AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 16132/2025/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI DEFEBRYL 500 mg comprimate 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conține paracetamol 500 mg (sub formă de Paracetamol 90% DC) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate neacoperite, plate, circulare, de culoare albă, cu diametrul de 12 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice DEFEBRYL 500 mg este indicat în: - tratamentul simptomatic al durerilor uşoare şi moderate cu diferite localizări: cefalee, artralgii, lombalgii, algii dentare, dismenoree; - tratamentul simptomatic al febrei. 4.2 Doze și mod de administrare Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani: 500 -1000 mg paracetamol (1-2 comprimate DEFEBRYL 500 mg) la intervale de 4 ore, administrată la nevoie. Nu se recomandă administrarea la intervale mai mici de 4 ore. Doza maximă recomandată pentru adulţi este de 4 g paracetamol (8 comprimate DEFEBRYL 500 mg) pe zi. Copii cu vârsta cuprinsă între 6-12 ani: doza este de 60 mg/kg şi zi, repartizată în prize egale, de exemplu 15 mg/kg şi priză la 6 ore sau 10 mg/kg şi priză la 4 ore. Nu se recomandă administrarea la intervale mai mici de 4 ore. Nu trebuie administrate mai mult de 4 doze pe zi. Copii cu vârsta sub 6 ani: se va administra o formă farmaceutică adecvată vârstei. În caz de insuficienţă renală cu clearance-ul creatininei mai mic de 10 ml/min, intervalul între două doze trebuie să fie de cel puţin 8 ore. Se recomandă administrarea medicamentului cu o cantitate suficientă de lichid (aproximativ 200 ml la adult, dacă este posibil). 1 Este necesară reevaluarea tratamentului dacă: - durerea tratată, îndeosebi cea articulară, persistă mai mult 5 zile; - febra persistă mai mult de 3 zile şi simptomatologia se agravează; - faringita severă persistă mai mult de 2 zile şi este însoţită sau urmată de febră, cefalee, eritem cutanat tranzitoriu, greaţă sau vărsături. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la paracetamol sau la oricare dintre excipienţi. Insuficienţă hepatocelulară. Deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Copii cu vârsta sub 6 ani datorită formei farmaceutice. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Au fost raportate cazuri de acidoză metabolică cu gaură anionică crescută (HAGMA) din cauza acidozei induse de piroglutamat, la pacienți cu boală severă, de exemplu insuficiență renală severă și septicemie, sau la pacienți cu malnutriție sau alte surse de deficit de glutation (de exemplu, alcoolism cronic) care au fost tratați cu paracetamol în doză terapeutică, pe o perioadă îndelungată sau în cazul utilizării concomitente de paracetamol și flucloxacilină. Dacă se suspectează HAGMA din cauza acidozei induse de piroglutamat, se recomandă întreruperea promptă a utilizării paracetamolului și monitorizarea atentă. Măsurarea 5-oxoprolinei în urină poate fi utilă pentru a identifica acidoza indusă de piroglutamat drept cauză subiacentă a HAGMA la pacienții cu factori de risc multipli. Se va evita consumul de băuturi alcoolice în cursul tratamentului. Riscul supradozajului este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică nonalcoolică. În eventualitatea unui supradozaj se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului chiar dacă este asimptomatic datorită riscului întârziat de afectare hepatică severă. Se impun precauţii în caz de alcoolism şi afecţiuni hepatice, incluzând hepatita virală (creşte riscul hepatotoxicităţii) şi în caz de insuficienţă renală gravă (numai în cazul tratamentului de lungă durată cu doze mari, tratamentul ocazional fiind acceptabil). Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în cazul tratamentului de lungă durată şi cu doze mari la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente. Copii Studiile efectuate nu au evidenţiat probleme specifice privind administrarea la copii. Trebuie utilizate formele farmaceutice şi dozele recomandate fiecărei vârste. Vârstnici Nu sunt probleme specifice vârstei. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Trebuie luate măsuri de precauție când paracetamolul este utilizat concomitent cu flucloxacilină, deoarece administrarea concomitentă a fost asociată cu acidoză metabolică cu gaură anionică crescută din cauza acidozei induse de piroglutamat, în special la pacienții cu factori de risc (vezi pct. 4.4) Nu se va asocia cu alte medicamente care conţin paracetamol. Alcoolul etilic (consum cronic), medicamentele inductoare enzimatice şi cele hepatotoxice cresc riscul afectării hepatice al dozelor mari sau tratamentului prelungit cu paracetamol. Absorbţia paracetamolului este accelerată de metoclopramidă şi şi domperidonă. Colestiramina reduce absorbţia paracetamolului, dacă se administrează în prima oră de la ingestia de paracetamol. Tratamentul cronic cu barbiturice sau primidonă reduce efectul paracetamolului. Dozele mari de paracetamol cresc efectul anticoagulantelor cumarinice probabil prin reducerea sintezei hepatice de profactori ai coagulării. În cazul administrării unor doze zilnice mai mari de 2000 mg paracetamol, pe perioade mai lungi de o săptămână este necesară monitorizarea 2 timpului de protrombină. Acest lucru nu este necesar în cazul tratamentului ocazional sau celui cronic cu doze mici. Asocierea paracetamolului cu salicilaţi sau antiinflamatoare nesteroidiene pe termen lung şi la doze mari creşte riscul de apariţie a afectării renale. Asocierea paracetamol-salicilaţi trebuie administrată pe termen scurt; diflunisalul creşte cu 50% concentraţia plasmatică a paracetamolului şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia. Pot să apară valori fals scăzute ale glicemiei determinate prin metoda oxidaze/peroxidaze sau o creştere falsă a valorilor serice ale acidului uric determinat prin testul fosfotungstic. Creşterile timpului de protrombină şi ale valorilor serice ale bilirubinei, lactatdehidrogenazei şi transaminazelor serice evidenţiază afectarea toxică hepatică. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea La doze terapeutice, pe termen scurt, medicamentul poate fi administrat în cursul sarcinii, însă administrarea se va face numai după evaluarea beneficiului terapeutic matern în raport cu riscul potenţial la făt. Paracetamolul traversează placenta şi se excretă în laptele matern, în proporţie de 1–2% din doza ingerată. Se recomandă prudenţă în administrarea paracetamolului în perioada de alăptare. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje DEFEBRYL nu afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Tulburări metabolice și de nutriție Acidoză metabolică cu gaură anionică crescută cu frecvență „necunoscută” (nu poate fi estimată din datele disponibile) Descrierea reacțiilor adverse selectate Acidoză metabolică cu gaură anionică crescută La pacienții cu factori de risc care utilizează paracetamol au fost observate cazuri de acidoză metabolică cu gaură anionică crescută din cauza acidozei induse de piroglutamat (vezi pct. 4.4). La acești pacienți, acidoza indusă de piroglutamat poate apărea ca o consecință a deficitului de glutation. Pot să apară rar reacţii de hipersensibilitate (eritem cutanat tranzitoriu, parestezie, prurit), trombocitopenie (în general asimptomatică, rar sângerări sau hematoame, scaune negre şi moi, sânge în urină şi fecale, pete roşii pe tegumente), agranulocitoză (faringită şi febră, neaşteptat), dermatită, afectare hepatică (icter conjunctival sau tegumentar), colică renală (algie lombară puternică apărută brusc), insuficienţă renală (oligo-anurie). La doze mari şi tratament prelungit paracetamolul poate produce afectarea funcţiei renale până la insuficienţă renală cronică (nefropatie caracteristică analgezicelor), în special la persoane cu afectare renală preexistentă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO 3 e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj transpiraţii Intoxicaţia acută se manifestă cu tulburări gastro-intestinale (diaree, pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, crampe sau dureri abdominale), intense. Simptomatologia poate să apară la 6-14 ore după ingestia unui supradozaj şi poate să dureze aproximativ 24 de ore. Dozele mai mari de 10 g la adulţi şi 150 mg/kg la copil pot provoca citoliză hepatică cu necroză ireversibilă. Simptomatologia apare după 24-48 ore de la ingestia medicamentului, devenind mai gravă după 2-7 zile odată cu instalarea insuficienţei hepatice. În timp se dezvoltă encefalopatie hepatică (cu tulburări mintale, stare de confuzie, agitaţie, stupoare), convulsii, depresie respiratorie, comă, edem cerebral, tulburări de coagulare, hemoragie digestivă, coagulare intravasculară diseminantă, hipoglicemie, acidoză metabolică şi colaps cardiovascular. Odată cu leziunile toxice hepatice paracetamolul poate produce necroză tubulară renală sau chiar insuficienţă renală (oligo-anurie cu hematurie sau urină tulbure). Tratamentul supradozajului se instituie urgent, chiar dacă manifestările sunt minore. Pentru reducerea absorbţiei se face evacuarea conţinutului gastric prin provocarea de vărsături şi lavaj gastric folosindu-se soluţii cu cărbune activat; se administrează oral şi intravenos acetilcisteină care are efect benefic în primele 48 de ore după ingestia paracetamolului, acţionând ca antidot prin neutralizarea metabolitului hepatotoxic al acestuia. Pentru accelerarea eliminării se foloseşte la nevoie hemodializa, hemoperfuzia sau dializa peritoneală. Trebuie monitorizată funcţia hepatică (TGO, TGP), timpul de protrombină şi bilirubina, funcţia renală şi cardiacă. Tratamentul de susţinere trebuie să menţină echilibrul hidro-electrolitic şi glicemia şi, la nevoie, se administrează fitomenadionă, plasmă, factori ai coagulării. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte analgezice, antipiretice, anilide (inclusiv combinaţii), codul ATC: N02BE01. Efectul analgezic şi antipiretic este maxim la 1-3 ore şi durează 3-4 ore de la administrare. Acţiunea analgezică se bazează pe inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central şi în mai mică măsură la nivel periferic. Ca antipiretic acţionează probabil prin inhibarea formării prostaglandinelor la nivelul centrului termoreglator din hipotalamus. Acţiunea antiinflamatoare este foarte redusă, probabil datorită lipsei afinităţii pentru ciclooxigenaza din periferie 5.2 Proprietăți farmacocinetice Paracetamolul se absoarbe rapid şi aproape complet din tubul digestiv. Absorbţia poate fi favorizată de ingestia unei cantităţi suficiente de lichid. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 25%. Substanţa se distribuie larg în organism, trece prin placentă, se excretă în laptele matern. Metabolizarea are loc în celula hepatică, 90-95% prin glucuronoconjugare şi sulfoconjugare. Un metabolit intermediar, care se poate acumula în caz de supradozaj este hepatotoxic şi posibil 4 nefrotoxic. La doze normale acest metabolit este detoxificat prin conjugare cu glutationul, devenind netoxic. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 2-3 ore. Durata acţiunii este de 3-4 ore fiind maximă între 1 şi 3 ore. Se metabolizează hepatic. Prin urină se elimină sub formă de metaboliţi şi 3% sub formă neschimbată. Se poate elimina prin: hemodializă, hemoperfuzie şi dializă peritoneală. 5.3 Date preclinice de siguranță Studiile de teratogenitate efectuate la animale nu au relevat un efect teratogenic al paracetamolului. Nu au fost semnalate efecte teratogene la om. Studiile de toxicitate la animale au evidenţiat că dozele mari produc atrofie testiculară şi inhibiţia spermatogenezei. Relevanţa unor asemenea efecte nu este cunoscută la om. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Stearat de magneziu Amidonglicolat de sodiu tip A 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ BIOEEL MANUFACTURING S.R.L. Str. Bega, nr. 5D, Târgu Mureș, Judeţul Mureş, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 16132/2025/01 5 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iulie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie, 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 6