AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15561/2024/01-02 Anexa 2 15562/2024/01-02 15563/2024/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Deferasirox MSN Laboratories 90 mg comprimate filmate Deferasirox MSN Laboratories 180 mg comprimate filmate Deferasirox MSN Laboratories 360 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Deferasirox MSN Laboratories 90 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 90 mg. Deferasirox MSN Laboratories 180 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 180 mg. Deferasirox MSN Laboratories 360 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 360 mg. Excipienți cu efect cunoscut: Comprimat de 90 mg lactoză monohidrat 27 mg Comprimat de 180 mg lactoză monohidrat 54 mg Comprimat de 360 mg lactoză monohidrat 108 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Deferasirox MSN Laboratories 90 mg comprimate filmate Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare galbenă, cu margini teșite (aproximativ 11mm x 4 mm), marcat cu "D" pe una dintre fețe și cu "90" pe cealaltă față. Deferasirox MSN Laboratories 180 mg comprimate filmate Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare galbenă, cu margini teșite (aproximativ 14 mm x 5 mm), marcat cu "D" pe una dintre fețe și cu "180" pe cealaltă față. Deferasirox MSN Laboratories 360 mg comprimate filmate Comprimat filmat biconvex, oval, de culoare galbenă, cu margini teșite (aproximativ 17mm x 7 mm), marcat cu "D" pe una dintre fețe și cu "360" pe cealaltă față. 4. DATE CLINICE 1 4.1 Indicaţii terapeutice Deferasirox MSN Laboratories este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml/kg/lună masă eritrocitară) la pacienţii cu beta- talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau peste. De asemenea, Deferasirox MSN Laboratories este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge, atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la următoarele grupe de pacienţi: - la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml/kg/lună masă eritrocitară), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau peste, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai peste. - - De asemenea, Deferasirox MSN Laboratories este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare, atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie care nu sunt dependenți de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Deferasirox MSN Laboratories trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier. Doze Supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fier (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite până la cea mai apropiată concentrație a unui comprimat întreg. Obiectivele tratamentului de chelare a fierului sunt eliminarea cantităţii de fier administrate prin transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fier existente. Se recomandă precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4). În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, comercializate sub diferite denumiri comerciale. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge Comprimate filmate Transfuzii Doza inițială 14 mg/kg/zi După 20 unități (aproximativ 100 ml/kg) de ME 2 Feritină plasmatică sau >1000 µg/l Doze inițiale alternative 21 mg/kg/zi 7 mg/kg/zi >14 ml/kg/lună de ME (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult) <7 ml/kg/lună de ME (aproximativ <2 unități/lună pentru un adult) Pentru pacienții bine controlați cu deferoxamină Monitorizare Interval țintă Trepte de ajustare (la interval de 3-6 luni) O treime din doza de deferoxamină Creștere 3,5 - 7 mg/kg/zi Până la 28 mg/kg/zi Scădere 3,5- 7 mg/kg/zi La pacienții tratați cu doze >21 mg/kg/zi -Când se atinge valoarea- țintă Doza maximă 28 mg/kg/zi Se va avea în vedere întreruperea tratamentului Lunar 500-1000 µg/l >2500 µg/l ≤2500 µg/l 500-1000 µg/l <500 µg/l Doza iniţială Doza zilnică inițială recomandată de deferasirox sub formă de comprimate filmate este de 14 mg/kg greutate corporală. Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţii care necesită reducerea concentrațiilor mari de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg/lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult). Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 7 mg/kg de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţii care nu necesită reducerea concentrațiilor de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg/lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei, dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de deferasirox sub formă de comprimate filmate, care reprezintă o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg/zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la administrarea unei doze iniţiale zilnice de 14 mg deferasirox sub formă de comprimate filmate/kg/zi). 3 Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei, dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). Ajustarea dozei Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de deferasirox comprimate filmate, dacă este necesar, la interval de 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte a câte 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi ajustate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 µg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg (doză de comprimat filmat echivalent cu 30mg/Kg de comprimate dispersabile), este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel de doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg, deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1). La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte a câte 3,5 până la 7 mg/kg, după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 µg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 µg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte a câte 3,5 până la 7 mg/kg, pentru menţinerea valorilor concentrațiilor de feritină în intervalul ţintă și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fier (concentraţia hepatică de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie luate măsuri de precauție în timpul tratamentului de chelare, pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă, la toţi pacienţii (vezi pct.4.4) În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, comercializate sub diferite denumiri comerciale. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1). Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Comprimate filmate Doza inițială 7 mg/kg/zi Concentrație hepatică de fer (CHF)* ≥5 mg Fe/g ms Feritină plasmatică sau >800 µg/l Monitorizare Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) Creștere ≥7 mg Fe/g ms sau Lunar >2000 µg/l 3,5-7 mg/kg/zi Scădere <7 mg Fe/g ms sau ≤2000 µg/l 4 Doza maximă 3,5-7 mg/kg/zi 14 mg/kg/zi Pentru pacienți adulți 7 mg/kg/zi pentru pacienți copii si adulti La copii și adolescenți 7 mg/kg/zi atât la pacienți adulți, cât și la pacienti copii și adolescenți neevaluat și ≤2000 µg/l Întreruperea tratamentului Readministra rea tratamentului *CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice. <3 mg Fe/g ms sau <300 µg/l Nerecomandată Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp. Ajustarea dozei Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). La interval de 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g ms sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de deferasirox comprimate filmate de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest valoare la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. Atât la pacienţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g ms sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l. Încetarea tratamentului Odată atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fier în organism (CHF < 3 mg Fe/g ms sau feritină plasmatică < 300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fier după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fier în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici (≥65 ani) Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge: Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct.4,2) Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului la tratament și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza. 5 La copii cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei. Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge: La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza de deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei, pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la interval de trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l. Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni: Siguranţa şi eficacitatea deferasiroxului la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut. (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Deferasirox MSN Laboratories nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child- Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă, până la limita de 50% din doza de tratament recomandată pentru pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar Deferasirox MSN Laboratories trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la interval de 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi zdrobite și administrate prin presărarea întregii doze pe alimente moi, de exemplu iaurt sau suc de mere (piure de mere). Doza trebuie administrată imediat și complet și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară. Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință în același moment al zilei în fiecare zi și pot fi administrate pe stomacul gol sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Asocierea cu alte tratamente de chelare a fierului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 6 Funcţia renală: S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei. În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de >33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă. Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg/lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a numărului evenimentelor adverse renale după creşterea dozei de deferasirox sub formă de comprimate filmate la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc crescut de evenimente adverse renale la administrarea de deferasirox sub formă de comprimate filmate, în doze de peste 21 mg/kg. Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu deferasirox (inclusiv trecerea de la o formă farmaceutică la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături. Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido- bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică. După punerea pe piață au fost raportate, în cazul pacienților tratați cu deferasirox, cazuri de tubulopatie renală (cum ar fi sindromul Fanconi) și insuficiență renală asociată cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonice, în special la copii. Se recomandă ca encefalopatia hiperamonemică să fie luată în considerare, iar la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale stării mentale în timpul tratamentului cu deferasirox trebuie monitorizate concentrațiile de amoniac. Tabelul 3 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală Creatinină serică Înaintea începerii tratamentului De două ori (2x) Contraindicat și Clearance-ul creatininei O dată (1x) <60 ml/minut 7 Săptămânal Monitorizare Prima lună după începerea - tratamentului sau modificarea dozei (inclusiv trecerea de la o formă la alta) Lunar - Scăderea dozei zilnice cu 7 mg/kg/zi (forma farmaceutică comprimat filmat), dacă sunt observați următorii parametri renali la două vizite consecutive și nu pot fi atribuiți altor cauze Pacienți adulți Săptămânal Ulterior Lunar și și și și Pacienți copii și adolescenți După scăderea dozei, se întrerupe tratamentul dacă Adulți și copii și adolescenți >33% peste media Lunar anterioară tratamentului > LSVN adecvată vârstei ** Rămâne >33% peste media anterioară tratamentului Lunar Scăderi 33% și peste limita normală superioară, în ≥2 ocazii consecutive (3,1%), și creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de creștere a valorilor ALT și aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv 8,3%, dintre cei 145 pacienți care au finalizat studiul. Într-un studiu pentru evaluarea siguranței deferasirox comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, 173 pacienți adulți, adolescenți și copii, cu talasemie dependentă de transfuziile de sânge sau sindrom mielodisplazic au fost tratați timp de 24 săptămâni. S-a observat un profil comparabil de siguranță pentru comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală. A fost efectuat un studiu randomizat, deschis 1:1, la 224 pacienți copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani, cu anemie dependentă de transfuzii și supraîncărcare cu fer, pentru a evalua complianța la tratament, eficacitatea acestuia și siguranța deferasirox formula granulară comparativ cu formula comprimate pentru dispersie orală. Majoritatea pacienților (142, 63,4%) din studiu au avut beta-talasemie majoră, 108 (48,2%) pacienți nu au fost supuși anterior terapiei de chelare cu fer (TCF) (vârsta medie de 2 ani, 92,6% cu vârsta cuprinsă între 2 și <10 ani) și 116 (51,8%) au fost supuși anterior TCF (vârsta medie de 7,5 ani, 71,6% cu vâsta cuprinsă între 2 și <10 ani) fiind administrat anterior deferasirox la 68,1% dintre aceștia. În analiza primară efectuată la pacienții care nu au fost 17 supuși anterior la TCF, după 24 de săptămâni de tratament, rata complianței a fost de 84,26% și 86,84% în brațul pacienților care au primit comprimate pentru dispersie orală, respectiv în brațul pacienților care au primit deferasirox granule, fără diferențe statistice semnificative. În mod similar, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește modificările valorilor medii față de cele inițiale ale feritinei serice (FS) între cele două brațe de tratament (-171,52 μg/l [IÎ 95%: -517,40, 174,36] pentru comprimate cu dispersie orală (DO) și 4,84 μg/l [IÎ 95%: - 333,58, 343,27] pentru formulele granulare, diferența dintre valorile medii [granule - DO] 176,36 μg/l [IÎ 95%: -129,00, 481,72], valoarea p=0,25 în ambele cazuri). Studiul a concluzionat că eficacitatea tratamentului și complianța la tratament nu au fost diferite între brațele de tratament în care s-au administrat deferasirox granule și deferasirox comprimate pentru dispensie orală, la momente diferite în timp (24 și 48 săptămâni). Per total, profilul de siguranță a fost comparabil între formulele granulare și comprimatele pentru dispersie orală. La pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge şi supraîncărcare cu fier, tratamentul cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală a fost evaluat în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, placebo controlat. Studiul a comparat eficacitatea a două scheme de tratament diferite cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doze iniţiale de 5 şi 10 mg/kg şi zi, 55 pacienţi în fiecare braţ de tratament) şi administrare de placebo (56 de pacienţi). Studiul a inclus 145 de pacienţi adulţi şi 21 de pacienţi pedriatici. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost modificarea concentraţiei hepatice de fier (CHF), de la valoarea iniţială la 12 luni de tratament. Unul dintre criteriile secundare de evaluare a eficacității a fost modificarea concentraţiei plasmatice de feritină, de la valoarea iniţială la valoarea înregistrată în al patrulea trimestru. La doza iniţială de 10 mg/kg/zi, deferasirox comprimate pentru dispersie orală a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fier din organism. În medie, concentraţia hepatică de fier a scăzut cu 3,80 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg/zi) şi a crescut cu 0,38 mg Fe/g ms la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,001). În medie, concentraţia plasmatică de feritină a scăzut cu 222,0 µg/l la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg/zi) şi a crescut cu 115 µg/l la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,001). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Deferasirox sub formă de comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare, comparativ cu cea a deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală. După ajustarea concentrației, forma farmaceutică de comprimat filmat (concentrație 360 mg) a fost echivalentă cu forma farmaceutică de comprimat pentru dispersie orală (concentrație de 500 mg) în ceea ce privește valoarea ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC), în condiții de repaus alimentar. Cmax a crescut cu 30% (ÎI 90%: 20,3% - 40,0%); cu toate acestea, o analiză clinică a expunerii/răspunsului nu a evidențiat niciun efect clinic relevant al unei astfel de creșteri. Absorbţie Deferasirox (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) este absorbit după administrare orală, cu o valoare a mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru deferasirox (forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală) este de aproximativ 70%, comparativ cu cea obținută după doza administrată intravenos. Biodisponibilitatea absolută a formei farmaceutice de comprimate filmate nu a fost determinată. Biodisponibilitatea deferasirox sub forma farmaceutică de comprimate filmate a fost cu 36% mai mare decât cea a deferasirox sub forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală. Un studiu privind efectul alimentelor, care a implicat administrarea comprimatelor filmate unor voluntari sănătoși în condiții de repaus alimentar și cu o masă cu conținut scăzut de lipide (conținut de lipide <10% din calorii) sau cu conținut ridicat de lipide (conținut de lipide > 50% din calorii), ASC și Cmax au scăzut ușor după o masă cu conținut scăzut de lipide (cu 11% și, respectiv, 16%). După o masă bogată în lipide, ASC și Cmax au crescut (cu 18% și, respectiv, 29%). Creșterile Cmax determinate de modificarea formei farmaceutice și induse de o masă bogată în lipide pot fi aditive și, prin urmare, se recomandă ca deferasirox sub forma farmaceutică de comprimate filmate să fie administrat fie pe 18 stomacul gol, fie cu o masă ușoară. Distribuţie Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri la adulţi. Metabolizare Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară. Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronoconjugaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu enterohepatic): într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de colestiramină, după o doză unică de deferasirox, a determinat o reducere cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC). Deferasirox este, în principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 şi, într-o mai mică măsură, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasirox-ului pare să aibă importanţă minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox de către hidroxiuree. Eliminare Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi, în principal, în materiile fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox şi metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat între 8 şi 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox. Liniaritate/Non-liniaritate La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24 h ale deferasirox cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea de doze repetate, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3. Caracteristici la pacienți Pacienţi copii și adolescenți Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (cu vârsta de 12 până la ≤ 17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea de doze unice şi repetate a fost mai mică decât la pacienţii adulţi. La copiii cu vârsta mai mică de 6 ani expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice. Sex Femeile prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox faţă de bărbaţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice. Pacienţi vârstnici Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult). Insuficienţa renală sau hepatică Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală. Profilul farmacocinetic al deferasirox nu a fost influenţat de concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale. În cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child- Pugh clasa A) şi cu 76% la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child- Pugh clasa B), comparativ cu pacienții cu funcţie hepatică normală. Cmax medie a deferasirox la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 19 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală apare, în principal, ca urmare a carenţei de fier la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fier. Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberaţiilor cromozomiale) în timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei hematogene, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fier. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare anterioară cu fer. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni. Potenţialul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost evaluat la şobolan şi iepure. Deferasirox nu a fost teratogen, dar a determinat la şobolan o frecvenţă crescută a variaţiilor scheletice şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării de doze mari, care au determinat toxicitate severă la femelele care nu prezentau supraîncărcare cu fer. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină (E 460) Croscarmeloză sodică Hidroxipropil celuloză de joasă substituție (E 463) Poloxamer 188 Povidonă K 30 Lactoză monohidrat Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Stearil fumarat de sodiu Ulei de ricin hidrogenat. Film: Opadry yellow 03H520019 HPMC 2910 / Hipromeloză (E 464) Dioxid de titan (E 171), Propilenglicol (E 1520), Talc (E 553b), Oxid galben de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 20 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC-PE-PVDC/Al Mărimi de ambalaj: cutii cu 30 și 90 de comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Vivanta Generics s.r.o. Třtinová 260/1, Čakovice 196 00 Prague 9 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15561/2024/01-02 15562/2024/01-02 15563/2024/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – August 2019 Data reînnoirii autorizației – Iulie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024 21