AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14073/2021/01-02-03-04-05-06-07 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Dexmedetomidină Kabi 100 micrograme/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare 1 ml de concentrat conţine clorhidrat de dexmedetomidină, echivalent cu dexmedetomidină 100 micrograme. Fiecare flacon de 2 ml conţine dexmedetomidină 200 micrograme. Fiecare flacon de 4 ml conţine dexmedetomidină 400 micrograme. Fiecare flacon de 10 ml conţine dexmedetomidină 1000 micrograme. Concentraţia soluţiei finale după diluare trebuie să fie de 4 micrograme/ml sau de 8 micrograme/ml. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril). Concentratul este o soluţie limpede, incoloră, cu pH 4,5 – 7,0. Osmolaritate: aproximativ 290 mOsm/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Pentru sedarea pacienţilor adulţi în secţiile ATI (secţiile de anestezie-terapie intensivă), care necesită un nivel de sedare ce nu depăşeşte în profunzime capacitatea de trezire ca răspuns la stimularea verbală [care corespunde pe Scala Richmond de agitaţie şi sedare (RASS) între 0 şi -3]. Pentru sedarea pacienților adulți neintubați înainte și/sau în timpul procedurilor de diagnosticare sau procedurilor chirurgicale care necesită sedare, adică sedare procedurală/conștientă. 4.2 Doze și mod de administrare Pentru sedarea pacienţilor adulţi în secţiile ATI (secţiile de anestezie-terapie intensivă), care necesită un nivel de sedare mai puțin profunddecât excitația ca răspuns la stimularea verbală [corespunzător Scalei de agitație-sedare Richmond (RASS) între 0 şi -3]. Numai pentru administrare în spital. Dexmedetomidină Kabi trebuie administrat de către personalul medical specializat în abordarea terapeutică a pacienţilor care necesită terapie intensivă. Doze 1 Pacienţii deja intubaţi şi sedaţi pot fi trecuţi la administrarea de dexmedetomidină, cu un debit de perfuzare iniţial de 0,7 micrograme/kg/oră, care poate fi apoi ajustat treptat în intervalul dozelor de la 0,2 la 1,4 micrograme/kg/oră, pentru a se realiza nivelul de sedare dorit, dependent de răspunsul pacientului. Trebuie luat în considerare un debit de perfuzare iniţial mai redus pentru pacienţii slăbiți. Dexmedetomidina este foarte eficace şi debitul de perfuzare este exprimat per oră. După ajustarea dozei, un nou nivel de sedare la starea de echilibru poate să nu fie atins până la maximum o oră. Doza maximă Nu trebuie depăşită doza maximă de 1,4 micrograme/kg/oră. Pacienţii care nu pot obţine un nivel de sedare adecvat cu doza maximă de dexmedetomidină trebuie trecuţi la administrarea unui medicament sedativ alternativ. Administrarea unei doze de încărcare de Dexmedetomidină Kabi pentru sedarea în secţiile ATI nu este recomandată şi este asociată cu reacţii adverse crescute. Se pot administra propofol sau midazolam dacă este necesar, până când se stabilesc efectele clinice ale dexmedetomidinei. Durata Nu există experienţă privind administrarea Dexmedetomidină Kabi pentru o durată de peste 14 zile. Administrarea Dexmedetomidină Kabi pentru perioade mai îndelungate decât aceasta trebuie periodic reevaluată. Pentru sedarea pacienților adulți neintubați înainte și/sau în timpul procedurilor de diagnosticare sau chirurgicale care necesită sedare, adică sedare procedurală/ conștientă. Dexmedetomidină Kabi trebuie administrat numai de către personalul medical calificat în abordarea terapeutică prin anestezie a pacienților în sala de operație sau în timpul procedurilor de diagnosticare. Când se administrează Dexmedetomidină Kabi pentru sedare conștientă, pacienții trebuie monitorizați continuu de către persoane care nu sunt implicate în desfășurarea procedurii de diagnosticare sau chirurgicale. Pacienții trebuie monitorizați continuu pentru semnele precoce de hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bradicardie, deprimare respiratorie, obstrucție a căilor respiratorii, apnee, dispnee și/sau reducerea saturației oxigenului (vezi pct. 4.8). Oxigenul suplimentar trebuie să fie imediat disponibil și furnizat atunci când este indicat. Saturația oxigenului trebuie monitorizată prin pulsoximetrie. Dexmedetomidină Kabi se administrează sub formă de perfuzie de încărcare, urmată de perfuzie de întreținere. În funcție de procedură, poate fi necesară administrarea concomitentă de anestezie locală sau analgezie pentru a se obține efectul clinic dorit. Se recomandă analgezie sau sedative suplimentare (de exemplu, opioide, midazolam sau propofol) în cazul procedurilor dureroase sau dacă este necesară o sedare mai profundă. Timpul de înjumătățire plasmatică în urma distribuției farmacocinetice a Dexmedetomidină Kabi a fost estimat a fi de aproximativ 6 minute, aspect ce poate fi luat în considerare, împreună cu efectele altor medicamente administrate concomitent, atunci când se evaluează timpul corespunzator necesarpentru stabilirea treptată a dozei de Dexmedetomidină Kabi în vederea obținerii efectului clinic dorit. Inițierea sedării procedurale: • O perfuzie de încărcare de 1,0 micrograme/kg în decurs de 10 minute. Pentru procedurile mai puțin invazive, cum sunt chirurgia oftalmică, poate fi adecvată o perfuzie de încărcare de 0,5 micrograme/kg, administrată timp de 10 minute. Menținerea sedării procedurale: • Perfuzia de întreținere este inițiată, în general, cu doza de 0,6-0,7 micrograme/kg/oră și este ajustată pentru a obține efectul clinic dorit, dozele variind între 0,2 și 1 micrograme/kg/oră. Viteza perfuziei de întreținere trebuie ajustată pentru a atinge nivelul de sedare vizat. 2 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În mod normal, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Pacienții vârstnici par să aibă un risc crescut de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4), dar datele limitate disponibile privind sedarea procedurală nu sugerează o dependență clară de doză. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică Dexmedetomidina este metabolizată în ficat şi trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Poate fi luată în considerare o doză de întreţinere redusă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Dexmedetomidină Kabi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze. Mod de administrare Administrare intravenoasă. Dexmedetomidină Kabi trebuie administrat numai ca perfuzie intravenoasă diluată, utilizând un dispozitiv de perfuzare controlată. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct 6.1. Bloc cardiac evolutiv (gradul 2 sau 3), dacă nu este stimulat. Hipotensiune arterială necontrolată. Afecţiuni cerebrovasculare acute. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Monitorizare Dexmedetomidină Kabi este destinat utilizării în secţia de terapie intensivă, în sala de operație și în timpul procedurilor de diagnosticare. Nu se recomandă utilizarea acestui medicament în alte medii. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cardiac în mod continuu în timpul perfuzării Dexmedetomidină Kabi. Respiraţia trebuie monitorizată la pacienţii neintubaţi din cauza riscului de deprimare respiratorie și, în unele cazuri, de apnee (vezi pct. 4.8.). Timpul de recuperare după administrarea dexmedetomidinei a fost raportat a fi de aproximativ o oră. Atunci când este admistrată în ambulatoriu, monitorizarea trebuie să continue timp de cel puțin o oră (sau mai mult, în funcție de starea clinică a pacientului), cu supravegherea medicală continuată timp de cel puțin o oră, pentru a asigura siguranța pacientului. Precauții generale Dexmedetomidină Kabi nu trebuie administrat in bolus, iar în secţiile ATI nu se recomandă administrarea unei doze de încărcare. Prin urmare, persoanele care administrează medicamentul trebuie să fie pregătite să folosească un sedativ alternativ pentru controlul agitaţiei sau în timpul procedurilor, mai ales în timpul primelor ore de tratament. În timpul sedării procedurale, se poate administra in bolus o doză mică dintr-un alt sedativ, dacă este necesară o creștere rapidă a nivelului de sedare. S-a observat că anumiţi pacienţi cărora li s-a administrat Dexmedetomidină Kabi pot fi treziţi şi sunt atenţi când sunt stimulaţi. Acest aspect singular nu trebuie considerat ca dovadă a lipsei de eficacitate în absenţa altor semne şi simptome clinice. 3 În mod normal, dexmedetomidina nu provoacă sedare profundă, iar pacienții pot fi ușor stimulați. Prin urmare, dexmedetomidina nu este adecvată la pacienții care nu tolerează acest profil de efecte, de exemplu pentru cei care necesită sedare profundă continuă. Dexmedetomidină Kabi nu trebuie utilizat ca agent de inducție a anesteziei generale pentru intubare sau pentru a asigura sedarea în timpul administrării de miorelaxante. Dexmedetomidina nu are proprietăți anticonvulsivante ca alte sedative și, prin urmare, nu suprimă activitatea convulsivă de bază. Este necesară prudenţă dacă se administrează dexmedetomidina concomitent cu alte substanţe cu acţiune sedativă sau cardiovasculară, întrucât pot să apară efecte suplimentare. Dexmedetomidină Kabi nu se recomandă la pacienții care necesită sedare controlată. Nu există date adecvate. Atunci când Dexmedetomidină Kabi este utilizat în ambulatoriu, în mod normal, pacienții trebuie externați în grija unei terțe părţi adecvate. Pacienții trebuie sfătuiți să evite conducerea vehiculelor sau alte activităţi periculoase și, dacă este posibil, utilizarea altor substanțe cu efect sedativ (de exemplu, benzodiazepine, opioide, alcool) pentru o perioadă de timp adecvată, care se estimează pe baza efectelor observate ale dexmedetomidinei, procedurii efectuate, medicamentelor administrate concomitent, vârstei și stării pacientului. Se recomandă prudență la administrarea dexmedetomidinei la pacienții vârstnici. Pacienții vârstnici cu vârsta de peste 65 de ani pot fi mai predispuși la hipotensiune arterială în cazul administrării dexmedetomidinei, inclusiv la doza de încărcare în timpul procedurilor. Trebuie luată în considerare o reducere a dozei. Vezi pct. 4.2. Mortalitatea la pacienții cu vârsta ≤ 65 de ani, internaţi în secţiile de anestezie şi terapie intensivă (ATI) În studiul pragmatic, controlat, randomizat, SPICE III, efectuat pe 3904 pacienți adulți aflaţi în stare critică în ATI, dexmedetomidina a fost utilizată ca sedativ de primă linie și a fost comparată cu tratamentul uzual. Nu a existat nicio diferență globală în ceea ce privește mortalitatea la 90 de zile între grupul cu dexmedetomidină și grupul cu tratamentul uzual (mortalitate 29,1% în ambele grupuri), dar a fost observată o heterogenitate a efectului cauzat de vârstă asupra mortalității. Dexmedetomidina a fost asociată cu o mortalitate crescută la grupa de vârstă ≤ 65 de ani (raportul probabilității 1,26; interval de încredere 95% 1,02 până la 1,56) comparativ cu sedativele alternative. Deși mecanismul este neclar, cea mai semnificativă heterogenitate a efectului vârstei asupra mortalității a fost la pacienții internați din alte motive decât pentru îngrijirea postoperatorie și a crescut odată cu creșterea scorurilor APACHE II și odată cu scăderea vârstei. Aceste constatări trebuie evaluate în raport cu beneficiul clinic așteptat al dexmedetomidinei comparativ cu alte sedative administrate la pacienții mai tineri. Efecte cardiovasculare și precauții Dexmedetomidina reduce frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială prin simpatoliză centrală, dar la concentraţii mai mari provoacă vasoconstricţie periferică, care determină hipertensiune arterială (vezi pct. 5.1). În consecinţă, dexmedetomidina nu este adecvată la pacienţi care prezintă instabilitate cardiovasculară severă. 4 Trebuie acordată atenţie când se administrează dexmedetomidină la pacienţi cu bradicardie preexistentă. Datele cu privire la efectele dexmedetomidinei la pacienţi cu frecvenţa cardiacă <60 sunt foarte limitate şi este necesară o atenţie deosebită la aceşti pacienţi. În mod normal, bradicardia nu necesită tratament, dar, atunci când este nevoie, a răspuns frecvent la medicamente anticolinergice sau la reducerea dozei. Pacienţii care depun efort fizic susţinut şi au frecvenţa cardiacă bazală lentă pot fi deosebit de sensibili la efectele bradicardice ale agoniştilor receptorilor alfa-2 şi s-au raportat cazuri de stop sinusal tranzitoriu. De asemenea, au fost raportate cazuri de stop cardiac, adesea precedat de bradicardie sau bloc atrioventricular (vezi pct. 4.8). Efectele hipotensive ale dexmedetomidinei pot fi de importanţă mai mare la acei pacienţi cu hipotensiune arterială preexistentă (mai ales dacă nu răspund la terapia cu vasopresoare), hipovolemie, hipotensiune arterială cronică sau rezervă funcţională redusă, cum sunt pacienţii cu disfuncţie ventriculară severă şi pacienţii vârstnici, iar în aceste cazuri este necesară o atenţie deosebită (vezi pct. 4.3). Hipotensiunea arterială nu necesită în mod normal tratament special, dar, atunci când este nevoie, persoanele care administrează medicamentul trebuie să fie pregătite să intervină prin reducerea dozei, administrarea de lichide şi/sau medicamente cu efect vasoconstrictor. Pacienţii cu activitate autonomă periferică afectată (de exemplu, din cauza leziunii măduvii spinării) pot prezenta modificări hemodinamice mai pronunţate după administrarea dexmedetomidinei şi, prin urmare, trebuie trataţi cu grijă. Hipertensiunea arterială tranzitorie s-a observat, în primul rând, în timpul dozei de încărcare în asociere cu efectele de vasoconstricţie periferică ale dexmedetomidinei şi nu se recomandă administrarea unei doze de încărcare în cazul sedării în secţiile ATI. În general, tratamentul hipertensiunii arteriale nu a fost necesar, dar se poate recomanda scăderea debitului de perfuzare continuă. Vasoconstricţia locală la o concentraţie mai mare poate fi de importanţă mai mare la pacienţii cu afecţiune ischemică cardiacă sau afecţiune cerebrovasculară severă, care trebuie monitorizaţi cu atenţie. Trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea administrării la un pacient la care apar semne de ischemie miocardică sau cerebrală. Se recomandă prudență atunci când se administrează dexmedetomidină împreună cu anestezie spinală sau epidurală, din cauza posibilului risc crescut de hipotensiune arterială sau bradicardie. Pacienți cu insuficiență hepatică O atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, pentru că o doză excesivă poate creşte riscul de reacţii adverse, supra-sedare sau efect prelungit, ca rezultat al eliminării reduse a dexmedetomidinei. Pacienți cu afecţiuni neurologice Experienţa privind utilizarea dexmedetomidinei în caz de afecţiuni neurologice severe, cum este traumatismul cranian şi după intervenţie neurochirurgicală, este limitată şi trebuie utilizată cu prudenţă în aceste cazuri, mai ales dacă este necesară sedarea profundă. Dexmedetomidina poate reduce fluxul sanguin cerebral şi presiunea intracraniană, iar acest aspect trebuie luat în considerare în alegerea tratamentului. Alte precauţii Agoniştii alfa-2 au fost rar asociaţi cu reacţii de sevraj, când s-a întrerupt brusc administrarea după utilizarea prelungită. Trebuie luată în considerare această posibilitate dacă pacientul devine agitat şi prezintă hipertensiune arterială la scurt timp după oprirea administrării dexmedetomidinei. Dexmedetomidina poate induce hipertermie care poate fi rezistentă la metodele tradiționale de răcire. Tratamentul cu dexmedetomidină trebuie întrerupt în eventualitatea unei febre inexplicabile, persistente și nu se recomandăadministrarea la pacienții cu hipertermie senzitivă malignă. 5 A fost raportat diabetul insipid în asociere cu tratamentul cu dexmedetomidină. Dacă apare poliuria, se recomandă oprirea tratamentului cu dexmedetomidină și verificarea nivelului seric de sodiu și osmolalitatea urinei. Dexmedetomidină Kabi conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Administrarea dexmedetomidinei în asociere cu anestezice, sedative, hipnotice şi opioide este posibil să determine o intensificare a efectelor, inclusiv sedative, anestezice și efecte cardiorespiratorii. Studiile specifice au confirmat potențarea efectelor la asocierea cu isofluran, propofol, alfentanil şi midazolam. Nu s-a demonstrat nicio interacţiune farmacocinetică între dexmedetomidină şi isofluran, propofol, alfentanil şi midazolam. Cu toate acestea, din cauza interacţiunilor farmacodinamice posibile, când se administrează în asociere cu dexmedetomidină, poate fi necesară o reducere a dozei de dexmedetomidină sau de anestezic, sedativ, hipnotic sau opioid administrat concomitent. Inhibarea enzimelor de tip CYP, inclusiv CYP2B6, de către dexmedetomidină a fost studiată în incubaţiile microzomilor de ficat uman. Studiile in vitro sugerează că potenţialul de interacţiune in vivo există între dexmedetomidină şi substratele cu metabolism dominant CYP2B6. Efectul inductor al dexmedetomidinei in vitro a fost observat pe substraturile enzimatice CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP3A4, iar efectul inductor in vivo nu poate fi exclus. Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Trebuie luată în considerare posibilitatea efectelor intensificate de hipotensiune arterială şi bradicardie la pacienţii cărora li se administrează alte medicamente care provoacă aceste efecte, cum sunt beta- blocantele, cu toate că, într-un studiu de interacţiune cu esmolol efectele suplimentare au fost uşoare. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Nu există date sau există date limitate, privind utilizarea dexmedetomidinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dexmedetomidină Kabi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu dexmedetomidină. Alăptarea Dexmedetomidina este excretată în laptele uman, deşi concentrațiile vor fi sub limita de detecţie la 24 de ore după întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu dexmedetomidină, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă. Fertilitatea În studiul privind fertilitatea la şobolan, dexmedetomidina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor. Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje 6 Pacienții trebuie sfătuiți să evite conducerea vehiculelor sau alte activităţi periculoase pentru o perioadă de timp adecvată după ce li s-a administrat Dexmedetomidină Kabi pentru sedare procedurală. 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacții adverse cu frecvență necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile). Sedarea pacienților adulți în secţiile ATI Reacţiile adverse cele mai frecvent raportate în administrarea dexmedetomidinei în secţiile ATI sunt hipotensiunea arterială, hipertensiunea arterială şi bradicardia, care apar la aproximativ 25%, 15% şi, respectiv, 13% din pacienţi. Hipotensiunea arterială şi bradicardia au fost, de asemenea, cele mai frecvente reacţii adverse grave în urma administrării dexmedetomidinei şi au apărut la 1,7% şi, respectiv, 0,9% din pacienţii randomizaţi în secţiile ATI. Sedare procedurală/conștientă Cele mai frecvente reacții adverse raportate în cazul administrării dexmedetomidinei în sedarea procedurală sunt enumerate mai jos (protocoalele din studiile de fază III au conținut praguri predefinite pentru a indica modificări ale tensiunii arteriale, frecvenței respiratorii și ritmului cardiac ca evenimente adverse). - Hipotensiune arterială (55% în grupul de tratament cu dexmedetomidină, față de 30% în grupul de tratament cu placebo la care s-a utilizat administrarea în caz de urgență de midazolam și fentanil) - Deprimare respiratorie (38% în grupul de tratament cu dexmedetomidină, față de 35% în grupul de tratament cu placebo la care s-a utilizat administrarea în caz de urgență de midazolam și fentanil) - Bradicardie (14% în grupul de tratament cu dexmedetomidină, față de 4% în grupul de tratament cu placebo la care s-a utilizat administrarea în caz de urgență de midazolam și fentanil) Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse prezentate în tabelul 1 au fost cumulate din date provenite din studii clinice efectuate în secţiile de terapie intensivă. Reacţiile adverse sunt clasificate după frecvenţa apariţiei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Sisteme, organe şi aparate Frecvență Efecte nedorite Tulburări endocrine Cu frecvență necunoscută Diabet insipid Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperglicemie, hipoglicemie Mai puțin frecvente Acidoză metabolică, hipoalbuminemie Tulburări psihice Frecvente Agitaţie Tulburări cardiace Foarte frecvente Bradicardie 1,2 Mai puțin frecvente Halucinaţii Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări vasculare Foarte frecvente Ischemie miocardică sau infarct miocardic, tahicardie Bloc atrioventricular 1, debit cardiac scăzut, stop cardiac 1 Hipotensiune arterială 1,2, hipertensiune arterială 1,2 7 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Deprimare respiratorie 2,3 Mai puțin frecvente Dispnee, apnee Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă 2, vărsături, xerostomie 2 Mai puțin frecvente Distensie abdominală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Sindrom de sevraj, hipertermie Mai puțin frecvente Medicament ineficace, sete 1 Vezi pct. ,,Descrierea reacţiilor adverse selectate” 2 Reacția adversă observată și în studiile de sedare procedurală 3 Incidență ,,Frecvente" în studiile de sedare în secţiile ATI Descrierea reacţiilor adverse selectate Hipotensiunea arterială şi bradicardia semnificative din punct de vedere clinic trebuie tratate conform instrucţiunilor de la pct. 4.4. La subiecţii non-ATI relativ sănătoşi, trataţi cu dexmedetomidină, bradicardia a condus ocazional la pauză sau stop sinusal. Simptomele au răspuns la manevra de ridicare a picioarelor şi la administrarea de anticolinergice, cum sunt atropina sau glicopirolatul. În cazuri izolate, bradicardia a progresat la perioade de asistolă la pacienţii cu bradicardie preexistentă. De asemenea, au fost raportate cazuri de stop cardiac, deseori precedate de bradicardie sau bloc atrioventricular. Hipertensiunea arterială a fost asociată cu utilizarea unei doze de încărcare, iar această reacţie poate fi redusă prin evitarea unei astfel de doze de încărcare, sau reducerea vitezei de administrare a perfuziei sau a mărimii dozei de încărcare. Copii şi adolescenţi Copiii cu vârsta mai mare de 1 lună de la naștere au fost evaluați predominant postoperator pentru tratamentul cu durata de până la 24 de ore, în secţiile ATI și s-au demonstrat profile de siguranță similare cu cele ale adulților. Datele privind nou-născuții (săptămâna de gestație 28-44) sunt foarte limitate și restricționate la dozele de menținere ≤0,2 μg/kg/oră. A fost raportat în literatură un singur caz de bradicardie hipotermică la un nou-născut. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu dexmedetomidină, atât în studiul clinic, cât şi în datele ulterioare punerii pe piaţă. Cele mai mari debite de perfuzare cu dexmedetomidină raportate în aceste cazuri au atins 60 μg/kg/oră timp de 36 minute şi 30 μg/kg/oră timp de 15 minute la un copil cu vârsta de 20 de luni şi, respectiv, la un adult. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu supradozajul au inclus bradicardie, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, sedare excesivă, deprimare respiratorie şi stop cardiac. Abordare terapeutică 8 În cazurile de supradozaj cu simptome clinice, administrarea perfuziei de dexmedetomidină trebuie redusă sau oprită. Efectele anticipate sunt în primul rând cardiovasculare şi trebuie tratate aşa cum s-a indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4). La concentraţie plasmatică crescută, hipertensiunea arterială poate fi mai predominantă decât hipotensiunea arterială. În studiile clinice, cazurile de stop sinusal au fost reversibile spontan sau au răspuns la tratamentul cu atropină şi glicopirolat. Resuscitarea a fost necesară în cazuri izolate de supradozaj sever care au determinat stop cardiac. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeuticǎ: Psiholeptice, alte hipnotice şi sedative, codul ATC: N05CM18 Dexmedetomidina este un agonist selectiv al receptorilor alfa-2 cu o gamă largă de proprietăţi farmacologice. Are un efect simpatolitic prin scăderea eliberării de noradrenalină în terminaţiile nervilor simpatici. Efectele sedative sunt mediate prin scăderea excitării locus coeruleus, nucleul predominant noradrenergic, situat în trunchiul cerebral. Dexmedetomidina are efecte analgezice şi puţin anestezice/analgezice. Efectele cardiovasculare depind de doză; la debite mai scăzute de perfuzare domină efectele centrale, conducând la scăderea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale. La doze mai mari, efectele de vasoconstricţie periferică predomină, conducând la o creştere a rezistenţei vasculare sistemice şi a tensiunii arteriale, în timp ce efectul de bradicardie este evidenţiat suplimentar. Dexmedetomidina nu prezintă în mod relativ efecte de deprimare respiratorie atunci când este administrată în monoterapie la pacienții sănătoși. Sedarea pacienților adulți în secţiile ATI (secțiile de anestezie-terapie intensivă) În studiile controlate cu placebo, efectuate postoperator la pacienţii din secţiile ATI sedaţi şi intubaţi anterior cu midazolam şi propofol, dexmedetomidina a redus semnificativ necesitatea administrării atât a sedativelor în terapia de salvare (midazolam sau propofol), cât şi a opioidelor, în timpul sedării pe o perioadă de până la 24 de ore. Majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat dexmedetomidină nu au necesitat niciun tratament suplimentar cu sedative. Pacienţii au putut fi extubaţi cu succes, fără întreruperea administrării perfuziei cu dexmedetomidină. Studiile efectuate în afara secţiilor ATI au confirmat că dexmedetomidina poate fi administrată în siguranţă la pacienţiI fără intubare endotraheală, cu condiţia efectuării unei monitorizări corespunzătoare. Dexmedetomidina a fost similară cu midazolamul (Raport 1,07; IÎ 95%: 0,971 - 1,176) şi cu propofolul (Raport 1,00; IÎ 95%: 0,922 - 1,075) la momentul evaluării în intervalul ţintă de sedare la o populaţie predominant medicală, care a necesitat sedare prelungită, uşoară până la moderată (RASS între 0 şi -3) în secţiile ATI, pentru o perioadă de până la 14 zile, reducând durata ventilaţiei mecanice în comparaţie cu midazolamul şi durata până la extubare în comparaţie cu midazolamul şi propofolul. În comparaţie atât cu propofolul, cât şi cu midazolamul, pacienţii s-au trezit mai uşor, au fost mai cooperanţi şi puteau să comunice mai bine dacă au avut sau nu dureri. Pacienţii cărora li s-a administrat dexmedetomidină au prezentat mai frecvent hipotensiune arterială şi bradicardie, dar mai rar tahicardie decât cei cărora li s-a administrat midazolam, şi mai frecvent tahicardie, dar cu aceeaşi frecvenţă hipotensiune arterială ca şi pacienţii trataţi cu propofol. Delirul măsurat pe scala CAM-ICU a fost redus într-un studiu comparativ cu midazolamul, iar evenimentele adverse legate de delir au fost mai puţine în cazul dexmedetomidinei comparativ cu propofolul. Acei pacienţi care au fost retraşi din studiu din cauza sedării insuficiente au fost trecuţi fie pe propofol, fie pe midazolam. Riscul sedării insuficiente a fost crescut la pacienţii dificil de sedat cu tratamentul standard, imediat înainte de trecerea pe altă medicaţie. Dovezile cu privire la eficacitatea la copii și adolescenți au fost observate în studiu efectuat în secţiile ATI, cu doze controlate la un grup de pacienți extins, postoperator cu vârstă cuprinsă între 1 lună și ≤17 ani. Aproximativ 50% din pacienții tratați cu dexmedetomidină nu au necesitat tratament de urgenţă suplimentar la adăugarea midazolam în timpul perioadei medii de tratament de 20,3 ore, dar nu mai mult de 24 de ore. Datele despre tratamentul pentru >24 de ore nu sunt disponibile. Datele la 9 nou născuți (săptămâna de gestație 28-44) sunt foarte limitate și restricționate la doze mici (≤0,2 μg/kg/oră) (vezi pct. 5.2 şi 4.4). Nou-născuţii pot fi deosebit de sensibili la efectele bradicardice ale dexmedetomidinei în prezenţa hipotermiei şi în condiţiile unui debit cardiac dependent de frecvenţa cardiacă. În studiile din secţiile ATI controlate, cu comparator dublu-orb, incidenţa supresiei de cortizol la pacienţii trataţi cu dexmedetomidină (n = 778) a fost de 0,5%, comparativ cu 0% la pacienţii trataţi fie cu midazolam (n = 338), fie cu propofol (n = 275). Evenimentul a fost raportat ca uşor într-un caz şi moderat în 3 cazuri. Sedare procedurală/conștientă Siguranța și eficacitatea dexmedetomidinei pentru sedarea pacienților neintubați înainte și/sau în timpul procedurilor chirurgicale și de diagnosticare au fost evaluate în două studii clinice multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu grupuri placebo. • • Studiul 1 a randomizat pacienții programați pentru intervenții chirurgicale de elecție/proceduri sub anestezie monitorizată și anestezie locală/regională, cărora li s-a administrat o perfuzie de încărcare cu dexmedetomidină, fie cu doza de 1 μg/kg (n = 129), fie cu doza de 0,5 μg/kg (n = 134) sau placebo (ser fiziologic; n = 63) timp de peste 10 minute, urmată de o perfuzie de întreținere începută cu doza de 0,6 μg/kg/oră. Doza medicamentului de studiu administrată ca perfuzie de întreținere a putut fi titrată de la 0,2 μg/kg/oră la 1 μg/kg/oră. Proporția pacienților care au atins nivelul de sedare țintă (evaluarea observatorului de alertă/scala de sedare ≤4) fără a fi necesară administrarea midazolamului în regim de urgență a reprezentat 54% dintre pacienții cărora li s-a administrat dexmedetomidină 1 μg/kg și 40% dintre pacienții cărora li s-a administrat dexmedetomidină 0,5 μg/kg, comparativ cu 3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Diferența de risc exprimată ca procent de subiecți randomizați în grupul de tratament cu dexmedetomidină 1 μg/kg și grupul de tratament cu dexmedetomidină 0,5 μg/kg care nu necesitat administrarea de midazolam în urgență a fost de 48% (IÎ 95%: 37% - 57%) și 40% (IÎ 95%: 28% -48%), comparativ cu placebo. Doza medie (interval) de midazolam administrat în urgență a fost de 1,5 (0,5-7,0) mg în grupul de tratament cu dexmedetomidină 1,0 μg/kg, 2,0 (0,5-8,0) mg în grupul de tratament cu dexmedetomidină 0,5 μg/kg și 4,0 (0,5-14,0) mg în grupul la care s-a administrat placebo. Diferența dintre valorile medii ale dozei de midazolam administrat în urgență în grupul de tratament cu dexmedetomidină 1 μg/kg și dexmedetomidină 0,5 μg/kg, comparativ cu placebo a fost de -3,1 mg (IÎ 95%: -3,8 - -2,5) și - 2,7 mg (IÎ 95%: -3,3 - -2,1), rezultatele fiind în favoarea dexmedetomidinei. Timpul mediu până la administrarea primei doze de medicament de urgență a fost de 114 minute în grupul de tratament cu dexmedetomidină 1,0 μg/kg, 40 minute în grupul de tratament cu dexmedetomidină 0,5 μg/kg și 20 de minute în grupul la care s-a administrat placebo. Studiul 2 a randomizat pacienți programați pentru o intubație utilizând dispozitive cu fibră optică, în stare conștientă, sub anestezie locală, pentru a li se administra o perfuzie de încărcare cu dexmedetomidină, cu doza de 1 μg/kg (n = 55) sau placebo (ser fiziologic) (n = 50) timp de peste 10 minute, urmată de o perfuzie de întreținere cu doza de 0,7 μg/kg/oră. Pentru a menține o scară de sedare Ramsay ≥2, la 53% dintre pacienții cărora li s-a administrat dexmedetomidină nu fost necesară administrarea de midazolam în regim de urgență, față de 14% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Diferența de risc exprimată ca procent de subiecți randomizați în grupul de tratament cu dexmedetomidină care nu au necesitat administrarea de urgență a midazolamului a fost de 43% (IÎ 95%: 23% - 57%), comparativ cu placebo. Doza medie de midazolam administrată în regim de urgență a fost de 1,1 mg în grupul de tratament cu dexmedetomidină și de 2,8 mg în grupul la care s-a administrat placebo. Diferența dintre valorile medii ale dozei de midazolam administrat în urgență a fost de -1,8 mg (IÎ 95%: -2,7 – - 0,86), rezultatele fiind în favoarea dexmedetomidinei. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Farmacocinetica dexmedetomidinei a fost evaluată în urma administrării i.v. de scurtă durată, la voluntari sănătoşi şi în urma administrării perfuzabile de lungă durată la pacienţii din secţiile ATI. 10 Distribuție Dexmedetomidina prezintă un model de eliminare bicompartimental. La voluntari sănătoşi, prezintă o fază de distribuţie scurtă, cu o estimare centrală a timpului de înjumătăţire plasmatică (t1/2α) de aproximativ 6 minute. Timpul terminal mediu estimat de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de (t1/2) este de aproximativ 1,9 până la 2,5 ore (minim 1,35, maxim 3,68 ore), iar valoarea medie estimată a volumului de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este de aproximativ 1,16 până la 2,16 l/kg (90 până la 151 litri). Clearance-ul plasmatic (Cl) are o valoare medie estimată de 0,46 până la 0,73 l/oră/kg (35,7 până la 51,1 l/oră). Greutatea corporală medie asociată cu aceste valori estimate ale Vss şi Cl a fost de 69 kg. Farmacocinetica plasmatică a dexmedetomidinei este similară la pacienţii din secţiile ATI după perfuzare >24 ore. Parametrii farmacocinetici estimaţi sunt: t1/2 aproximativ 1,5 ore, Vss aproximativ 93 de litri şi Cl aproximativ 43 l/oră. Farmacocinetica dexmedetomidinei este liniară în limitele dozelor de la 0,2 la 1,4 μg/kg/oră şi nu se acumulează în tratamente care durează până la 14 zile. Dexmedetomidina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 94%. Legarea de proteinele plasmatice este constantă în intervalul de concentraţii de la 0,85 la 85 ng/ml. Dexmedetomidina se leagă atât de albumina serică umană, cât şi de alfa-1-acidul glicoproteic, albumina serică fiind proteina principală de legare a dexmedetomidinei în plasmă. Metabolizare și eliminare Dexmedetomidina este eliminată prin metabolizare hepatică extensivă. Există trei tipuri de reacţii metabolice iniţiale: N-glucuronoconjugare directă, N-metilare directă şi oxidare catalizată de citocromul P450. Metaboliţii circulanţi cei mai frecvenţi ai dexmedetomidinei sunt doi izomeri N- glucuronoconjugaţi. Metabolitul H-1, N-metil 3-hidroximetil dexmedetomidină O-glucuronoconjugat reprezintă, de asemenea, un produs circulant important al metabolizării dexmedetomidinei. Citocromul P-450 catalizează formarea a doi metaboliţi circulanţi minori, 3-hidroximetil dexmedetomidina produsă prin hidroxilarea grupării 3-metil a dexmedetomidinei şi H-3 produsă prin oxidarea inelului imidazolic. Datele disponibile sugerează că formarea metaboliţilor oxidaţi este mediată de câteva forme CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 şi CYP2C19). Aceşti metaboliţi au activitate farmacologică neglijabilă. După administrarea i.v. a dexmedetomidinei marcată radioactiv, în medie 95% din radioactivitate s-a regăsit în urină și 4% în materiile fecale, după nouă zile. Metaboliţii urinari principali sunt cei doi izomeri N-glucuronoconjugaţi, care au reprezentat împreună aproximativ 34% din doză şi N-metil 3- hidroximetil dexmedetomidină O-glucuronoconjugat care a reprezentat 14,51% din doză. Metaboliții minori, acidul carboxilic dexmedetomidină, 3-hidroximetil dexmedetomidină și O- glucuronoconjugatul acesteia au reprezentat, în mod inidividual, 1,11 până la 7,66% din doză. Sub 1% din medicamentul administrat s-a regăsit nemetabolizat în urină. Aproximativ 28% dintre metaboliții urinari sunt metaboliți minori neidentificați. Grupe speciale de pacienţi Nu a fost observată nicio diferenţă farmacocinetică majoră pe bază de sex sau vârstă. Legarea dexmedetomidinei de proteinele plasmatice este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Procentul mediu de dexmedetomidină liberă în plasmă a variat de la 8,5% la subiecţii sănătoşi până la 17,9% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Pacienţii cu diverse grade de insuficienţă hepatică (Clasa A, B sau C Child-Pugh) au avut clearance-ul hepatic al dexmedetomidinei redus şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t1/2 prelungit. Valorile medii ale clearance-ului plasmatic al dexmedetomidinei libere pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă au fost de 59%, 51% şi 32% din cele observate la subiecţii sănătoşi normal. Timpul mediu t1/2 pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă a fost prelungit la 3,9; 5,4 şi, respectiv, 7,4 ore. Cu toate că dexmedetomidina este administrată în vederea obţinerii efectului, s-ar putea să fie necesar să fie luată în considerare reducerea dozei iniţiale/de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă hepatică, în funcţie de gradul de insuficienţă şi de răspuns. Farmacocinetica dexmedetomidinei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) nu este schimbată faţă de subiecţii sănătoşi. 11 Datele obținute de la nou-născuți (săptămâna de gestație 28-44) și copii cu vârstă până la 17 ani sunt limitate. Timpul de înjumătățire plasmatică al dexmedetomidinei la copii (de la 1 lună la 17 ani) este similar cu cel observat la adulți, dar la nou-născuți (sub 1 lună) este mai mare. La grupele de vârstă de la 1 lună la 6 ani, raportul greutate corporală – clereance plasmatic ajustat a fost mai mare, dar s-a redus la copiii cu vârste mai mari. Raportul greutate corporală – clereance plasmatic ajustat la nou- născuți (sub 1 lună) a fost mai scăzut (0.9 l/oră/kg) decât la grupele cu vârsta mai mare, din cauza imaturității. Datele disponibile sunt cuprinse în următorul tabel. Vârstă Sub 1 lună 1 până la <6 luni 6 până la <12 luni 12 până la <24 de luni 2 până la <6 ani 6 până la <17 ani N 28 14 15 13 26 28 5.3 Date preclinice de siguranţă Media (IÎ 95%) Cl (l/oră/kg) 0,93 (0,76; 1,14) 1,21 (0,99; 1,48) 1,11 (0,94, 1,31) 1,06 (0,87; 1,29) 1,11 (1,00; 1,23) 0,80 (0,69; 0,92) t1/2 (ore) 4,47 (3,81; 5,25) 2,05 (1,59; 2,65) 2,01 (1,81; 2,22) 1,97 (1,62; 2,39) 1,75 (1,57; 1,96) 2,03 (1,78; 2,31) Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze unice şi repetate și genotoxicităţii. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, dexmedetomidina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor la şobolan şi nu s-a observat niciun efect teratogen la şobolan sau iepure. La iepuri, administrarea intravenoasă a unei doze maxime de 96 μg/kg/zi a produs expunere similară cu cea observată clinic. La șobolani, administrarea subcutanată a unei dozei maxime de 200 μg/kg/zi, a provocat o creştere a incidenţei de decese embriofetale şi a redus greutatea corporală a fetusului. Aceste efecte au fost asociate cu o toxicitate maternă clară. Greutatea corporală redusă a fetusului a fost, de asemenea, notată în studiul privind fertilitatea la şobolan la doza de 18 μg/kg/zi şi a fost însoţită de osificare întârziată la doza de 54 μg/kg/zi. Valorile de expunere observate la şobolan se situează sub limita intervalului de expunere clinică. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionatela pct. 6.6. Studiile privind compatibilitatea au indicat un potenţial de absorbţie al dexmedetomidinei de către unele tipuri de cauciuc natural. Cu toate că dexmedetomidina este administrată titrat în vederea obţinerii efectului, se recomandă să se utilizeze componente cu garnituri din cauciuc natural, acoperit sau din cauciuc sintetic. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 12 Perioada de valabilitate după prima deschidere: Acest medicament trebuie utilizat imediat după prima deschidere. Perioada de valabilitate după diluare: Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C și pentru 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie sa fie mai mari de 24 de ore la 2° până la 8°C, cu excepţia cazului când diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacoane din sticlă transparentă (tip I) cu volume de umplere de 2, 4 și 10 ml, cu dop din cauciuc bromobutilic, acoperit cu elastomer de tip fluoropolimeric, acoperit cu capac flip-off. Mărimi de ambalaj 10 flacoane a câte 2 ml 25 flacoane a câte 2 ml 1 flacon a câte 4 ml 4 flacoane a câte 4 ml 10 flacoane a câte 4 ml 4 flacoane a câte 10 ml 10 flacoane a câte 10 ml Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Flacoanele sunt destinate exclusiv pentru utilizare unică. Dexmedetomidină Kabi poate fi diluat cu următoarele soluţii perfuzabile pentru a obține concentrația necesară, fie de 4 micrograme/ml, fie de 8 micrograme/ml, înainte de administrare: - - - - - Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Glucoză 50 mg/ml (5%) Soluție Ringer Soluție Ringer Lactat Manitol 200 mg/ml (20%) În cazurile în care concentrația necesară este de 4 micrograme/ml: Volum de Dexmedetomidină Kabi 100 micrograme/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 2 ml 4 ml 10 ml 20 ml Volum de solvent Volum total al perfuziei 48 ml 96 ml 240 ml 480 ml 13 50 ml 100 ml 250 ml 500 ml În cazurile în care concentrația necesară este de 8 micrograme/ml: Volum de Dexmedetomidină Kabi 100 micrograme/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă 4 ml 8 ml 20 ml 40 ml Volum de solvent Volum total al perfuziei 46 ml 92 ml 230 ml 460 ml 50 ml 100 ml 250 ml 500 ml Soluţia trebuie agitată uşor pentru a se amesteca bine. Dexmedetomidină Kabi trebuie inspectat vizual pentru a verifica că nu prezintă particule şi modificări de culoare înainte de administrare. Dexmedetomidina s-a dovedit a fi compatibilă când este administrată cu următoarele medicamente şi soluţii pentru administrare intravenoasă: Soluţie Ringer Lactat, soluţie de glucoză 5%, soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), manitol 200 mg/ml (20%), tiopental sodic, etomidat, bromură de vecuroniu, bromură de pancuroniu, succinil colină, besilat de atracurium, clorură de mivacuriu, bromură de rocuroniu, bromură de glicopirolat, clorhidrat de fenilefedrină, sulfat de atropină, dopamină, noradrenalină, dobutamină, midazolam, sulfat de morfină, citrat de fentanil şi substituenţi de plasmă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ FRESENIUS KABI ROMANIA SRL Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraș Ghimbav, Județ Brașov, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14073/2021/01-07 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Septembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2025 14