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14302/2022/01-02-03 Anexa 2 14303/2022/01-02-03 14304/2022/01-02-03-04 14305/2022/01-02-03 14306/2022/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERICALĂ A MEDICAMENTULUI Namaxir 7,5 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Namaxir 10 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Namaxir 15 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Namaxir 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută Namaxir 25 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Namaxir 7,5 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,30 ml conține metotrexat 7,5 mg. Namaxir 10 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,40 ml conține metotrexat 10 mg. Namaxir 15 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,38 ml conține metotrexat 15 mg. Namaxir 20 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,5 ml conține metotrexat 20 mg. Namaxir 25 mg: Fiecare seringă preumplută de 0,63 ml conține metotrexat 25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută (soluție injectabilă). Soluţie limpede, de culoare galben-portocaliu, fără particule vizibile. Osmolalitate: 280-320 mOsm/kg. pH: 7-9 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Namaxir este indicat pentru tratamentul: − artritei reumatoide active la pacienţii adulţi, − formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat, 1 − psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoriazice severe la pacienţii adulţi, formelor ușoare până la moderate ale bolii Crohn, fie în monoterapie, fie în asociere cu corticosteroizi la pacienții adulți refractari sau intoleranți la tiopurine. − 4.2 Doze şi mod de administrare Avertisment important cu privire la administrarea Namaxir (metotrexat) În tratamentul pentru poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică, psoriazis și artrită psoriazică, boala Crohn, Namaxir (metotrexat) trebuie să fie utilizat o dată pe săptămână. Erorile de administrare a Namaxir (metotrexat) pot provoca reacții adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiți cu multă atenție această secțiune a Rezumatului caracteristicilor produsului. Metotrexat trebuie prescris numai de către medici medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și care înțeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat. Administrarea trebuie efectuată de către un profesionist în domeniul sănătății. Dacă situația clinică permite, medicul curant poate delega pacientul să își administreze medicamentul subcutanat. Pacienții trebuie instruiți cu privire la modalitatea de injectare atunci când își administrează singuri. Prima injectare cu Namaxir trebuie efectuată sub supravegherea directă a unui medic. Namaxir se administrează prin injectare subcutanată, o dată pe săptămână. Pacientul trebuie informat în mod explicit despre administrarea o dată pe săptămână. Se recomandă să se stabilească o zi convenabilă din săptămână ca zi de administrare a injecţiei. Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă un al treilea spaţiu de distribuţie (ascită, exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare specială din punct de vedere al toxicităţii şi necesită o reducere a dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4). Doza la pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În funcţie de nivelul individual de activitate al afecțiunii şi de tolerabilitatea fiecărui pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat, cu 2,5 mg pe săptămână. În general, nu trebuie depăşită o doză săptămânală de 25 mg. Cu toate acestea, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână se asociază cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat să apară după aproximativ 4 – 8 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică Doza recomandată este de 10 – 15 mg/m² suprafaţă corporală (SC) o dată pe săptămână, administrată prin injecție subcutanată. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m² suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare. Pacienţii cu AJI trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor. Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată deoarece la această grupă de pacienţi nu există date suficiente privind eficacitatea şi siguranţa (vezi pct. 4.4). Doza la pacienţii cu psoriazis vulgaris şi cu artrită psoriazică Se recomandă administrarea parenterală a unei doze-test de 5 – 10 mg, cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a detecta reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg 2 metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. Doza trebuie crescută treptat dar, în general, nu trebuie să se depăşească doza săptămânală de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase. În general, răspunsul la tratament poate fi aşteptat să apară după aproximativ 2 – 6 săptămâni. După obţinerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Doza la pacienții cu boală Crohn - - tratament de inducție: 25 mg/săptămână administrată subcutanat. Răspunsul la tratament este așteptat după aproximativ 8-12 săptămâni tratament de menținere: 15 mg/săptămână administrată subcutanat. Nu sunt disponibile suficiente date privind utilizarea la copii și adolescenți astfel încât să se poată face o recomandare privind tratamentul cu Namaxir al bolii Crohn la această grupă de pacienți. Doza maximă săptămânală Doza trebuie crescută în funcție de necesar, dar, în general, nu trebuie să depășească doza maximă săptămânală recomandată de 25 mg. În câteva cazuri excepționale, administrarea unei doze mai mari ar putea fi justificată clinic, dar aceasta nu ar trebui să depășească doza maximă săptămânală de 30 mg metotrexat, deoarece toxicitatea va crește considerabil. Pacienţi cu insuficienţă renală Namaxir trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Doza trebuie să fie ajustată după cum urmează: Clearance-ul creatininei (ml/min) Doză ≥ 60 30 – 59 < 30 100 % 50 % Namaxir nu trebuie utilizat Vezi pct. 4.3. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Metotrexatul trebuie administrat cu deosebită prudenţă la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă, activă sau în antecedente, în special de etiologie alcoolică. În cazul în care bilirubina este > 5 mg/dl (85,5 μmol/l), administrarea metotrexatului este contraindicată. Pentru lista tuturor contraindicaţiilor, vezi pct. 4.3. Utilizarea la pacienţii vârstnici La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare reducerea dozei datorită reducerii funcţiilor hepatică şi renală, precum şi scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă. Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (exsudat pleural, ascită) Întrucât la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de 4 ori faţă de normal, poate fi necesară reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4). Modul de administrare Medicamentul este de unică folosinţă. 3 Namaxir soluţie injectabilă este administrat numai pe calea subcutanată. Durata totală a tratamentului este decisă de către medic. Pentru instrucțiuni suplimentare de utilizare și manipulare, vezi pct. 6.6. Notă: În cazul trecerii de la administrarea orală la cea parenterală, ar putea fi necesară o reducere a dozei datorită biodisponibilităţii variabile a metotrexatului după administrarea orală. Poate fi luată în considerare administrarea de suplimente de acid folic conform ghidurilor de tratament aflate în vigoare. 4.3 Contraindicaţii Namaxir este contraindicat în caz de: - - - - - hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1, insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2). abuz de alcool etilic, insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, vezi pct. 4.2 şi 4.4), discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativă, infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, infecție cu HIV sau alte sindroame de imunodeficienţă, ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă cunoscută, sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6), vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.4 și 4.5). - - - - 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână, și nu zilnic. Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă include utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă recomandate. Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză: Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita. Pe durata tratamentului (cel puţin o dată pe lună în primele şase luni şi în continuare o dată la trei luni): De asemenea, în cazul creşterii dozei, trebuie avută în vedere o creştere a frecvenţei de monitorizare. 1. Examinarea cavităţii bucale şi a gâtului, pentru identificarea eventualelor modificări apărute pe mucoase 2. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine. 4 Supresia hematopoietică cauzată de metotrexat poate interveni brusc, în condiţiile unor doze aparent sigure. Orice scădere evidentă a numărului de globule albe sau de plachete sanguine indică necesitatea întreruperii imediate a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape din punct de vedere al hemoleucogramei şi numărului de plachete sanguine. 3. Teste ale funcţiei hepatice Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care sunt prezente rezultate anormale persistente sau semnificative ale testelor funcţionale hepatice, la alte investigații neinvazive pentru fibroza hepatică sau la biopsia hepatică. Creșteri temporare ale transaminazelor până la de două sau de trei ori limita superioară a normalului au fost raportate la pacienți cu o frecvență de 13-20%. Creșterea persistentă a enzimelor hepatice și/sau scăderea albuminei serice pot fi indicative pentru hepatotoxicitate severă. În cazul unei creșteri persistente a nivelului enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Modificările histologice, fibroza și mai rar ciroza hepatică ar putea să nu fie precedate de teste anormale ale funcției hepatice. Există cazuri de ciroză în care transaminazele sunt normale. Prin urmare, pe lângă testele funcției hepatice, trebuie luate în considerare metode de diagnostic neinvazive pentru monitorizarea stării hepatice. Biopsia hepatică trebuie luată în considerare în mod individual, ținând cont de comorbiditățile pacientului, istoricul medical și riscurile legate de biopsie. Factorii de risc pentru hepatotoxicitate includ antecedentele de consum excesiv de alcool, creșterea persistentă a nivelului enzimelor hepatice, istoricul de boală hepatică, istoricul familial de afecțiuni hepatice ereditare, diabetul zaharat, obezitatea și contactul anterior cu medicamente sau substanțe chimice hepatotoxice și tratamentul prelungit cu metotrexat. Pe durata tratamentului cu metotrexat nu trebuie administrate alte medicamente cu efecte hepatotoxice decât dacă este absolut necesar. Consumul de alcool trebuie evitat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). La pacienţii care iau concomitent alte medicamente cu efecte hepatotoxice, trebuie efectuată o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice. La pacienții cu diabet zaharat dependent de insulină este necesară o atenție sporită, deoarece în timpul tratamentului cu metotrexat, s-a dezvoltat ciroza hepatică în cazuri izolate, fără creșterea valorii transaminazelor. 4. Funcţia renală trebuie monitorizată prin intermediul testelor funcţionale renale şi analizelor de urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Deoarece metotrexatul se elimină în principal pe cale renală, este de aşteptat apariţia unor concentraţii serice crescute în caz de insuficienţă renală, ceea ce poate determina reacţii adverse severe. În cazurile în care funcţia renală poate fi compromisă (de exemplu, la vârstnici), monitorizarea trebuie să aibă loc mai frecvent. Acest lucru se aplică în special în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează eliminarea metotrexatului, determină afectare renală (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor figurate sanguine. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului. 5. Evaluarea aparatului respirator: Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale pulmonare. Afectarea pulmonară necesită un diagnostic rapid şi întreruperea administrării 5 metotrexatului. Simptomele pulmonare (în special tusea seacă, neproductivă) sau pneumonia nespecifică apărute în cursul tratamentului cu metotrexat pot indica o leziune potenţial periculoasă şi necesită întreruperea tratamentului şi investigarea atentă. Poate să apară pneumonie interstiţială acută sau cronică, frecvent asociată cu eozinofilia sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Deşi există o variabilitate clinică, pacientul cu afecţiune pulmonară tipică indusă de metotrexat prezintă febră, tuse, dispnee, hipoxemie şi un infiltrat evidenţiat pe radiografia toracică, fiind necesară excluderea diagnosticului de infecţie. Această afectare poate apărea la toate dozele. În plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare associate tratamentului cu metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculită și alte comorbidități. Atunci când se suspectează prezența unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea în vedere efectuarea unor investigații prompte, în vederea confirmării diagnosticului. 6. Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o prudenţă specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu herpes zoster, tuberculoză, hepatită cu virus B sau C), din cauza unei potențiale activări. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 și 4.5). La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentului citotoxic. S-a raportat că administrarea concomitentă de antagonişti de acid folic cum sunt trimetoprimul/sulfametoxazolul determină, în cazuri rare, pancitopenie megaloblastică acută (vezi pct. 4.5). Fotosensibilitate La unele persoane care iau metotrexat a fost observată fotosensibilitate manifestată printr-o reacție de arsură solară mai intensă (vezi pct. 4.8). Expunerea la lumina solară puternică sau razele ultraviolete trebuie evitate dacă nu există o recomandare medicală. Pacienții trebuie să utilizeze protecție solară adecvată pentru a se feri de lumina solară intensă. Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot reapărea în timpul tratamentului cu metotrexat (reacţii de reactivare). Leziunile psoriazice se pot agrava în timpul expunerii la radiații UV și administrării concomitente de Namaxir. Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (ascită, exsudat pleural). Aceşti pacienţi necesită monitorizare foarte atentă pentru decelarea toxicităţii şi necesită reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului. Exsudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 5.2). Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi necesită întreruperea tratamentului, în caz contrar putând interveni enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală. Preparatele cu vitamine sau alte produse conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului. În ceea ce priveşte tratamentul psoriazisului, utilizarea metotrexatului trebuie limitată la forma rebelă la tratament, severă şi invalidantă a psoriazisului, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament, dar numai în condiţiile în care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie şi/sau în urma unei 6 examinării dermatologice. La pacienții cu patologie neoplazică cărora li s-a administrat terapie cu metotrexat au fost raportate encefalopatia/ leucoencefalopatia și acestea nu pot fi excluse în cazul terapiei cu metotrexat în patologia non-neoplazică. Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice. Fertilitatea și reproducerea Fertilitatea S-a raportat că metotrexatul a cauzat oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree la om în timpul terapiei și o perioadă scurtă de timp după încetarea acesteia, precum și reducerea fertilității, afectând spermatogeneza și ovogeneza în timpul administrării sale – efecte care par a fi reversibile la întreruperea terapiei. Teratogenitate- Risc pentru reproducere Metotrexatul cauzează la om embriotoxicitate, avort și defecte ale fătului. Prin urmare, trebuie să se discute cu pacientele aflate la vârsta fertilă posibilele riscuri de efecte asupra reproducerii, pierdere a sarcinii și malformații congenitale (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de utilizarea Namaxir. Dacă sunt tratate femei aflate la vârsta maturității sexuale, trebuie instituite măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin șase luni după acesta. Pentru recomandări privind măsuri contraceptive pentru bărbați, vezi pct. 4.6. Copii și adolescenți Utilizarea la copii cu vârsta <3 ani nu este recomandată, deoarece nu există suficiente date disponibile privind eficacitatea și siguranța pentru această categorie de vârstă (vezi pct. 4.2). Excipient Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Alcoolul etilic, medicamentele hepatotoxice, medicamentele hematotoxice Probabilitatea ca metotrexatul să prezinte efecte hepatotoxice este crescută de consumul periodic de alcool etilic şi de administrarea, în acelaşi timp, a altor medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4). Pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie să fie atent monitorizaţi. Acelaşi lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării simultane de medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă, azatioprină, retinoizi, sulfasalazină). Incidenţa pancitopeniei şi hepatotoxicităţii poate fi crescută în cazul asocierii leflunomidei cu metotrexatul. Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi cum sunt acitretinul şi etretinatul creşte riscul de hepatotoxicitate. Administrarea suplimentară a unor medicamente hematotoxice crește probabilitatea reacțiilor adverse toxice hematologice severe ale metotrexatului. Administrarea concomitentă a metamizolului și metotrexatului poate crește efectul toxic hematologic al metotrexatului, în special 7 la pacienți vârstnici. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată. Medicamente care determină reacţii adverse la nivelul măduvei osoase În cazul administrării de medicamente care pot produce reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim - sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie acordată atenţie posibilităţii afectării pronunţate a formării de elemente figurate sanguine. Interacțiuni medicamentoase care afectează utilizarea acestui medicament Interacțiuni medicamentoase care pot crește concentrațiile de metotrexat: Protoxid de azot Utilizarea protoxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, ducând la creșterea toxicității, cum ar fi forme severe și imprevizibile de mielosupresie și stomatită. Deși acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă a protoxidului de azot cu metotrexat trebuie evitată. Antibioticele În cazuri individuale, antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot să scadă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot să apară concentraţii serice crescute de metotrexat concomitent cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală. Medicamente care se leagă în proporţie mare la nivelul proteinelor plasmatice Metotrexatul se leagă la nivelul proteinelor plasmatice şi poate fi înlocuit de alte medicamente cu legare la nivelul proteinelor plasmatice, cum sunt salicilaţii, antidiabeticele orale, diureticele, sulfonamidele, difenilhidantoinele, tetraciclinele, cloramfenicolul, acidul p-aminobenzoic şi medicamentele antiinflamatoare acide, care pot determina o creştere a toxicităţii în cazul utilizării concomitente. Probenecidul, acizii organici slabi, pirazolii şi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene Probenecidul, acizii organici slabi, cum sunt diureticele de ansă şi pirazolii (fenilbutazona), pot să scadă eliminarea metotrexatului cu atingerea de concentraţii serice mai mari, care induc un grad mai ridicat de toxicitate hematologică. Există, de asemenea, posibilitatea unei toxicităţi crescute în cazul administrării unei asocieri de doze mici de metotrexat şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau salicilaţi. Medicamentele care determină deficit de folat Administrarea concomitentă de medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol) poate conduce la creşterea toxicităţii metotrexatului. Prin urmare, se recomandă o deosebită prudenţă în condiţiile existenţei unui deficit de acid folic. Inhibitorii pompei protonice Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei protonice cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate genera interacţiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a condus la o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un caz, a fost raportată inhibarea eliminării renale a metabolitului 7-hidroximetotrexat, cu mialgie şi frisoane, în condiţiile asocierii cu pantoprazolul. Sulfasalazină Deşi asocierea metotrexatului cu sulfasalazina poate cauza o creştere a eficacităţii metotrexatului şi, prin urmare, o creştere a numărului reacţiilor adverse ca urmare a inhibării sintezei de acid folic pe care o exercită sulfasalazina, asemenea reacţii adverse au fost observate numai în cazuri individuale rare, în cadrul câtorva studii. Alte medicamente antireumatice 8 În general, nu este de aşteptat o creştere a efectelor toxice ale metotrexatului în cazul administrării concomitente a Namaxir cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină). Interacțiuni medicamentoase care pot reduce concentrațiile de metotrexat: Medicamente care conţin acid folic sau acid folinic Preparatele cu vitamine sau alte medicamente conţinând acid folic, acid folinic sau derivaţii acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului. Băuturi care conţin cafeină sau teofilină În timpul tratamentului cu metotrexat, se recomandă evitarea consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi răcoritoare care conţin cafeină, ceai negru), deoarece efectul metotrexatului poate fi redus de posibila interactiune între metotrexat și metilxantină la nivlelul receptorilor adenozinici. Alte interacțiuni medicamentoase: Antibioticele orale Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin suprimarea metabolismului bacterian. Interacțiuni care afectează utilizarea altor medicamente Vaccinuri vii Având în vedere posibilele sale efecte asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate falsifica rezultatele vaccinului și ale investigațiilor (proceduri imunologice pentru evaluarea reacției imune). Vaccinarea cu vaccinuri vii nu trebuie efectuată în timpul tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 4.3 și 4.4). Mercaptopurina Metotrexatul creşte concentraţiile plasmatice ale mercaptopurinei. Prin urmare, asocierea metotrexatului cu mercaptopurina poate necesita ajustarea dozei. Teofilina Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei; concentraţiile teofilinei trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul terapiei cu metotrexat și trebuie utilizate măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu metotrexat și cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct. 4.4). Înainte de iniţierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate cu privire la riscul de malformații asociat cu metotrexatul și trebuie exclusă cu certitudine existenţa unei sarcinii prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate în funcție de necesitățile clinice (de exemplu, după orice discontinuitate în folosirea măsurilor contraceptive). Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la prevenirea și planificarea sarcinii. Contracepția la bărbați Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în spermă. Studiile pe animale au demonstrat că metotrexatul este genotoxic, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi 9 exclus în totalitate. Dovezile clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort spontan după expunerea paternă la doze mici de metotrexat (mai puțin de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort spontan după expunerea paternă. Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin, activi din punct de vedere sexual, sau partenerelor lor li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului pacientului de sex masculin și timp de cel puțin 3 luni după încetarea tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul terapiei cu metotrexat sau timp de 3 luni după întreruperea acesteia. Sarcina Metotrexat este contraindicat în timpul sarcinii în indicații non-oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 6 luni după acesta, trebuie oferite recomandări medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul, și trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltării normale a fătului. În studiile pe animale metotrexatul a prezentat toxicitate pentru reproducere, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a avea efect teratogen pentru om; s-a raportat că a cauzat moartea fătului, avorturi şi/sau anomalii congenitale (de exemplu craniofaciale, cardiovasculare, legate de sistemul nervos central și de extremități). Metotrexatul este un teratogen uman puternic, cu risc crescut de avort spontan, întârziere a creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii. - Au fost raportate avorturi spontane la 42,5 % din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele cu aceeași boală care au fost tratate cu alte medicamente decât metotrexat. - Malformațiile majore au apărut la 6,6 % din nou-născuții vii la femeile expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4 % din nou-născuții vii la pacientele cu aceeași boală tratate cu alte medicamente decât metotrexat. Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în doze mai mari de 30 mg/săptămână, dar sunt de așteptat rate mai mari ale avorturilor spontane și malformațiilor congenitale. Atunci când administrarea metotrexatului a fost întreruptă înainte de concepție, s-au raportat sarcini normale. Alăptarea Metotrexat se excretă în laptele uman. Din cauza potențialului de reacții adverse grave la sugarii alăptați, Namaxir este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe tot parcursul administrării. Fertilitatea Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertilitatea. La om, s-a raportat că metotrexatul a cauzat oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree. În majoritatea cazurilor, aceste efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt starea de oboseală şi ameţeli. Namaxir are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a 10 folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați să fie precauți la inițierea tratamentului cu Namaxir, iar dacă sunt afectați să evite activitățile potențial periculoase, precum conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Cele mai grave reacții adverse ale metotrexatului includ supresie a măduvei osoase, toxicitate pulmonară, hepatotoxicitate, toxicitatea renală, neurotoxicitate, evenimente tromboembolice, șoc anafilactic și sindrom Stevens-Johnson. Cele mai frecvente (foarte frecvente) reacții adverse observate ale metotrexatului includ tulburări gastro- intestinale, de exemplu stomatită, dispepsie, dureri abdominale, greață, pierderea poftei de mâncare și teste anormale ale funcției hepatice, de exemplu creșterea valorilor ALAT, ASAT, bilirubinei, fosfatazei alcaline. Alte reacții adverse care pot apărea frecvent (frecvente) sunt leucopenia, anemia, trombopenia, cefalea, oboseala, somnolența, pneumonia, alveolita interstițială / pneumonita adesea asociată cu eozinofilie, ulcere orale, diaree, exantem, eritem și prurit. Cele mai relevante reacţii adverse sunt supresia sistemului hematopoietic şi tulburările gastro-intestinale. Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă sunt folosite următoarele categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Infecții și infestări Mai puțin frecvente: Faringită. Rare: Infecții (inclusiv reactivarea infecției inactive cronice), sepsis, conjunctivită. Tumori benigne, maligne şi nespecifice (incluzând chisturi şi polipi) Foarte rare: Limfom (vezi “descrierea” de mai jos). Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Leucopenie, anemie, trombopenie. Mai puţin frecvente: Pancitopenie. Foarte rare: Agranulocitoză, episoade de deprimare severă a măduvei osoase tulburări limfoproliferative (vezi “descrierea” de mai jos). Cu frecvență necunoscută: Eozinofilie. Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Reacții alergice, șoc anfilactic, hipogamaglobulinemie. Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: Precipitarea diabetului zaharat. Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Depresie, confuzie. Rare: Modificări ale dispoziției. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee, oboseală, somnolenţă. 11 Mai puţin frecvente: Ameţeli. Foarte rare: Dureri, astenie musculară, parestezie/hipoestezie, modificări ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningism, meningită aseptică acută, paralizie. Cu frecvență necunoscută: Encefalopatie/leucoencefalopatie. Tulburări oculare Rare: Tulburări de vedere. Foarte rare: Vedere alterată, retinopatie. Tulburări cardiace Rare: Pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă. Tulburări vasculare Rare: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Pneumonie, alveolită interstiţială/pneumonită, adeseori asociată cu eozinofilie. Simptomele care indică leziuni pulmonare potenţial severe (pneumonită interstiţială) sunt următoarele: tuse seacă, neproductivă, respiraţie dificilă şi febră. Rare: Fibroză pulmonară, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, respiraţie dificilă şi astm bronşic, revărsat pleural. Cu frecvență necunoscută: Epistaxis, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Stomatită, dispepsie, greaţă, pierderea apetitului, durere abdominală. Frecvente: Ulceraţii orale, diaree. Mai puţin frecvente: Ulcere și sângerări gastro-intestinale, enterită, vărsături, pancreatită. Rare: Gingivită. Foarte rare: Hematemeză, hemoragie, megacolon toxic. Tulburări hepatobiliare (vezi pct. 4.4) Foarte frecvente: Teste anormale ale funcției hepatice (creșteri ale ALAT, ASAT, fosfatazei alcalină și bilirubinei). Mai puţin frecvente: Ciroză, fibroză şi steatoză hepatică, scăderi ale albuminei serice. Rare: Hepatită acută. Foarte rare: Insuficienţă hepatică. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Exantem, eritem, prurit. Mai puţin frecvente: Reacții de fotosensibilitate, alopecie, creşterea nodulilor reumatici, ulcerații ale pielii, herpes zoster, vasculită, erupţii herpetiforme cutanate, urticarie. Rare: Creştere a pigmentării, acnee, peteșii, echimoze, vasculită alergică. Foarte rare: Sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), creşterea modificărilor pigmentare ale unghiilor, paronichie acută, furunculoză, telangiectazie. Cu frecvență necunoscută: Exfolierea pielii/dermatită exfoliativă Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: Artralgie, mialgie, osteoporoză. Rare: Fracturi osoase de la efort. Cu frecvență necunoscută: Osteonecroza maxilarului (tulburări secundare până la limfoproliferative). Tulburări renale şi ale căilor urinare 12 Mai puţin frecvente: Inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vezicii urinare, insuficienţă renală, tulburări de micţiune. Rare: Insuficienţă renală, oligurie, anurie, tulburări electrolitice. Cu frecvență necunoscută: Proteinurie. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: Inflamaţie şi ulceraţii la nivelul vaginului. Foarte rare: Pierdere a libidoului, impotenţă, ginecomastie, oligospermie, tulburări ale menstruaţiei, secreţii vaginale. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare: Febră, afectarea procesului de vindecare a rănilor Foarte rare: Leziuni locale (formarea de abces steril, lipodistrofie) la locul injectării după administrare intramusculară sau subcutanată. Cu frecvență necunoscută: Astenie, edem, necroză la locul administrării injectabile. Descrierea reacțiilor adverse selectate Aspectul şi severitatea reacţiilor adverse depind de valorile dozei şi de frecvenţa de administrare. Cu toate acestea, întrucât pot apărea reacţii adverse chiar şi la doze mici, este indispensabilă monitorizarea periodică a pacienţilor de către medic, la intervale scurte de timp. Limfom/tulburări limfoproliferative: s-au raportat cazuri individuale de limfom și alte tulburări limfoproliferative care au dispărut în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat. În general, aplicarea subcutanată a metotrexatului este bine tolerată la nivel local. Au fost observate de obicei uşoare reacţii cutanate locale (cum sunt senzație de arsură, eritem, depigmentare, prurit, mâncărime severă, durere) care scad în cursul tratamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj a) Simptomele de supradozaj Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic. b) Măsurile terapeutice în caz de supradozaj Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale metotrexatului. În caz de supradozaj accidental, trebuie administrată o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât doza de metotrexat care a indus supradozajul, pe cale intravenoasă sau intramusculară, în decurs de o oră, iar administrarea trebuie continuată până când valorile serice ale metotrexatului devin mai mici de 10-7 mol/l. 13 În caz de supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a dovedit că nici hemodializa şi nici dializa peritoneală nu ameliorează eliminarea metotrexatului. S-a raportat că un clearance eficient al metotrexatului poate fi obţinut prin hemodializă acută, intermitentă, utilizând un dializor cu flux rapid. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici și imunomodulatori; imunosupresori; alte imunosupresoare, Codul ATC: L04AX03. Medicament antireumatic pentru tratamentul afecțiunilor reumatice inflamatorii cronice şi formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică. Agent imunomodulator și antiinflamator pentru tratamentul bolii Crohn. Mecanism de acțiune Metotrexatul este un antagonist de acid folic care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliţi. El acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat reductază, inhibând astfel sinteza ADN-ului. Nu s-a stabilit încă cu claritate dacă eficacitatea metotrexatului în tratarea psoriazisului, a artritei psoriazice şi a poliartritei cronice se datorează unui efect anti-inflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte. Ghidurile clinice internaționale recomandă metotrexatul ca a doua linie de tratament pentru pacienți cu boala Crohn, intoleranți sau refractari la imunomodulatoare de primă linie, precum azatioprina (AZA) sau 6-mercaptopurine (6-MP). Reacțiile adverse observate în cadrul studiilor efectuate cu metotrexat la doze cumulative, pentru tratamentul bolii Crohn, nu au indicat un profil de siguranță al metotrexatului diferit de cel cunoscut anterior. Prin urmare, la utilizarea metotrexatului în tratamentul bolii Crohn se recomandă aceleași precauții ca în cazul bolilor reumatice și non-reumatice, celelalte indicații ale metotrexatului (vezi pct. 4.4 și 4.6). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, metotrexat este absorbit din tractul gastro-intestinal. În cazul administrării cu doze mici (doze cuprinse între 7,5 mg/m² și 80 mg/m² suprafață corporală), biodisponibilitatea medie este de aproximativ 70 %, dar sunt posibile abateri interindividuale și intraindividuale considerabile (25 – 100 %). Concentrațiile serice maxime sunt atinse după 1 – 2 ore. Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate sunt apropiate de 100 %. Distribuţie Aproximativ 50 % din cantitatea de metotrexat se leagă de proteinele serice. În urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari sub formă de poliglutamaţi, în special în ficat, rinichi şi splină, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Dacă este administrat în doze mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantităţi minime. Timpul terminal de înjumătățire este în medie 6-7 ore și s-a dovedit a fi considerabil de variabil (3-17 ore). Timpul de înjumătățire poate fi prelungit de până la 4 ori față de normal la pacienții cu un al treilea spațiu de distribuție (efuziune pleurală, ascită). Metabolizare 14 Aproximativ 10 % din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul. Eliminare Excreţia are loc în cea mai mare parte în formă nemodificată, în principal pe cale renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5 – 20 % din cantitatea de metotrexat şi 1 – 5 % din cea de 7-hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Este prezent un transport enterohepatic semnificativ. Grupe speciale de pacienți În caz de insuficienţă renală, eliminarea este semnificativ întârziată. Nu este cunoscut gradul de afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate cronică În studiile de toxicitate cronică la șoareci, șobolani și câini, s-au observat efecte toxice sub formă de leziuni gastro-intestinale, mielosupresie și hepatotoxicitate. Potențial mutagen și carcinogen Studiile pe termen lung efectuate la șobolani, șoareci și hamsteri nu au evidențiat niciun potențial tumorigen al metotrexatului. Metotrexatul induce mutații genetice și cromozomiale in vitro și in vivo. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om. Toxicologia reproducerii Efectele teratogene au fost observate la patru specii (șobolani, șoareci, iepuri, pisici). La maimuțele Rhesus, nu au apărut malformații comparabile cu cele observate la om. Studiile la animale arată că metotrexat afectează fertilitatea, este embrio- și fetotoxic și teratogen. Metotrexat este mutagen in vivo și in vitro. Deoarece nu au fost efectuate studii convenționale de carcinogenitate și datele din studiile de toxicitate cronică la rozătoare sunt inconsecvente, metotrexatul nu este considerat clasificabil în ceea ce privește carcinogenitatea sa la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C. 15 Păstrați seringile preumplute în cutie, pentru a fi protejate de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Natura ambalajului: Seringi preumplute din sticlă incoloră (tip I) cu capacitatea de 1 ml, cu ac de injectare încorporat și capac rigid pentru ac. Dopuri de piston din cauciuc clorobutil (tip I) şi tije din polistiren inserate în dop pentru a forma pistonul seringii. Seringile preumplute sunt prevăzute cu un sistem de siguranță care previne rănirea prin înțepare după utilizare. Mărimi de ambalaj Namaxir seringi preumplute conține: 0,30 ml (7,5 mg); 0,40 ml (10 mg); 0,38 ml (15 mg); 0,50 ml (20 mg) sau 0,63 ml (25 mg) de soluție. Namaxir 7,5 mg, 10 mg, 20 mg și 25 mg Cutii cu 1, respectiv 4 seringi și ambalaj multiplu cu 12 (3 cutii a 4) seringi preumplute și tampon cu alcool. Namaxir 15 mg Cutii cu 1, respectiv 4 seringi și ambalaj multiplu cu 12 (3 cutii a 4) și 6 (6 cutii a 1) seringi preumplute și tampon cu alcool. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Modul de manipulare şi eliminare trebuie să fie la fel ca în cazul altor preparate citotoxice, conform cerinţelor locale. Dacă unele membre ale personalului medical sunt gravide, nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze Namaxir. Metotrexatul nu trebuie să intre în contact cu pielea şi mucoasele. În caz de contaminare, zona afectată trebuie să fie clătită imediat cu apă din abundenţă. Medicamentul este de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru agenții citotoxici. Instrucțiuni pentru utilizare subcutanată Cele mai adecvate locuri de administrare sunt: - partea superioră a coapsei - abdomenul, exceptând zona ombilicului 1. Curățați zona în care veți aplica injecția ( de exemplu cu ajutorul tamponului cu alcool). 2. Scoateți învelișul protector Prindeți o cută de piele prin strângerea ușoară a locului de administrare. 3. 4. Cuta de piele trebuie menținută până la terminarea injecției și scoaterea seringii. 5. Pentru evitarea pierderii de medicament la utilizarea seringii preumplute, nu scoateți aerul din seringă înainte de injectare. Împingeți acul complet în piele, sub un unghi de 90º. Injectați lichidul sub piele prin împingerea ușoară a pistonului până la capătul seringii. Scoateți seringa din piele, sub același unghi de 90º. Dacă seringa este prevăzută cu un sistem de siguranță, țineți degetul pe piston în timp ce scoateți seringa. 6. 7. 8. 16 9. Seringi preumplute cu sistem de siguranță: Orientați acul departe de dumneavoastră și de ceilalți și activați sistemul de siguranță prin apăsarea fermă a pistonului. Un înveliș de protecție va acoperi automat acul și se va auzi un ‘clic’ care confirmă activarea protecției. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14302/2022/01-03 14303/2022/01-03 14304/2022/01-04 14305/2022/01-03 14306/2022/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data autorizării: Octombrie 2015 Data ultimei reȋnnoiri a autorizației: Februarie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2025 17