AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14152/2021/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ganciclovir Rompharm 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conține ganciclovir 500 mg. După reconstituire cu 10 ml de apă pentru preparate injectabile, fiecare ml conține ganciclovir 50 mg. Excipient(ți) cu efect cunoscut: sodiu, aproximativ 45 mg. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Pulbere de culoare albă până la aproape albă. pH-ul soluției reconstituite: 10,8 – 11,4 Osmolalitatea soluției reconstituite și diluate: între 260 – 310 mOsm/kg în funcție de solventul de diluare. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Ganciclovir Rompharm este indicat la adulți și adolescenți cu vârste ≥ 12 ani pentru: - - tratamentul infecţiilor cu citomegalovirus (CMV) la pacienţii imunocompromişi; prevenirea infecţiei cu CMV utilizând terapie de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy PET) la pacienții cu imunosupresie indusă de medicamente (de exemplu, după transplantul unui organ sau după chimioterapia pentru cancer). Ganciclovir Rompharm este de asemenea indicat de la naștere pentru: - prevenirea infecției cu CMV utilizând profilaxia universală la pacienţii cu imunosupresie indusă de medicamente (de exemplu, după transplantul unui organ sau după chimioterapia pentru cancer). Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antivirale. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Tratamentul infecției cu CMV Adulți și adolescenți cu vârsta ≥ 12 ani, cu funcție renală normală: 1 - Tratamentul de inducţie: o doză de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, la interval de 12 ore, timp de 14 - 21 de zile. - Tratamentul de întreţinere: la pacienţii imunocompromişi cu risc de recădere, se poate administra tratamentul de întreţinere – o doză de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată pe zi, 7 zile pe săptămână sau o doză de 6 mg/kg o dată pe zi, 5 zile pe săptămână. Durata tratamentului de întreţinere trebuie stabilită individual pentru fiecare caz în parte şi trebuie consultate ghidurile locale de tratament. - Tratamentul bolii progresive: la orice pacient la care infecţia cu CMV progresează, fie în timpul tratamentului de întreţinere, fie din cauza întreruperii tratamentului cu ganciclovir, terapia poate fi reluată utilizând schema tratamentului de inducţie. Copii cu vârsta < 12 ani, inclusiv nou-născuți: Datele curente privind utilizarea la copii şi adolescenţi sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, dar nu se pot face recomandări cu privire la doze. Prevenirea infecției cu CMV utilizând terapia de îngrijire preventivă (PET) Adulți și adolescenți cu vârsta ≥ 12 ani, cu funcție renală normală: - Tratamentul de inducţie: o doză de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, la interval de 12 ore, timp de 7 - 14 de zile. - Tratamentul de întreţinere: o doză de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată pe zi, 7 zile pe săptămână sau o doză de 6 mg/kg o dată pe zi, 5 zile pe săptămână. Durata tratamentului de întreţinere se bazează pe evaluarea riscului apariției infecției cu CMV, iar ghidurile locale de tratament trebuie consultate. Copii cu vârsta < 12 ani, inclusiv nou-născuți: Datele curente privind utilizarea la copii şi adolescenţi sunt descrise la pct. 5.1 şi 5.2, dar nu se pot face recomandări cu privire la doze. Prevenirea infecției cu CMV utilizând profilaxia universală Adulți și adolescenți cu vârsta peste > 16 ani: O doză de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, o dată pe zi, 7 zile pe săptămână sau o doză de 6 mg/kg o dată pe zi, 5 zile pe săptămână. Durata tratamentului de întreţinere se bazează pe evaluarea riscului apariției infecției cu CMV, iar ghidurile locale de tratament trebuie consultate. Copii până la vârsta ≤ 16 ani, inclusiv nou-născuți: Doza zilnică recomandată de ganciclovir administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de o oră se bazează pe suprafața corporală (SC) utilizând ecuația Mosteller BSA și clearance-ul creatininei estimat prin ecuația Schwartz (ClCrS), prezentate mai jos. Durata profilaxiei universale se bazează pe riscul infecției cu CMV și trebuie determinată individual. Doza pediatrică (mg) = 3 × SC × ClCrS (a se vedea formula Mosteller pentru SC și formula Schwartz pentru clearance-ul creatininei de mai jos). În cazul în care valoarea cleareance-ului creatininei conform formulei Schwartz depășește 150 ml/min/1,73 m2, atunci în ecuație trebuie utilizată o valoare maximă de 150 ml/min/1,73 m2: Mosteller SC (m2)(cid:3404) (cid:3495) Î(cid:3041)ă(cid:3039)ț(cid:3036)(cid:3040)(cid:3032) (cid:4666)(cid:2913)(cid:2923)(cid:4667) (cid:3400) (cid:3008)(cid:3045)(cid:3032)(cid:3048)(cid:3047)(cid:3028)(cid:3047)(cid:3032) (cid:4666)(cid:3038)(cid:3034)(cid:4667) (cid:2871)(cid:2874)(cid:2868)(cid:2868) 2 Clearance-ul Creatininei Schwartz (ml/min/1.73 m2(cid:4667) (cid:3404) (cid:3495) (cid:3038) (cid:3400) Î(cid:3041)ă(cid:3039)ț(cid:3036)(cid:3040)(cid:3032) (cid:4666)(cid:2913)(cid:2923)(cid:4667) (cid:3004)(cid:3045)(cid:3032)(cid:3028)(cid:3047)(cid:3036)(cid:3041)(cid:3036)(cid:3041)ă (cid:3043)(cid:3039)(cid:3028)(cid:3046)(cid:3040)(cid:3028)(cid:3047)(cid:3036)(cid:3030)ă (cid:4666)(cid:3040)(cid:3034)/(cid:3031)(cid:3039)(cid:4667) Unde k = 0,33 pentru pacienții cu vârsta < 1 an cu greutate scăzută la naștere, 0,45 pentru pacienții cu vârsta < 2 ani, 0,55 pentru băieții cu vârste cuprinse între 2 și < 13 ani și fetele cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani, și 0,7 pentru băieții cu vârsta între 13 și 16 ani. A se vedea dozele la adulți pentru pacienți cu vârsta mai mare de 16 ani. Valorile k prezentate se bazează pe metoda Jaffe de măsurare a creatininei serice și poate fi necesară corecție atunci când sunt utilizate metode enzimatice. Se recomandă monitorizarea regulată a concentrației creatininei serice și trebuie luate în considerare modificările înălțimii și greutății și ajustarea adecvată a dozei. Instrucțiuni speciale cu privire la doze Pacienți cu insuficiență renală Pacienții pediatrici (≤ 16 ani, inclusiv nou-născuți) cu insuficiență renală cărora li se administrează o doză profilactică de ganciclovir calculată utilizând algoritmul de dozare 3 × SC × ClCrS, nu necesită modificarea suplimentară a dozei, deoarece această doză este deja ajustată în funcție de clearance-ul creatininei. La pacienții cu insuficiență renală (≥ 12 ani) tratați în funcție de greutatea corporală (mg/kg) pentru terapia de îngrijire preventivă (PET) și tratamentul infecției cu CMV, doza de ganciclovir trebuie ajustată în funcție de clearance-ul creatininei după cum se arată în tabelul de mai jos (vezi pct 4.4 și 5.2) Ajustarea dozei (mg/kg) în cazul pacienților pediatrici cu insuficiență renală ClCr >70 ml/minut 50-69 ml/minut 25-49 ml/minut 10-24 ml/minut <10 ml/minut Doza de ganciclovir utilizată pentru tratamentul de inducție 5,0 mg/kg la interval de 12 ore 2,5 mg/kg la interval de 12 ore 2,5 mg/kg pe zi 1,25 mg/kg pe zi 1,25 mg/kg de 3 ori pe săptămână, după hemodializă Doza de ganciclovir utilizată pentru tratamentul de întreținere 5,0 mg/kg pe zi 2,5 mg/kg pe zi 1,25 mg/kg pe zi 0,625 mg/kg pe zi 0,625 mg/kg de 3 ori pe săptămână, după hemodializă Clearance-ul creatininei (ml/minut) poate fi estimat în funcție de concentrația plasmatică a creatininei, utilizând următoarea formulă: Pentru bărbați (cid:3404) (cid:4666)(cid:2869)(cid:2872)(cid:2868)(cid:2879)(cid:2932)â(cid:2928)(cid:2929)(cid:2930)(cid:2911) (cid:4670)(cid:2911)(cid:2924)(cid:2919)(cid:4671)(cid:3400)(cid:4666)(cid:2917)(cid:2928)(cid:2915)(cid:2931)(cid:2930)(cid:2911)(cid:2930)(cid:2915) (cid:2913)(cid:2925)(cid:2928)(cid:2926)(cid:2925)(cid:2928)(cid:2911)(cid:2922)ă (cid:4670)(cid:2921)(cid:2917)(cid:4671)(cid:4667) (cid:4666)(cid:2875)(cid:2870)(cid:4667)(cid:3400)(cid:4666)(cid:2868),(cid:2868)(cid:2869)(cid:2869) (cid:3400) (cid:2913)(cid:2928)(cid:2915)(cid:2911)(cid:2930)(cid:2919)(cid:2924)(cid:2919)(cid:2924)ă (cid:2929)(cid:2915)(cid:2928)(cid:2919)(cid:2913)ă (cid:4670)(cid:2972)(cid:2923)(cid:2925)(cid:2922)/(cid:2922)(cid:4671)(cid:4667) Pentru femei: (cid:3404) 0,85 (cid:3400) valoarea pentru bărbați Deoarece se recomandă pacienților cu insuficienţă renală ajustarea dozei, valorile concentrației plasmatice ale creatininei sau ale clearance-ului creatininei estimat trebuie atent monitorizate. Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică, nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea ganciclovirului (vezi pct. 5.2). Leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie și pancitopenie severe Înainte de inițierea tratamentului, vezi pct. 4.4. Dacă în timpul tratamentului cu ganciclovir, apare o modificare semnificativă a hemoleucogramei, trebuie luat în considerare tratamentul cu factori de creştere hematopoietici şi/sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 3 Pacienți vârstnici: Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți. Deoarece clearance-ul renal scade odată cu vârsta, ganciclovir trebuie administrat pacienţilor vârstnici acordând o atenție deosebită statusului funcției renale (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Atenție: Ganciclovir trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, cu durata de 1 oră, la o concentraţie care să nu depăşească 10 mg/ml. Nu se administrează prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus, deoarece valorile mari ale concentraţiilor plasmatice rezultate pot creşte toxicitatea ganciclovirului. Nu se administrează prin injectare intramusculară sau subcutanată, deoarece aceasta poate determina iritație severă a țesutului din cauza pH-ului ridicat (~11) al soluției de ganciclovir (vezi pct. 4.8). Nu trebuie depășite dozele, frecvența de administrare și viteza de perfuzare recomandate. Ganciclovir Rompharm este o pulbere pentru soluție perfuzabilă. După reconstituire, Ganciclovir Rompharm este o soluție clară și incoloră, practic lipsită de particule vizibile. Perfuzia trebuie administrată într-o venă cu flux sanguin corespunzător, de preferabil printr-o canulă din plastic. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Precauții înainte de manipularea sau administrarea medicamentului: Deoarece ganciclovir este considerat o substanță cu potențial teratogen și carcinogen la om, este necesară atenție la manipulare (vezi pct. 6.6). 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau valganciclovir sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Hipersensibilitate încrucișată Din cauza similarităţii structurii chimice dintre ganciclovir şi aciclovir şi penciclovir, este posibilă o hipersensibilitate încrucişată între aceste medicamente. Prin urmare, este necesară atenţie atunci când Ganciclovir Rompharm este prescris pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la aciclovir sau penciclovir (sau la precursorii lor, valaciclovir sau, respectiv, famciclovir). Mutagenitate, teratogenitate, carcinogenitate, fertilitate și contracepție Înaintea iniţierii tratamentului cu ganciclovir, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscurilor potenţiale asupra fătului. În studiile la animale, ganciclovirul s-a demonstrat a fi mutagen, teratogen, carcinogen şi supresor al fertilităţii. În baza studiilor clinice și nonclinice este posibil ca ganciclovir să determine inhibarea temporară sau permanentă a spermatogenezei (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3). Prin urmare, ganciclovir trebuie considerat ca având un potenţial teratogen şi carcinogen la om, existând posibilitatea de a produce malformaţii congenitale şi neoplasme. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă 4 trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 30 de zile după tratament. Bărbaţii trebuie sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive de tip barieră pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după tratament, cu excepţia cazului în care sunt siguri că partenera nu prezintă riscul de a rămâne gravidă (vezi pct. 4.6, 4.8 şi 5.3). Utilizarea ganciclovir necesită precauţie extremă, în special la copii şi adolescenţi din cauza potenţialului de carcinogenitate pe termen lung şi a efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere. Beneficiile tratamentului trebuie evaluate pentru fiecare caz în parte şi trebuie să depăşească în mod clar riscurile (vezi pct. 4.2). A se consulta ghidurile de tratament. Mielosupresie Ganciclovir Rompharm trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu citopenie hematologică preexistentă sau antecedente de citopenie hematologică indusă de medicamente şi la pacienţii aflaţi în radioterapie. La pacienţii trataţi cu ganciclovir au fost observate fenomene severe de leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie şi deprimare medulară. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă valoarea absolută a numărului de neutrofile este mai mică de 500 celule/µl sau dacă numărul de trombocite este mai mic de 25000 celule/µl sau dacă valoarea hemoglobinei este mai mică de 8 g/dl (vezi pct. 4.2 şi 4.8). În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete, inclusiv a numărului de trombocite. La pacienții cu insuficiență renală și la cei pediatrici trebuie efectuată o monitorizare hematologică mai atentă (vezi pct. 4.8). Pe durata primelor 14 zile de administrare se recomandă ca leucograma (de preferat ca test diferențial) să fie efectuată la interval de două zile; la pacienții cu valori inițiale scăzute ale neutrofilelor (< 1000 neutrofile/µl), la cei care au dezvoltat leucopenie pe durata terapiei anterioare cu alte substanţe mielotoxice şi la cei cu funcţia renală afectată, această monitorizare trebuie efectuată zilnic. În cazul pacienților care prezintă fenomene severe de leucopenie, neutropenie, anemie și/sau trombocitopenie, se recomandă să se ia în considerare utilizarea tratamentului cu factori de creștere hematopoietici și/sau întreruperea tratamentului cu ganciclovir (vezi pct. 4.2 și 4.8). Insuficiență renală Pacienții cu disfuncție renală prezintă un risc crescut de toxicitate (în special toxicitate hematologică). Este necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.2 și 5.2). Utilizare concomitentă cu alte medicamente La pacienții tratați concomitent cu imipenem-cilastatin și ganciclovir au fost raportate convulsii. Ganciclovir nu trebuie utilizat concomitent cu imipenem-cilastatin decât dacă beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.5). Pacienții tratați concomitent cu ganciclovir și didanozină, sau cu medicamente cunoscute ca mielosupresoare sau care afectează funcția renală, trebuie monitorizați cu atenție pentru a identifica semnele de toxicitate asociată (vezi pct. 4.5). Excipienți Acest medicament conține 45 mg sodiu în fiecare flacon de 500 mg, echivalent cu 2,15% din aportul zilnic, de maxim 2 g sodiu la un adult, recomandat de OMS. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiuni farmacocinetice Probenecid 5 Administrarea concomitentă a probenecid şi ganciclovir pe cale orală a determinat o scădere semnificativă statistic a clearance-ului renal al ganciclovirului, ceea ce a dus la o creştere semnificativă statistic a expunerii. Un astfel de efect este aşteptat şi în cazul administrării concomitente de ganciclovir și probenecid pe cale intravenoasă. De aceea, pacienții tratați cu probenecid și Ganciclovir Rompharm trebuie monitorizați cu atenție pentru toxicitatea indusă de ganciclovir. Didanozină După administrarea concomitentă de ganciclovir, concentraţiile plasmatice ale didanozinei au crescut foarte mult. La administrarea intravenoasă a unor doze de 5 mg/kg și de 10 mg/kg pe zi, s-a observat o creștere a ASC a didanozinei cuprinsă între 38% și 67%. Nu s-a înregistrat niciun efect semnificativ clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale ganciclovirului. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru toxicitatea asociată cu didanozina (vezi pct. 4.4). Alte medicamente antiretrovirale Izoenzimele citocromului P450 nu influențează farmacocinetica ganciclovirului. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni farmacocinetice cu inhibitorii de protează şi cu inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei. Interacțiuni farmacodinamice Imipenem-cilastatin La pacienții cărora li s-au administrat concomitent ganciclovir și imipenem-cilastatin au fost raportate convulsii. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent, cu excepția cazului în care potențialele beneficii depășesc potențialele riscuri (vezi pct. 4.4). Zidovudină Atât zidovudina cât și ganciclovirul au potențialul de a provoca neutropenie și anemie. O interacțiune farmacodinamică poate să apară în timpul administrării concomitente a acestor medicamente. Unii pacienții pot să nu tolereze co-administrarea medicamentelor la dozele maxime (vezi pct. 4.4). Alte interacțiuni medicamentoase posibile Toxicitatea poate creşte atunci când ganciclovir este asociat cu insuficienţa renală sau administrat concomitent cu medicamente cunoscute ca având efect mielosupresor (cum sunt dapsona, pentamidina, flucitozina, amphotericin B, trimetoprim/sulfometoxazol), imunosupresive (ciclosporina, tacrolimus, micofenolatul de mofetil), agenți antineoplazici (vincristina, vinblastina, doxorubicina și hidroxiureea), nucleozide (inclusiv zidovudine, stavudine și didanozina) precum și analogi nucleozidici (inclusiv tenofovir, adefovir). Prin urmare, aceste medicamente ar trebui luate în considerare pentru co- administrarea cu ganciclovir numai dacă beneficiul potențial depășeste riscul potențial. (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Fertilitatea Într-un studiu restrâns la pacienți cu transplant renal cărora li s-a administrat valganciclovir pentru profilaxia CMV timp de până la 200 de zile, s-a demonstrat un impact negativ al valganciclovir/ganciclovir asupra spermatogenezei, cu scăderea densității și motilității spermei măsurate la finalizarea tratamentului. La aproximativ șase luni după întreruperea tratamentului cu valganciclovir nivelul parametrilor înregistrați au fost comparabili cu cel al martorilor netratați, indicand faptul că efectul asupra spermatogenezei este reversibil. 6 În studiile efectuate la animale, ganciclovir a afectat fertilitatea la șoarecii masculi și femele și s-a dovedit a inhiba spermatogeneza și a induce atrofie testiculară la șoarece, șobolan și câine în doze considerate relevante din punct de vedere clinic. În baza studiilor clinice și nonclinice, se consideră că este probabil ca ganciclovir să determine o inhibare temporară sau permanentă a spermatogenezei la om (vezi pct. 4.4 și 5.3). Sarcina Siguranța utilizării ganciclovir la femeile gravide nu a fost stabilită. Cu toate acestea, ganciclovir difuzează rapid prin placenta umană. În studiile efectuate la animale, ganciclovir a fost asociat cu toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi teratogenitate (vezi pct. 4.4 şi 5.3). Prin urmare, ganciclovir nu trebuie utilizat la femeile gravide, cu excepţia cazului în care necesitatea administrării tratamentului pentru femeie depăşeşte riscul teratogen asupra fătului. Contracepția la bărbați și femei Ca urmare a potenţialului toxic asupra funcţiei de reproducere şi a efectului teratogen al ganciclovirului, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 30 de zile după tratament. Pacienţii bărbaţi trebuie sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive de tip barieră în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 90 de zile după întreruperea tratamentului cu ganciclovir, cu excepţia cazului în care sunt siguri că partenera nu poate rămâne gravidă (vezi pct. 4.4 şi 5.3). Alăptarea Nu se cunoaște dacă ganciclovir este excretat în laptele matern, dar posibilitatea de a fi excretat în laptele matern și de a determina reacții adverse grave la sugarii alăptați nu poate fi exclusă. Studiile la animale au indicat faptul că ganciclovir este excretat în laptele matern la șoareci. De aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ganciclovir (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Ganciclovir poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacții adverse Rezumatul profilului de siguranță Valganciclovir este un precursor al ganciclovirului, iar la administrarea ganciclovirului este posibilă apariția de reacții adverse asociate cu valganciclovir. Forma de administrare orală a ganciclovirului nu mai este disponibilă, însă reacțiile adverse raportate în cazul utilizării sale sunt de așteptat să fie raportate și în cazul pacienților cărora li se administrează ganciclovir pe cale intravenoasă. Prin urmare, reacțiile adverse raportate în cazul ganciclovirului administrat intravenos sau oral sau în cazul valganciclovirului sunt incluse în tabelul cu reacții adverse. La pacienții care au fost tratați cu ganciclovir/valganciclovir, cele mai grave și frecvente reacții adverse au fost reacțiile hematologice și au inclus neutropenia, anemia și trombocitopenia (vezi pct. 4.4). Alte reacții adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvențele prezentate în tabelul reacțiilor adverse provin dintr-o populație cumulată cu pacienți infectați cu HIV (n = 1704) cărora li se administrează tratament de întreținere cu ganciclovir sau valganciclovir. Excepție fac agranulocitoza, granulocitopenia și reacțiile de tip anafilactic a căror frecvență provine din experiența post-marketing. Reacțiile adverse prezentate sunt clasificate în funcție de frecvență, pe aparate, sisteme și organe (sistem MedDRA). Grupele de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: 7 foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 și <1/1000) și foarte rare (<1/10000). Profilul de siguranță global al ganciclovir/valganciclovir este consecvent la populația cu infecție cu HIV și cu transplant de organ solid, cu excepția dezlipirii retinei, care a fost raportată numai la pacienții cu retinită cu CMV. Cu toate acestea, există unele diferențe în ceea ce privește frecvența anumitor reacții adverse. Gangiclovirul administrat intravenos este asociat cu un risc mai mic de apariție al diareei comparativ cu valganciclovirul administrat oral. Au fost raportate mai frecvent reacțiile adverse precum pirexie, candidoze, depresie, neutropenie severă (număr absolut de neutrofile/NAN <500/microlitru) și reacții cutanate la pacienții cu infecție cu HIV. Disfuncția hepatică și renală au fost raportate mai frecvent la pacienții cu transplant de organ. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Baza de date (MedDRA) Aparate, sisteme și organe Infecții și infestări: Candidoză, inclusiv candidoză orală Infecții ale tractului respirator superior Sepsis Gripă Infecție a tractului urinar Celulită Tulburări hematologice și limfatice: Neutropenie Anemie Trombocitopenie Leucopenie Pancitopenie Deprimare a măduvei osoase Anemie aplastică Agranulocitoză* Granulocitopenie* Tulburări ale sistemului imunitar: Hipersensibilitate Reacție anafilactică* Tulburări metabolice și de nutriție: Scădere a apetitului alimentar Scădere ponderală Tulburări psihice: Depresie Stare de confuzie Anxietate Agitație 8 Frecvența Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Rare Foarte frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Baza de date (MedDRA) Aparate, sisteme și organe Tulburări psihotice Tulburări de gândire Halucinații Tulburări ale sistemului nervos: Cefalee Insomnie Neuropatie periferică Amețeli Parestezie Hipoestezie Convulsii Disgeuzie (tulburări ale percepției gustului) Tremor Tulburări oculare: Tulburări ale vederii Dezlipire de retină Flocoane la nivelul umorii vitroase Dureri oculare Conjunctivită Edem macular Tulburări acustice și vestibulare: Otalgie Surditate Tulburări cardiace: Aritmie Tulburări vasculare: Hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Tuse Dispnee Tulburări gastro-intestinale: Diaree Greață Vărsături Durere abdominală Dispepsie Flatulență Durere la nivelul abdomenului superior Constipație 9 Frecvența Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente Frecvente Baza de date (MedDRA) Aparate, sisteme și organe Ulcerații ale cavității bucale Disfagie Distensie abdominală Pancreatită Tulburări hepatobiliare: Creștere a valorilor serice ale fosfatazei alcaline Valori anormale ale testelor funcție hepatice Creștere a valorilor serice ale aspartataminotransferazei Creșteri ale valorilor serice ale alaninaminotransferazei Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Dermatită Transpirații nocturne Prurit Erupție cutanată Alopecie Xerodermie Urticarie Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: Dorsalgie Mialgie Artralgie Spasme musculare Tulburări renale și ale căilor urinare: Insuficiență renală Scădere a clearance-ului creatininei de la nivel renal Creștere a valorilor serice ale creatininei Afectare renală Hematurie Tulburări ale aparatului genital și sânului: Infertilitate la bărbați Tulburări generale și la nivelul locului de administare: Pirexie Fatigabilitate Reacție la nivelul locului de administrare Dureri Frisoane Stare generală de rău Astenie Durere toracică 10 Frecvența Frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente *Frecvența acestor reacții adverse rezultă din experiența ulterioară punerii pe piață, toate celelalte categorii de frecvență fiind bazate pe frecvența înregistrată în cadrul studiilor clinice. Descrierea anumitor reacții adverse Neutropenie Riscul de neutropenie nu poate fi prevăzut pe baza numărului de neutrofile anterior iniţierii tratamentului. De obicei, neutropenia survine în prima sau a doua săptămână a terapiei de inducţie şi după administrarea unei doze cumulative de ≤ 200 mg/kg. Numărul de celule revine la normal de obicei între 2 și 5 zile de la întreruperea administrării medicamentului sau de la reducerea dozei (vezi pct. 4.4). Neutropenie severă Neutropenia severă a fost raportată mai frecvent la pacienții infectați cu HIV (14%) care au primit tratament de întreținere cu valganciclovir oral sau ganciclovir intravenos (n = 1704) decât la pacienții cu transplant de organ care au primit același tratament. La pacienții cărora li s-a administrat valganaciclovir sau ganciclovir oral până în ziua 100 post-transplant, incidența neutropeniei severe a fost de 5% respectiv 3%, în timp ce în rândul pacienților cărora li s-a administrat valganaciclovir până în ziua 200 post- tranplant incidența a fost de 10%. Trombocitopenie Pacienţii cu valori iniţiale scăzute ale numărului de trombocite (<100000 /ml) prezintă un risc crescut de a dezvolta trombocitopenie. Pacienţii cu imunosupresie iatrogenă cauzată de tratamentul cu medicamente cu efect imunosupresor prezintă un risc mai mare de trombocitopenie, comparativ cu pacienţii diagnosticaţi cu sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA) (vezi pct. 4.4). Trombocitopenia severă poate fi asociată cu sângerare care poate pune viaţa în pericol. Convulsii Convulsiile au fost raportate în cazul pacienţilor cărora li s-au administrat concomitent imipenem- cilastatină şi ganciclovir (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Dezlipire de retină Această reacţie adversă a fost raportată doar în studii clinice, la pacienţii cu SIDA trataţi cu ganciclovir pentru retinită CMV. Reacții la nivelul locului de administrare Reacțiile la nivelul locului de administrare apar frecvent la pacienții cărora li se administrează ganciclovir. Ganciclovir Rompharm trebuie administrat conform recomandărilor de la pct 4.2 pentru a reduce riscul de iritație locală a țesutului. Copii și adolescenți Studiile formale privind siguranţa ganciclovir nu au fost efectuate la copii cu vârsta sub 12 ani, însă pe baza experienţei în ceea ce priveşte administrarea de valganciclovir, un precursor al ganciclovirului, profilul general de siguranţă al substanţei active este similar la copii şi adolescenţi şi la pacienţii adulţi. De asemenea, neutropenia apare mai frecvent la copii şi adolescenţi, însă nu există o corelaţie între neutropenie şi reacţiile adverse de natură infecţioasă la copii şi adolescenţi. Riscul crescut de apariție al citopeniei la nou-născuți și sugari justifică necesitatea unei monitorizări mai atente a hemoleucogramei la aceste grupe de vârstă (vezi pct. 4.4). Sunt disponibile doar date limitate în cazul nou-născuţilor sau sugarilor cu HIV/SIDA sau cu infecţie congenitală simptomatică cu CMV trataţi cu valganciclovir sau cu ganciclovir. Cu toate acestea, profilul de siguranţă pare a fi în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al valganciclovir/ganciclovir. Raportarea reacțiilor adverse suspectate 11 Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478-RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome În studiile clinice şi în timpul perioadei ulterioare punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de supradozaj cu ganciclovir administrat intravenos, unele însoţite de deces. Majoritatea raportărilor fie nu au fost asociate cu niciun fel de reacţii adverse, fie au inclus una sau mai multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos: -Toxicitate hematologică: mielosupresie, inclusiv pancitopenie, aplazie medulară, leucopenie, neutropenie, granulocitopenie. -Hepatotoxicitate: hepatită, disfuncție hepatică. -Nefrotoxicitate: agravare a hematuriei la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă, insuficienţă renală acută, creștere a creatininemiei. -Toxicitate gastro-intestinală: durere abdominală, diaree, vărsături. -Neurotoxicitate: tremor generalizat, convulsii. Abordare terapeutică Ganciclovir este eliminat prin hemodializă, prin urmare hemodializa poate ajuta la reducerea expunerii la medicament a pacienţilor cărora li s-a administrat o doză de ganciclovir mai mare decât cea recomandată (vezi pct. 5.2). Informații suplimentare privind grupele speciale de pacienți Insuficienţă renală: se preconizează că o doză de ganciclovir mai mare decât cea recomandată poate să ducă la toxicitate renală crescută în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Nu există informații specifice disponibile. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru administrare sistemică, cu acţiune directă, nucleozide şi nucleotide, excluzând inhibitorii de reverstranscriptază, codul ATC: J05AB06. Mecanism de acțiune Ganciclovirul este un analog de sinteză al 2’-deoxiguanozină care inhibă replicarea virusurilor herpetice in vitro şi in vivo. Virusurile umane sensibile includ citomegalovirus uman (HCMV), virusul herpes simplex- 1 şi -2 (VHS-1 şi VHS-2), virusul herpetic uman -6, -7 şi -8 (VHU-6, VHU-7 şi VHU-8), virusul Epstein- Barr (VEB), virusul varicelo-zosterian (VVZ) şi virusul hepatitei B. Studiile clinice au fost limitate pentru evaluarea eficacităţii la pacienţii cu infecţie CMV. 12 În celulele infectate cu CMV, ganciclovirul este iniţial fosforilat la ganciclovir monofosfat de către proteinkinaza virală, UL97. Fosforilarea suplimentară se produce prin intermediul anumitor kinaze celulare sintetizând ganciclovirul trifosfat, care este apoi metabolizat intracelular lent. S-a demonstrat că acesta apare în celulele infectate cu VHS şi HCMV, cu timpi de înjumătăţire de 18, respectiv între 6 şi 24 de ore după îndepărtarea ganciclovirului extracelular. Deoarece fosforilarea este într-o mare măsură dependentă de kinaza virală, fosforilarea ganciclovirului are loc preferenţial în celulele infectate viral. Activitatea virostatică a ganciclovirului este determinată de inhibarea sintezei de ADN viral prin: (1) inhibarea competitivă a încorporării deoxiguanozin trifosfatului în ADN de către ADN polimeraza şi (2) încorporarea ganciclovirului trifosfat în ADN-ul viral, determinând întreruperea sau limitarea în mare măsură a elongaţiei ADN-ului viral. Activitatea antivirală Activitatea antivirală in vitro, măsurată ca CI50 de ganciclovir împotriva CMV, se încadrează în intervalul cuprins între 0,08 µM (0,02 µg/ml) şi 14 µM (3,57 µg/ml). Eficacitate și siguranță clinică Rezistenţa virală Posibilitatea rezistenţei virale trebuie luată în considerare la pacienţii care prezintă în mod repetat un răspuns clinic insuficient sau care au viremie persistentă în timpul tratamentului. Rezistenţa virală la ganciclovir poate surveni printr-o selecţie de mutaţii în gena care codifică kinaza virală (UL97) responsabilă pentru monofosforilarea ganciclovirului şi/sau în gena care codifică polimeraza virală (UL54). Virusurile care prezintă mutaţii ale genei UL97 sunt rezistente doar la ganciclovir, în timp ce virusurile cu mutaţii ale genei UL54 sunt rezistente la ganciclovir, însă pot prezenta rezistenţă încrucişată la alte medicamente antivirale, care, de asemenea, ţintesc polimeraza virală. Copii și adolescenți În cadrul unui studiu prospectiv, unui număr de 36 de pacienţi copii şi adolescenţi imunocompromişi sever (cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 16 ani) cu infecţie cu HIV şi cu CMV li s-a administrat ganciclovir intravenos la o doză de 5 mg/kg pe zi timp de 2 zile, urmat de ganciclovir administrat oral, pentru o perioadă mediană de 32 săptămâni. Ganciclovir s-a dovedit a fi eficace, cu un profil de toxicitate similar cu cel observat la adulţi. Ganciclovirul a fost asociat cu o scădere a detectării CMV în mediu de cultură sau prin reacţie de polimerizare în lanţ. Neutropenia a fost singura reacţie adversă observată pe parcursul studiului şi, deşi niciunul dintre copii nu a necesitat întreruperea tratamentului, 4 dintre ei au necesitat tratament cu factor de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) pentru menţinerea numărului absolut de neutrofile > 400 celule/mm3. În cadrul unui studiu retrospectiv, unui număr de 122 de pacienţi copii şi adolescenţi cu transplant de ficat (cu vârsta cuprinsă între 16 zile şi 18 ani, cu o vârstă mediană de 2,5 ani) li s-a administrat intravenos ganciclovir în doză de 5 mg/kg de două ori pe zi, timp de cel puţin 14 zile, urmat de monitorizare preventivă a CMV prin metoda PCR. Patruzeci şi trei de pacienţi au fost identificaţi ca având un risc crescut de infecţie cu CMV, iar 79 au prezentat un risc normal. Infecţia asimptomatică cu CMV a fost detectată prin PCR la 34,4% dintre pacienţi şi a fost mai probabil să apară la cei cu risc crescut decât la cei cu risc obişnuit (58,1%, comparativ cu 21,8%, p = 0,0001). Doisprezece pacienţi (9,8%) au dezvoltat boala CMV (8 din grupul cu risc crescut, comparativ cu 4 din grupul cu risc obișnuit, p = 0,03). Trei pacienţi au prezentat rejet acut în decurs de 6 luni de la detectarea CMV, dar infecţia cu CMV a fost precedată de rejet în cazul a 13 pacienţi. Nu s-au raportat decese survenite în urma infecţiei cu CMV. Unui număr total de 38,5% dintre pacienţi nu li s-au administrat medicamente antivirale după tratamentul profilactic iniţial post-operator. 13 În cadrul unei analize retrospective, siguranţa şi eficienţa ganciclovir a fost comparată cu valganciclovir în cazul a 92 pacienţi copii şi adolescenţi cu transplant de rinichi şi/sau ficat (cu vârsta cuprinsă între 7 luni şi 18 ani, cu vârsta mediană de 9 ani). Tuturor copiilor li s-a administrat intravenos ganciclovir în doză de 5 mg/kg de două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, după transplant. Copiilor trataţi înainte de 2004 li s-a administrat oral ganciclovir în doză de 30 mg/kg până la 1 g per doză, de trei ori pe zi (n = 41), în timp ce copiilor trataţi după 2004 li s-a administrat valganciclovir până la 900 mg o dată pe zi (n = 51). Incidenţa globală a CMV a fost de 16% (15/92 pacienţi). Timpul de debut al infecţiei cu CMV a fost comparabil în cazul celor două grupuri. În cadrul unui studiu randomizat controlat, unui număr de 100 de nou-născuţi (cu vârsta ≤1 lună) cu infecţie CMV congenitală simptomatică cu afectare a SNC, li s-a administrat intravenos, timp de 6 săptămâni, ganciclovir în doză de 6 mg/kg la interval de 12 ore sau nu li s-a administrat niciun fel de tratament. Din cei 100 de pacienţi înrolaţi, 42 au întrunit toate criteriile studiului şi au fost supuşi atât unei evaluări audiometrice iniţiale, cât şi unei evaluări audiometrice de monitorizare la 6 luni. Dintre aceştia, unui număr de 25 li s-a administrat ganciclovir şi 17 nu au primit niciun tratament. Douăzeci şi una dintre cele 25 persoane cărora li s-a administrat ganciclovir au prezentat o îmbunătăţire a auzului sau şi-au menţinut auzul normal din momentul iniţial şi până la momentul evaluării de la 6 luni, comparativ cu 10/17 dintre pacienţii din grupul de control (84% şi 59%, respectiv p = 0,06). Niciuna dintre persoanele cărora li s-a administrat ganciclovir nu a prezentat o scădere a auzului de la momentul iniţial până la momentul evaluării de la 6 luni, comparativ cu cei 7 pacienţi din grupul de control (p < 0,01). La un an de la momentul iniţial, 5/24 dintre pacienţii cărora li s-a administrat ganciclovir şi 13/19 dintre pacienţii din grupul de control au raportat o scădere a auzului (p < 0,01). Pe parcursul studiului, 29/46 dintre pacienţii trataţi cu ganciclovir au prezentat neutropenie, comparativ cu 9/43 pacienţi din grupul de control (p < 0,1). Pe durata studiului s-au raportat 9 decese, 3 în cadrul grupului tratat cu ganciclovir şi 6 în cadrul grupului de control. Niciunul dintre decese nu a fost corelat cu medicaţia administrată în cadrul studiului. În cadrul unui studiu clinic randomizat, controlat, de fază III, 100 de nou-născuţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 33 zile, vârsta mediană fiind de 12 zile), cu infecţie cu CMV congenitală simptomatică severă cu afectare a SNC, au fost trataţi fie cu ganciclovir administrat intravenos în doză de 6 mg/kg de două ori pe zi, timp de 6 săptămâni (n = 48), fie nu li s-a administrat niciun fel de tratament antiviral (n = 52). Sugarii cărora li s-a administrat ganciclovir au prezentat o ameliorare a simptomelor specifice neurodezvoltării la 6 şi 12 luni, comparativ cu cei cărora nu li s-a administrat niciun fel de tratament antiviral. Cu toate că cei cărora li s-a administrat ganciclovir au prezentat mai puţine întârzieri în dezvoltare şi rezultate neurologice mai normale, cei mai mulţi dintre aceştia au prezentat o dezvoltare întârziată faţă de ceea ce ar fi putut fi considerată o dezvoltare normală la vârsta de 6 săptămâni, 6 luni sau 12 luni. Siguranţa nu a fost evaluată în cadrul acestui studiu. Un studiu retrospectiv a investigat efectul tratamentului antiviral asupra debutului tardiv al pierderii auzului la sugari cu infecţie CMV congenitală (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 34 luni, vârsta medie fiind de 10,3±7,8 luni, vârsta mediană de 8 luni). Studiul a inclus 21 sugari cu auz normal la naştere, care au prezentat un debut tardiv al pierderii auzului. Tratamentul antiviral a constat fie în: - Ganciclovir administrat intravenos în doză de 5 mg/kg zilnic timp de 6 săptămâni, urmat de valganciclovir administrat oral în doză de 17 mg/kg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni şi, ulterior, zilnic până la vârsta de 1 an, fie - Valganciclovir administrat oral în doză de 17 mg/kg de două ori pe zi timp de 12 săptămâni şi, ulterior, zilnic timp de 9 luni. Niciunul dintre copii nu a necesitat implant cohlear, iar pierderea auzului s-a îmbunătăţit în procent de 83% dintre urechile afectate iniţial de pierderea auzului. Neutropenia a fost singura reacţie adversă raportată şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului în cazul niciunui pacient. 14 5.2 Proprietăți farmacocinetice Expunerea sistemică (AUC0-∞) raportată după administrarea unei perfuzii i.v. timp de 1 oră cu 5 mg/kg ganciclovir la pacienții adulți cu transplant hepatic a fost în medie de 50,6 µg×h/ml (CV% 40). În această populație de pacienți, concentrația plasmatică maximă (Cmax) a fost în medie de 12,2 µg/ml (CV% 24). Distribuție Volumul de distribuţie al ganciclovirului administrat intravenos este corelat cu greutatea corporală. Volumul de distribuţie la starea de echilibru are un interval de 0,54−0,87 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice a fost de 1%−2% la concentraţii plasmatice de ganciclovir de 0,5 şi de 51 µg/ml. Ganciclovirul pătrunde în lichidul cefalorahidian, unde concentraţiile observate ating 24%−67% din concentraţiile plasmatice. Metabolizare Ganciclovirul nu este metabolizat într-o măsură semnificativă. Eliminare Ganciclovirul este eliminat predominant prin excreţie renală, prin filtrare glomerulară şi prin secreţia tubulară activă a ganciclovirului nemodificat. La pacienţii cu funcţie renală normală, peste 90% din doza de ganciclovir administrată intravenos este recuperată nemodificată în urină în interval de 24 ore. Clearance-ul sistemic mediu a fost cuprins între 2,64 ± 0,38 ml/minut/kg (N = 15) şi 4,52 ± 2,79 ml/minut/kg (N = 6) iar clearance-ul renal a fost cuprins între 2,57 ± 0,69 ml/minut/kg (N = 15) şi 3,48 ± 0,68 ml/minut/kg (N = 20), corespunzător cu 90%−101% din doza de ganciclovir administrată. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii fără insuficienţă renală a fost cuprins între 2,73 ± 1,29 (N = 6) şi 3,98 ± 1,78 ore (N = 8). Liniaritate/Non-liniaritate Ganciclovirul administrat intravenos prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de 1,6-5,0 mg/kg. Pacienții cu insuficiență renală Clearance-ul plasmatic total al ganciclovirului este corelat liniar cu clearance-ul creatininei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, s-a observat un clearance sistemic mediu de 2,1 ml/min/kg, 1 ml/min/kg şi, respectiv de 0,3 ml/min/kg. Pacienții cu insuficiență renală prezintă un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare crescut. S-a observat că la pacienții cu insuficiență renală severă timpul de injumătățire prin eliminare plasmatică a crescut de 10 ori (vezi pct. 4.2 pentru modificările dozei necesare în cazul pacienților cu afectare renală). Pacienții cu insuficiență renală care efectuează ședințe de hemodializă Hemodializa reduce concentraţiile plasmatice ale ganciclovirului cu aproximativ 50% după administrarea intravenoasă, în timpul unei şedinţe de hemodializă de 4 ore. În timpul hemodializei intermitente, valorile anticipate pentru clearance-ul ganciclovirului au fost între 42- 92 ml/minut, rezultând timpi de înjumătăţire plasmatică între şedinţele de dializă de 3,3-4,5 ore. Fracţia de ganciclovir eliminată pe durata unei singure şedinţe de dializă a variat între 50% şi 63%. În cazul dializei continue, valorile anticipate pentru clearance-ul ganciclovirului au fost mai mici (4,0-29,6 ml/minut), însă eliminarea ganciclovirului a fost mai mare în perioada dintre două administrări. Pacienții cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică, nu au fost studiate siguranța și eficacitatea ganciclovirului. Insuficiența hepatică nu ar trebui să influențeze farmacocinetica ganciclovirului, deoarece acesta se excretă renal și, din acest motiv, nu s-au făcut recomandări specifice privind adjustarea dozelor (vezi pct. 4.2). 15 Copii și adolescenți Farmacocinetica ganciclovirului administrat i.v. (în doză de 200mg/m2) a fost investigată în două studii efectuate la copii și adolescenți cu transplant hepatic (n = 18) și renal (n = 25) cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 16 ani și evaluată utilizând un model farmacocinetic. Clearance-ul creatininei (ClCr) și înălțimea pacienților au fost identificate ca și covariabile semnificative statistic pentru eliminarea ganciclovirului, volumul de distribuție la echilibru și volumul de distribuție în periferie. După ce s-a inclus în model ClCr și înălțimea, diferențele aparente în farmacocinetica ganciclovirului peste grupele de vârstă au fost corect reprezentate.Vârsta, sexul sau transplantul de organ nu au fost covariabile semnificative în aceste grupuri. Tabelul 1 prezintă parametrii farmacocinetici estimați pe grupe de vârstă. Tabel 1 Parametrii farmacocinetici după administrarea i.v. a ganciclovirului în funcție de SC (200mg/m2) la pacienții cu transplant hepatic și renal exprimat ca mediană (minim-maxim) <6 ani n=17 CL(l/h) Vcent (l) Vperif (l) Vss (l) ASC0-24h (μg×h/ml) Cmax (μg/ml) 4,23 (2,11-7,92) 1,83 (0,45-5,05) 5,81 (2,9-11,5) 8,06 (3,35-16,6) 24,3 (14,1-38,9) 12,1 (9,17-15) Între 6 și <12 ani n=9 4,03 (1,88-7,8) 6,48 (3,34-9,95) 16,4 (11,3-20,1) 22,1 (14,6-30,1) 40,4 (17,7-48,6) 13,3 (4,73-15) ≥12 și ≤16 ani n=17 7,53 (2,89-16,8) 12,1 (3,6-18,4) 27 (10,6-39,3) 37,9 (16,5-57,2) 37,6 (19,2-80,2) 12,4 (4,57-30,8) În plus, farmacocinetica ganciclovirului administrat intravenos conform regimului de dozare aprobat pentru adulți (5 mg/kg perfuzie i.v. administrată timp de 1 oră) a fost studiată la un grup restrâns de sugari și copii cu funcție renală normală și cu vârsta cuprinsă între 9 luni și 12 ani (n=10, medie 3,1 ani). Expunerea măsurată prin ASC0-∞ medie în ziua 1 (n=10) și ASC0-12h în ziua 14 (n=7) a fost de 19,4 ± 7,1 și 24,1 ± 14,6 μg×h/ml cu valori Cmax corespunzătoare de 7,59 ± 3,21 μg/ml (ziua 1) și, respectiv, 8,31 ± 4,9 μg/ml (ziua 14). În acest studiu a fost observată o tendință de scădere a expunerilor la populația pediatrică, odată cu dozarea pe bază de greutate corporală utilizată în acest studiu. La copii și adolescenți cu vârsta de până la 5 ani, valorile medii pentru ASC0- ∞ în ziua 1 (n =7) și ASC0-12h în ziua 14 (n=4) au fost de 17,7 ± 5,5 și 17,1 ± 7,5 μg×h/ml. Regimul de dozare a ganciclovir i.v. bazat pe SC și funcția renală (3 × SC × ClCrS), estimate cu ajutorul algoritmului de dozare pediatric al valganciclovirului, conduce la expuneri similare la ganciclovir în populația pediatrică cu vârste ≤ 16 ani (inclusiv de la naștere) (vezi Tabelul 2). Tabel 2 Simulare* ASC0-24h (μg×h/ml) a ganciclovirului pentru populația pediatrică tratată cu ganciclovir în doză (mg) de 3 (cid:3400) SC (cid:3400) ClCrS administrată sub perfuzie timp de 1h. Nr. pacienți incluși în simulare Mediana Media Min Max Pacienți ASC <40 μg×h/ml Pacienți <4 luni ≥4 luni și ≤2 ani >2 și <6 ani ≥6 și <12 ani ≥12 și ≤16 ani 86 384 126 781 96 55,6 57,1 24,9 124,1 89 (11%) 398 56,9 58,0 24,3 133,0 38 (10%) 195 54,4 55,1 16,5 105,7 13 (15%) 44 16 51,3 52,6 23,9 115,2 23 (24%) 41 51,4 51,8 22,6 94,1 28 (22%) 63 Nr. total pacienți 1473 55,4 56,4 16,5 133,0 191 (13%) 741 (51%) 151 (39%) (51%) 294 (38%) ASC 40-60 μg×h/ml Pacienți ASC >60 μg×h/ml ASC = aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp; SC= suprafața corporală; ClCr = clearance-ul creatininei; max = maxim; min = minim. * Simulările au fost efectuate utilizând un model validat de PK al populației pediatrice și date demografice de la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat tratament cu valganciclovir sau ganciclovir în studii clinice (n=1473 date înregistrate) (50%) 35 (28%) (51%) 29 (34%) (43%) 32 (33%) (50%) 541 (37%) Vârstnici Nu au fost efectuate studii la adulții cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranță Ganciclovirul a prezentat efect mutagen asupra celulelor limfomatoase de şoarece şi efect clastogen asupra celulelor de mamifere. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu studiul efectuat cu ganciclovir care a avut rezultate pozitive în ceea ce priveşte carcinogenitatea la şoarece. Ganciclovir este potenţial carcinogen. Ganciclovirul determină la animale tulburări de fertilitate şi teratogenitate. În baza studiilor efectuate la animale, unde aspermatogeneza a fost indusă prin expuneri sistemice la ganciclovir la valori sub concentraţiile terapeutice, este probabil ca ganciclovirul să determine inhibarea spermatogenezei la om. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilități În lipsa unor studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Pulberea nu trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile cu proprietăţi bacteriostatice care conţine parabeni (para-hidroxibenzoaţi), deoarece aceştia sunt incompatibili cu ganciclovir şi pot determina precipitarea acestuia. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani După reconstituire: Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării medicamentului reconstituit a fost demonstrată pentru un interval de 12 ore la 25°C, după dizolvarea cu apă pentru preparate injectabile. A nu se păstra la frigider sau congela. Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului. După diluare: Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru un interval de 24 ore la 2 - 8°C (a nu se congela). Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă Ganciclovir Rompharm trebuie utilizată imediat. În cazul în care soluţia nu este utilizată imediat, perioada de valabilitate în timpul utilizării şi condiţiile de păstrare de dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului, şi nu trebuie să 17 depăşească 24 ore la o temperatură cuprinsă între 2°C şi 8°C, exceptând cazul în care reconstituirea şi diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi după diluare, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Flacon tip I din sticlă incoloră, cu dop gri din cauciuc bromobutilic și sistem de închidere din aluminiu cu capsă albă detașabilă. Disponibil în cutii cu 1 flacon sau 5 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Este necesară atenţie în cazul manipulării Ganciclovir Rompharm. Deoarece ganciclovir este considerat a fi potenţial teratogen şi carcinogen la om, trebuie manipulat cu atenţie. A se evita inhalarea sau contactul direct al pulberii din flacoane sau contactul direct al soluţiei reconstituite cu pielea sau mucoasele. Soluţiile de Ganciclovir Rompharm sunt alcaline (pH ~ 11). Dacă acest contact are loc, se impune spălarea minuţioasă cu apă şi săpun, iar ochii trebuie clătiţi bine cu apă plată. Prepararea concentratului reconstituit Tehnica aseptică trebuie utilizată pe durata întregului proces de reconstituire a pulberii Ganciclovir Rompharm. 1. Capacul detaşabil trebuie îndepărtat pentru a expune părţile centrale ale dopului din cauciuc. Se extrag 10 ml de apă pentru preparate injectabile într-o seringă, apoi se injectează uşor în flacon prin centrul dopului din cauciuc, orientând acul către peretele flaconului. A nu se utiliza apă pentru preparate injectabile cu proprietăţi bacteriostatice care conţine parabeni (para-hidroxibenzoaţi), deoarece aceştia sunt incompatibili cu ganciclovir. 2. Flaconul trebuie rotit uşor pentru a asigura umezirea completă a medicamentului. 3. Flaconul trebuie rotit/învârtit uşor timp de câteva minute pentru a obţine o soluţie reconstituită limpede. 4. Soluţia reconstituită trebuie verificată cu atenţie pentru a se asigura faptul că medicamentul este dizolvat complet şi, practic nu conţine particule vizibile înainte de diluarea cu un solvent compatibil. Soluţiile reconstituite de Ganciclovir Rompharm au o culoare care poate varia de la incolor la galben deschis. Pentru condiţiile de păstrare ale concentratului reconstituit, vezi pct. 6.3. Prepararea soluției diluate finale pentru perfuzie În funcţie de greutatea pacientului, trebuie extras din flacon un volum corespunzător cu ajutorul unei seringi, şi ulterior diluat într-o soluţie perfuzabilă adecvată. A se adăuga un volum de 100 ml de solvent în soluţia reconstituită. Nu se recomandă concentraţii ale perfuziei mai mari de 10 mg/ml. Clorura de sodiu 0,9%, glucoză 5%, soluţiile Ringer sau soluţiile Ringer lactat sunt determinate a fi compatibile din punct de vedere fizic sau chimic cu ganciclovir. Ganciclovir Rompharm nu trebuie amestecat cu alte medicamente administrate intravenos. 18 Soluţia diluată trebuie perfuzată apoi intravenos în decurs de 1 oră conform informaţiilor de la pct. 4.2. A nu se administra prin injecţie intramusculară sau subcutanată, întrucât aceasta ar putea duce la iritația severă a ţesutului din cauza pH-ului crescut (~11) al soluţiei de ganciclovir. Pentru condiţiile de păstrare ale concentratului reconstituit, vezi pct. 6.3. Eliminare Numai pentru utilizare unică. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ S.C. Rompharm Company S.R.L. Str. Eroilor, nr.1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14152/2021/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Octombrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2021 19