1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8613/2016/01-15 Anexa 2 NR. 8614/2016/01-15 NR. 8615/2016/01-15 NR. 8616/2016/01-15 NR. 8617/2016/01-15 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 25 mg. Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi hidroclorotiazidă 25 mg. Excipienţi cu efect cunoscut Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, de culoare portocaliu deschis, marcate cu C51 pe una dintre feţe, cu diametrul de 8 mm. 2 Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, de culoare galben deschis, marcate cu C53 pe una dintre feţe, cu diametrul de 9,5 mm. Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate: Comprimate filmate rotunde, de culoare roşu cenuşiu, marcate cu C55 pe una dintre feţe, cu diametrul de 9,5 mm. Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate: Comprimate filmate ovale, de culoare galben deschis, marcate cu C54 pe una dintre feţe, cu dimensiuni de 15 x 7 mm. Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate: Comprimate filmate ovale, de culoare roşu cenuşiu, marcate cu C57 pe una dintre feţe, cu dimensiuni de 15 x 7 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Terapie de adiţie Sevikar HCT este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu combinaţia în doză fixă olmesartan medoxomil şi amlodipină administrată ca o formulare alcătuită din două componente. Terapie de substituţie Sevikar HCT este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi, a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu asocierea terapeutică dintre olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă, administrată sub forma unui comprimat care conţine două substanţe active (olmesartan medoxomil şi amlodipină sau olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă) şi un comprimat care conţine o singură substanţă activă (hidroclorotiazidă sau amlodipină). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Doza recomandată de Sevikar HCT este de 1 comprimat pe zi. Terapie de adiţie Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg şi amlodipină 5 mg administrată ca o combinaţíe în doză fixă cu dublă componentă.. Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 5 mg, administrată ca o combinaţie în doză fixă cu dublă componentă sau la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg. Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este 3 controlată adecvat cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg. Sevikar HCT 40mg/10 mg/12,5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 10 mg administrată ca o combinaţie în doză fixă cu dublă componentă sau cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg. Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg /12,5 sau cu Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg. O titrare treptată a dozelor componentelor individuale este recomandată înainte de trecerea la combinaţie în doză fixă de trei componente. Atunci când este cazul, din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la dubla combinaţie la combinaţia triplă. Terapie de substituţie Pacienţii controlaţi cu doze stabile de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă, administrate concomitent sub forma unui comprimat care conţine două substanţe active (olmesartan medoxomil şi amlodipină sau olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă) şi un comprimat care conţine o singură substanţă activă (hidroclorotiazidă sau amlodipină) pot fi trecuţi la Sevikar HCT care conţine aceleaşi doze din componentele individuale. Doza maximă recomandată de Sevikar HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg pe zi. Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste) La persoanele vârstnice se recomandată precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, în special în cazul administrării dozei maxime de Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg pe zi. O creștere a dozei trebuie făcută cu grijă la persoanele vârstnice (vezi pct. 4.4 și 5.2). Date foarte limitate sunt disponibile la Sevikar HCT pentru pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste. Se recomandă precauţie extremă incluzând monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale. Insuficienţă renală Doza maximă recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30 – 60 ml/min) este de un comprimat Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg, ca urmare a experienţei limitate cu doza de olmesartan medoxomil 40 mg la această categorie de pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată este recomandată monitorizarea potasemiei şi creatininemiei. Utilizarea Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) este contraindicată (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Sevikar HCT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza maximă de Sevikar HCT nu trebuie să depăşească 20 mg/5 mg/12,5 mg o dată pe zi. Monitorizarea atentă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Ca în cazul tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienții cu insuficiență hepatică și recomandări cu privire la doze nu au fost stabilite. Sevikar HCT trebuie să fie, prin urmare, administrat cu precauție la acești pacienți. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Administrarea amlodipinei trebuie inițiată cu cea mai mică doză și se titrează încet la pacienții cu insuficiență hepatică. 4 Utilizarea Sevikar HCT este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2), colestază sau obstrucţie biliară (vezi pct. 4.3). Copii si adolescenţi Nu este recomandată utilizarea de Sevikar HCT la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza absenţei datelor de siguranţă şi eficacitate. Mod de administrare: Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă). Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi. Sevikar HCT poate fi luat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la derivaţii de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă) sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Hipopotasemie refractară la tratament, hipercalcemie, hiponatremie şi hiperuricemie simptomatică. Insuficienţă hepatică severă, colestază şi tulburări obstructive biliare (vezi pct. 5.2). Al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Administrarea concomitentă a Sevikar HCT cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct.4.5 şi 5.1). Din cauza componentei amlodipină, Sevikar HCT este contraindicat la pacienţii cu: - şoc (inclusiv şoc cardiogen) - hipotensiune arterială severă - obstrucţie a căii de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică severă) - insuficienţă cardiacă instabilă din punct de vedere hemodinamic, după infarct miocardic acut 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu: Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea la pacienţii care prezintă depleţie volemică şi/sau sodică ca urmare a tratamentului diuretic intensiv, dietei cu restricţie de sare, diareei sau vărsăturilor, în special după administrarea primei doze. Se recomandă corectarea acestui status înainte de administrarea Sevikar HCT sau monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului. Alte afecţiuni care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron: La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra acestui sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută. Hipertensiune renovasculară: Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron. 5 Insuficienţă renală şi transplant renal: Când se utilizează Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea Sevikar HCT nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Azotemia asociată cu administrarea de diuretice tiazidice poate apărea la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă devine evidentă o insuficienţă renală progresivă, este necesară reevaluarea atentă, luându-se în considerare întreruperea tratamentului diuretic. Nu există experienţă legată de administrarea Sevikar HCT la pacienţii cu un transplant renal recent sau la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal (adică clearance al creatininei <12 ml/min). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică este crescută expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil (vezi pct. 5.2). În plus, modificările minore ale echilibrului hidro-electrolitic în timpul tratamentului cu tiazide pot accelera coma hepatică la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecțiuni hepatice progresive. Este necesară precauţie în cazul administrării Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienții cu insuficiență hepatică, administrarea amlodipinei trebuie făcută inițial cu doza cea mai mică a intervalului de dozare și trebuie administrată cu prudenţă, atât la începutul tratamentului cât și atunci când se crește doza. Utilizarea Sevikar HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, colestază sau obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3). Stenoză de valvă aortică şi de valvă mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: Datorită amlodipinei din Sevikar HCT, ca şi în cazul altor vasodilatatoare, este indicată precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar: În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea Sevikar HCT nu este recomandată la aceşti pacienţi. Efecte metabolice şi endocrine: Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat, poate fi necesară ajustarea dozei de insulină sau a dozelor medicamentelor antidiabetice orale (vezi pct. 4.5). Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide. Creşterea concentraţiilor plasmatice de colesterol şi trigliceride reprezintă reacţii adverse cunoscute ale terapiei cu diuretice tiazidice. 6 La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate apărea hiperuricemie sau poate fi accelerată instalarea unei gute manifeste. Dezechilibru hidroelectrolitic: Ca în cazul oricărui pacient tratat cu medicamente diuretice, trebuie efectuată determinarea periodică a electroliţilor serici, la intervale corespunzătoare. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot provoca dezechilibre hidrice sau electrolitice (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele de alarmă ale dezechilibrului hidric sau electrolitic sunt xerostomie, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, crampe sau durere musculară, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţa sau vărsăturile (vezi pct. 4.8). Riscul de hipopotasemie este cel mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care au un aport oral inadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). În schimb, ca urmare a antagonizării receptorilor de angiotensină II (AT 1 ) de către componenta olmesartan medoxomil din compoziţia Sevikar HCT poate apărea hiperpotasemie, mai ales în prezenţa insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace şi diabetului zaharat. Este recomandată monitorizarea atentă a potasemiei la pacienţii cu risc. Diureticele care economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu precum şi alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu (de exemplu heparină) trebuie administrate cu precauţie concomitent cu Sevikar HCT (vezi pct. 4.5) şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei de potasiu. Nu există dovezi că olmesartan medoxomil ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de diuretice. În general, deficitul de clor este uşor şi, de obicei, nu necesită tratament. Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi provoacă o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calcic. Hipercalcemia poate reprezenta o dovadă de hiperparatiroidie latentă. Administrarea de tiazide trebuie întreruptă înainte de efectuarea de teste ale funcţiei glandelor paratiroide. S-a evidenţiat faptul că tiazidele cresc excreţia urinară de magneziu, fapt ce poate duce la hipomagneziemie. Hiponatremia de diluţie poate surveni la pacienţii cu edeme, pe vreme foarte călduroasă. Litiu: Ca şi în cazul altor antagonişti ai receptorului de angiotensină II, nu este recomandată administrarea concomitentă de Sevikar HCT şi litiu (vezi pct. 4.5). Insuficienţă cardiacă: Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la persoanele cu predispoziţie, pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA) şi antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu placebo controlat, de lungă durată cu amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (NYHA III şi IV) incidenţa raportării edemului pulmonar a fost mai mare la grupul cu amlodipină, comparativ cu grupul cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocanţii canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie să fie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece ei pot creşte riscul unor viitoare efecte cardiovasculare şi al mortalităţii. 7 Enteropatia de tip sprue: În cazuri foarte rare, diareea severă, cronică cu pierdere substanţială în greutate a fost raportată la pacienții tratați cu olmesartan câteva luni până la ani de la inițierea tratamentului posibil cauzată de o reacţie de hipersensibilitate întârziată, localizată. Biopsiile intestinale la aceşti pacienţi au demonstrat de multe ori atrofie a vilozităților. Dacă un pacient dezvoltă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan, și în absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie întrerupt imediat și nu trebuie repornit. Dacă diareea nu se ameliorează în timpul săptămânii de după întreruperea tratamentului, trebuie luat în considerare consultul de specialitate (de exemplu, un gastroenterolog). Efuziune coroidiană, miopia acută și glaucomul acut secundar cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacţie de tip idiosincrazic, ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual,miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă (vezi pct. 4.8). Sarcina: Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti de angiotensină II în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti de angiotensină II, pacientele care au planificat o sarcină trebuie să fie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în sarcină este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu antagonişti de angiotensină II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Copii şi adolescenţi: Sevikar HCT nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Vârstnici: La vârstnici creşterea dozei trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2). Fotosensibilitate: În cazul administrării diureticelor tiazide au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apare reacţie de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu Sevikar HCT, se recomandă oprirea tratamentului. Dacă se consideră necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea regiunilor expuse la soare sau la raze UVA artificiale. Cancer cutanat de tip non-melanom A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer – NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC. Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8). Toxicitate respiratorie acută: 8 După administrarea de hidroclorotiazidă, au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemul pulmonar apare de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore după administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, Sevikar HCT trebuie retras și trebuie administrat tratamentul adecvat. Hidroclorotiazida nu trebuie administrată la pacienții care au prezentat anterior ARDS in urma administrării de hidroclorotiazidă. Alte atenţionări: Ca în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral. La pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic, pot apărea reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar acestea sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente. În cazul utilizării de diuretice tiazidice a fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic. Ca în cazul tuturor celorlalţi antagonişti de angiotensină II, efectul hipotensiv al olmesartan este într-o oarecare măsură mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte rase, însă, acest efect nu a fost observat în unul dintre cele trei studii clinice cu Sevikar HCT care include pacienţi aparţinând rasei negre (30%), vezi, de asemenea, pct. 5.1. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic ,,nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Sevikar HCT: Nu este recomandată utilizarea concomitentă Litiu: În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei şi, rar, cu antagonişti de angiotensină II au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice şi toxicităţii litiului. În plus, clearance-ul renal al litiului este redus de tiazide şi, prin urmare, poate fi crescut riscul de toxicitate a litiului. Prin urmare, utilizarea concomitentă de Sevikar HCT şi litiu nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea combinaţiei în doză fixă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului. Utilizare concomitentă care necesită precauţie Baclofen: Poate apărea potenţarea efectului antihipertensiv. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: AINS (de exemplu acid acetil salicilic (>3 g/zi), inhibitori ai COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectul antihipertensiv al diureticelor tiazidice şi antagoniştilor receptorului de angiotensină II. La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau persoane vârstnice cu funcţie renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorului de angiotensină II cu substanţe care inhibă ciclooxigenaza poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută care este, de obicei, reversibilă. Ca urmare, combinaţia în doză fixă trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi periodic după aceea. Utilizări concomitente care trebuie urmărite atent 9 Amifostină: Poate surveni potenţarea efectului antihipertensiv. Alte medicamente antihipertensive: Efectul hipotensiv al Sevikar HCT poate fi crescut de utilizarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive. Alcool etilic, barbiturice, substanţe narcotice sau antidepresive: Poate apărea potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice. Interacţiuni potenţiale legate de olmesartan medoxomil: Utilizare concomitentă nerecomandată Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor de angiotensină II sau aliskiren: Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor de angiotensină II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice de potasiu: Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de potasiu (de exemplu heparină, inhibitori ai ECA) poate duce la creşteri ale potasemiei (vezi pct. 4.4). Dacă medicamentele care influenţează concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie prescrise în asociere cu Sevikar HCT, este recomandată monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Informaţii suplimentare Colesevelam, chelator al acizilor biliari: Administrarea concomitentă a clorhidratului de colesevelam, un medicament care se fixează de acizii biliari, reduce expunerea sistemică, concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi t 1/2 . Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam scade efectul interacțiunii cu alte medicamente. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de doza de clorhidrat de colesevelam trebuie luată în considerare (vezi pct. 5.2). După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu) s-a observat o scădere uşoară a biodisponibilităţii olmesartan. Olmesartan medoxomil nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente la subiecţii sănătoşi. Olmesartan nu a avut efecte inhibitorii semnificative clinic asupra enzimelor citocromului P450 uman 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 in vitro şi nu a avut efecte inductoare sau acestea au fost minime asupra activităţilor citocromului P450 la şobolan. Nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic între olmesartan şi medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450 prezentate mai sus. Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină Utilizare concomitentă care necesită precauţie 10 Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei: Inhibitorii CYP3A4: Administrarea concomitentă de amlodipină cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, azoli antifungici, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) pot provoca o creştere semnificativă a expunerii la amlodipină.Traducerea clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai pronunţată la vârstnici. Există un risc crescut de hipotensiune. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi poate fi necesară ajustarea dozelor. Inductoare CYP3A4: În cazul administrării concomitente de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei luată în considerare atât în timpul și cât şi după medicația concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare). Administrarea de amlodipină împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi având ca rezultat amplificarea efectelor prin hipotensoare. Dantrolen (soluţie perfuzabilă): la animale s-a observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular cu hiperkaliemie după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie se recomandă ca administrarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, să fie evitată la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în managementul hipertermiei maligne. Efectele amlodipinei asupra altor medicamente: Efectul hipotensiv al amlodipinei se adaugă efectelor hipotensive ale altor medicamente antihipertensive. În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Simvastatina: administrarea concomitentă de doze multiple de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină rezultă în creşterea cu 77% a expunerii la simvastatină în comparaţie cu simvastatina singură. Se limitează doza de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii în tratament cu amlodipină. Tacrolimus: Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul. Mecanismul țintă al inhibitorilor Rapamicinei (mTOR): inhibitorii mTOR precum sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturile CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. Cu utilizarea concomitentă de inhibitori mTOR, amlodipina poate crește expunerea inhibitorilor mTOR. Ciclosporină: Intr-un studiu prospectiv efectuat la pacienți cu transplant renal, a fost observată o creștere medie de 40% a concentraţiilor minime de ciclosporină atunci când este utilizată concomitent cu amlodipina. Administrarea concomitentă a Sevikar HCT cu ciclosporina poate crește expunerea la ciclosporină. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei minime de ciclosporină, în timpul administrării concomitente cu amlodipina şi reducerea dozei de ciclosporină dacă este necesar. Interacţiuni potenţiale legate de hidroclorotiazidă: Utilizare concomitentă nerecomandată Medicamentele care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului 11 Efectul hidroclorotiazidei de depleţie a potasiului (vezi pct. 4.4) poate fi potenţat de administrarea concomitentă a altor medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de exemplu alte diuretice care elimină potasiul, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică sau derivaţi ai acidului salicilic). Prin urmare, nu este recomandată această utilizare concomitentă. Utilizare concomitentă care necesită precauţie Săruri de calciu: Diureticele tiazidice pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale calciului, ca urmare a scăderii excreţiei. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu, concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător. Rezinele colestiramină şi colestipol: Absorbţia hidroclorotiazidei este influenţată de prezenţa rezinelor schimbătoare de anioni. Glicozide digitalice: Hipopotasemia sau hipomagneziemia induse de tiazide pot favoriza instalarea de aritmii cardiace induse de digitalice. Medicamente influenţate de modificările potasemiei: Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi ECG atunci când Sevikar HCT este administrat concomitent cu medicamente influenţate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu glicozide digitalice şi antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (tahicardie ventriculară) (inclusiv unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară): - Antiaritmicele de clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă) - Antiaritmicele de clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) - Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol). - Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV). Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină): Efectul miorelaxantelor nedepolarizante poate fi potenţat de către hidroclorotiazidă. Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperiden): Creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a ratei de evacuare gastrică. Medicamente antidiabetice (medicamente orale şi insulină): Tratamentul cu un medicament tiazidic poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic (vezi pct. 4.4). Metformin: Metforminul trebuie utilizat cu precauţie, din cauza riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională, legată de hidroclorotiazidă. Beta blocante şi diazoxid: Efectul hiperglicemic al beta blocantelor şi diazoxidului poate fi intensificat de tiazide. Amine presoare (de exemplu, noradrenalină): Efectul aminelor presoare poate fi diminuat. Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol): Ajustarea dozei de medicamente uricozurice poate fi necesară, deoarece hidroclorotiazida poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de acid uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau 12 sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a unui tiazidic poate determina creşterea incidenţei reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol. Amantadină: Tiazidele pot determina creşterea riscului de reacţii adverse provocate de amantadină. Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat): Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor mielosupresoare. Salicilaţi: În cazul administrării de doze mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate amplifica efectul toxic al salicilaţilor asupra sistemului nervos central. Metildopa: Au existat raportări izolate de anemie hemolitică survenite în cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi metildopa. Ciclosporină: Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi de complicaţii de tipul gutei. Tetracicline: Administrarea concomitentă de tetracicline şi tiazide măreşte riscul de creştere a concentraţiei plasmatice a ureei, indusă de tetraciclină. Această interacţiune nu se aplică, probabil, în cazul administrării concomitente a doxiciclinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea Sevikar HCT este contraindicată în timpul celui de-al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Ţinând cont de efectele componentelor individuale ale acestui medicament combinat asupra sarcinii, utilizarea Sevikar HCT nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Olmesartan medoxomil Utilizarea antagoniştilor de angiotensină II nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor de angiotensină II este contraindicată în timpul celui de-al 2-lea şi de-al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovada epidemiologică privind riscul teratogenicităţii după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu a fost concludentă; însă, nu poate fi exclusă o creştere mică a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate privind riscul determinat de antagoniştii receptorului de angiotensină II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai receptorului de angiotensină, pacientele care plănuiesc să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când se diagnostichează sarcina, tratamentul cu antagonişti ai receptorului de angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie iniţiată terapia alternativă. Expunerea la antagoniştii receptorului de angiotensină II în timpul celui de-al 2-lea şi de-al 3-lea trimestru de sarcină este cunoscută că induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi de asemenea pct. 5.3). Dacă expunerea la antagoniştii de angiotensină II a survenit începând din al 2-lea trimestru de sarcină, este recomandată verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorului de angiotensină II trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). 13 Hidroclorotiazidă Există experienţă limitată privind utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Pe baza mecanismului de acţiune farmacologic al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină poate afecta perfuzia feto-placentară şi poate provoca efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, tulburări ale echilibrului electrolitic şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul edemelor gestaţionale, hipertensiunii arteriale gestaţionale sau preeclampsiei din cauza riscului de scădere a volemiei şi de hipoperfuzie placentară, administrarea neavând un efect benefic asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, exceptând rarele situaţii în care nu poate fi utilizat niciun alt tratament. Amlodipină Datele referitoare la un număr limitat de sarcini expuse nu evidenţiază faptul că amlodipina sau alţi antagonişti ai receptorilor de calciu ar avea un efect nociv asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, poate exista un risc de travaliu prelungit. Alăptarea Sevikar HCT nu este recomandat în timpul alăptării şi sunt preferabile tratamente alternative, cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur. Olmesartan se elimină în lapte la femelele de şobolan care alăptează. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă olmesartan trece în laptele matern. Amlodipina se excretă în laptele uman. Doza primită de sugari din laptele matern a fost estimată la un interval intercuartilar de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Nu se cunoaşte dacă amlodipina se elimină în lapte. Blocantele canalelor de calciu similare, de tip dihidropiridinic, se elimină în lapte. Hidroclorotiazida se excretă în cantităţi mici în laptele matern. Deoarece tiazidele în doze mari provoacă intensificarea diurezei pot inhiba producerea de lapte. Utilizarea Sevikar HCT în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Sevikar HCT este utilizat în timpul alăptării trebuie păstrate cele mai mici doze posibile. Fertilitatea Modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului au fost raportate la unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte un potenţial efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3) 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie reţinut faptul că, ocazional, ameţelile, cefaleea, greaţa sau fatigabilitatea pot să apară la pacienţii trataţi cu medicamente antihipertensive şi că aceste simptome pot afecta capacitatea de reacţie. Se recomandă precauţie, în special, la începutul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Siguranţa Sevikar HCT a fost investigată în studiile clinice la 7826 pacienţi trataţi cu olmesartan medoxomil în combinaţie cu amlodipina şi hidroclorotiazida. Reacţiile adverse din studiile clinice, post-autorizare, studiile de siguranţă şi raportările spontane sunt 14 rezumate în tabelul 1 pentru Sevikar HCT precum şi pentru componentele individuale olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă pe baza profilului de siguranţă cunoscut al componentelor. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Sevikar HCT sunt edemul periferic, cefaleea şi ameţeala. Următorii termeni au fost utilizaţi pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse: Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tabel 1 : Situaţia reacţiilor adverse ale Sevikar HCT şi componentele individuale Clasificare a MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţe Sevikar HCT Olmesarta n Amlodipină HCTZ Infecţii şi infestări Infecţie de căi respiratorii superioare Frecvente Rinofaringită Frecvente Infecţie de căi urinare Frecvente Frecvente Sialoadenită Rare Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și carcinom cu celule scuamoase) Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologic e şi limfatice Leucopenie Foarte rare Rare Trombocitopenie Mai puţin frecvente Foarte rare Rare Depresie medulară Rare Neutropenie/Agranu locitoză Rare Anemie hemolitică Rare Anemie aplastică Rare Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii anafilactice Mai puţin frecvente Hipersensibilitate medicamentoasă Foarte rare Tulburări metabolice şi de nutriţie Hiperpotasemie Mai puţin frecvente Rare Hipopotasemie Mai puţin frecvente Frecvente Anorexie Mai puţin frecvente Glicozurie Frecvente 15 Hipercalcemie Frecvente Hiperglicemie Foarte rare Frecvente Hipomagnesiemie Frecvente Hiponatremie Frecvente Hipocloremie Frecvente Hipertrigliceridemie Frecvente Foarte frecvente Hipocolesterolemie Foarte frecvente Hiperuricemie Frecvente Foarte frecvente Alcaloză hipocloremică Foarte rare Hiperamilazemie Frecvente Tulburări psihice Confuzie Rare Frecvente Depresie Mai puţin frecvente Rare Apatie Rare Iritabilitate Mai puţin frecvente Nelinişte Rare Modificări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate) Mai puţin frecvente Tulburări de somn (inclusiv insomnie) Mai puţin frecvente Rare Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente Rare Ameţeală posturală Mai puţin frecvente Presincopă Mai puţin frecvente Disgeuzie Mai puţin frecvente Hipertonie Foarte rare Hipoestezie Mai puţin frecvente Parestezie Mai puţin frecvente Rare Neuropatie periferică Foarte rare Somnolenţă Frecvente Sincopă Mai puţin frecvente Convulsii Rare Pierderea apetitului Mai puţin frecvente Tremor Mai puţin frecvente 16 Tulburări extrapiramidale Cu frecvenţă necunoscută Tulburări oculare Tulburări de vedere (inclusiv diplopie, înceţoşarea vederii) Frecvente Rare Lăcrimare scăzută Rare Agravarea miopiei Mai puţin frecvente Xantopsie Rare Miopie acută, glaucom acut cu unghi închis (vezi pct. 4.4) Cu frecvenţă necunoscută Efuziune coroidiană Cu frecvenţă necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Rare Tinitus Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Palpitaţii Frecvente Frecvente Tahicardie Mai puţin frecvente Infarct miocardic Foarte rare Aritmie (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) Mai puţin frecvente Rare Angina pectorală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente (incluzând agravarea anginei pectorale) Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Frecvente Rare Mai puţin frecvente Hiperemie facială Mai puţin frecvente Frecvente Hipotensiune arterială ortostatică Mai puţin frecvente Vasculită (inclusiv angeita necrozantă) Foarte rare Rare Tromboză Rare Embolie Rare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Bronşită Frecvente Dispnee Frecvente Rare Faringită Frecvente Rinită Frecvente Mai puţin frecvente 17 Pneumonie interstiţială acută Rare Detresă respiratorie Mai puţin frecvente Edem pulmonar Rare Sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi pct. 4.4.) Foarte rare Tulburări gastro - intestinale Diaree Frecvente Frecvente Frecvente Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Constipaţie Frecvente Frecvente Uscăciunea gurii Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Durere abdominală Frecvente Frecvente Frecvente Modificări ale tranzitului obişnuit (inclusiv diaree şi constipaţie) Frecvente Meteorism Frecvente Dispepsie Frecvente Frecvente Gastrită Foarte rare Iritaţie gastrică Frecvente Gastroenterită Frecvente Hiperplazie gingivală Foarte rare Ileus paralitic Foarte rare Pancreatită Foarte rare Rare Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Enteropatie de tip sprue (vezi pct. 4.4) Foarte rare Tulburări hepato- biliare Hepatite Foarte rare Icter (icter colestatic intrahepatic) Foarte rare Rare Colecistită acută Rare Hepatită autoimună* Cu frecvenţă necunoscut ă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie Mai puţin frecvente Angioedem Rare Foarte rare Dermatită alergică Mai puţin frecvente Eritem multiform Foarte rare Eritem Mai puţin frecvente 18 Reacţii asemănătoare lupusului eritematos cutanat Rare Exantem Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Dermatita exfoliativă Foarte rare Hiperhidroză Mai puţin frecvente Reacţii de fotosensibilitate Foarte rare Mai puţin frecvente Prurit Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Purpură Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Edem Quincke Foarte rare Erupţie cutanată trazitorie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Reactivarea lupusului eritematos cutanat Rare Necroliza epidermică toxică Cu frecvenţă necunoscută Rare Decolorare cutanată Mai puţin frecvente Sindrom Stevens- Johnson Foarte rare Urticarie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Spasme musculare Frecvente Rare Frecvente Umflarea articulaţiilor Frecvente Slăbiciune musculară Mai puţin frecvente Rare Umflarea gleznelor Frecvente Artralgie Mai puţin frecvente Artrită Frecvente Durere lombară Frecvente Mai puţin frecvente Pareză Rare Mialgie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Dureri osoase Frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Polachiurie Frecvente Creşterea frecvenţei urinării Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută Rare Hematurie Frecvente Tulburări de micţiune Mai puţin frecvente 19 Nicturie Mai puţin frecvente Nefrită interstiţială Rare Insuficienţă renală Rare Rare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Ginecomastie Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Edem periferic Frecvente Frecvente Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente Durere toracică Frecvente Mai puţin frecvente Febră Rare Simptome asemănătoare gripei Frecvente Letargie Rare Stare de rău Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Edem Foarte frecvente Durere Frecvente Mai puţin frecvente Edem facial Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice Creşterea creatininei sanguine Frecvente Rare Frecvente Creşterea ureei sanguine Frecvente Frecvente Frecvente Creşterea acidului uric Frecvente Scăderea potasiului sanguin Mai puţin frecvente Creşterea gama glutamil transferazei Mai puţin frecvente Creşterea alanin aminotransferazei Mai puţin frecvente Creşterea aspartat aminotransferazei Mai puţin frecvente Creşterea enzimelor hepatice Frecvente Foarte rare (cea mai mare parte în legătură cu colestaza) Creşterea creatin fosfokinazei serice Frecvente Scăderea greutăţii corporale Mai puţin frecvente Creşterea greutăţii corporale Mai puţin frecvente *Cazuri de hepatită autoimună cu o latență de la câteva luni până la câțiva ani au fost raportate după punerea pe piață, care au fost reversibile după retragerea olmesartanului. 20 Cazuri izolate de rabdomioliză, au fost raportate în asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. La pacienţii trataţi cu amlodipină au fost raportate cazuri izolate de sindrom extrapiramidal. Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1). Alte reacţii adverse raportate fie în studiile clinice, fie din datele de după punerea pe piaţă referitoare la utilizarea unei combinaţii în doză fixă de olmesartan medoxomil şi amlodipină şi care nu au fost raportate deja în cazul administrării Sevikar HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al monoterapiei cu amlodipină sau raportate într-o frecvenţă mai mare pentru dubla combinaţie (Tabel 2): Tabel 2: Combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi amlodipină Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Tulburări ale sistemului imunitar Rare Hipersensibilitate medicamentoasă Tulburări gastro- intestinale Mai puţin frecvente Durere la nivelul abdomenului superior Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente Libido scăzut Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Edem cu godeu Mai puţin frecvente Letargie Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Dureri ale extremităţilor Alte reacţii adverse raportate fie în studiile clinice, fie din datele de după punerea pe piaţă referitoare la utilizarea unei combinaţii în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă şi care nu au fost raportate deja în cazul administrării Sevikar HCT, al monoterapiei cu olmesartan medoxomil sau al monoterapiei cu hidroclorotiazidă sau care au fost raportate în frecvenţe mai mari pentru dubla combinaţie (Tabel 3): Tabel 3: Combinaţia în doză fixă de olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Tulburări ale sistemului nervos Rare Tulburări ale conştienţei (cum ar fi pierdere a conştienţei) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Eczeme Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Dureri ale extremităţilor Investigaţii diagnostice Rare Scăderi minore ale valorilor medii ale hemoglobinei şi hematocritului Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 21 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome: Doza maximă recomandată de Sevikar HCT este de 40 mg/10 mg/25 mg o dată pe zi. Nu există informaţii legate de supradozajul cu Sevikar HCT la om. Cel mai probabil efect al supradozajului cu Sevikar HCT este hipotensiunea arterială. Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; poate fi întâlnită bradicardie, dacă survine stimularea parasimpatică (vagală). Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să ducă la vasodilataţie periferică excesivă, cu hipotensiune arterială marcată şi o posibilă tahicardie reflexă. S-a raportat o hipotensiune arterială sistemică marcată şi potenţial prelungită, mergând până la şoc, cu evoluţie letală. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 de ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile iniţiale de resuscitare (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţie electrolitică (hipopotasemie, hipocloremie) şi deshidratare, ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipopotasemia poate duce la spasme musculare şi/sau poate accentua aritmiile cardiace asociate cu utilizarea concomitentă de glicozide digitalice sau de anumite medicamente antiaritmice. Tratament: În cazul supradozajului cu Sevikar HCT, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Abordarea terapeutică depinde de durata de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a demonstrat faptul că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia amlodipinei reduce marcat absorbţia amlodipinei. Hipotensiunea arterială semnificativă clinic apărută ca urmare a unui supradozaj cu Sevikar HCT necesită susţinere activă a sistemului cardiovascular, inclusiv monitorizarea atentă a funcţiei cardiace şi pulmonare, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu picioarele ridicate şi urmărirea cu atenţie a volemiei şi a debitului urinar. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor în refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să nu existe contraindicaţii ale utilizării sale. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocadei canalelor de calciu. Electroliţii serici şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă survine hipotensiunea arterială, pacientul trebuie poziţionat în decubit dorsal şi se vor administra rapid substituenţi volemici şi electrolitici. Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, probabil, dializa nu este utilă. Proporţia în care olmesartan sau hidroclorotiazida pot fi dializate nu este cunoscută. Gradul în care olmesartan şi hidroclorotiazida sunt eliminate prin hemodializă nu a fost stabilit. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 22 Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, blocante ale canalelor de calciu şi diuretice, codul ATC: C09DX03. Sevikar HCT este o combinaţie în doză fixă dintre un antagonist al receptorului de angiotensină II, olmesartan medoxomil, un blocant al canalelor de calciu, besilatul de amlodipină şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Combinaţia acestor componente are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o mai mare măsură decât fiecare componentă în parte. Olmesartan medoxomil este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensină II (tipul AT 1 ), activ pe cale orală. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi joacă un rol semnificativ în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimulare a sintezei şi eliberării de aldosteron, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală a sodiului. Olmesartan blochează efectele vasoconstrictoare şi de secreţie de aldosteron ale angiotensinei II, prin blocarea legării acesteia de receptorul AT 1 la nivelul ţesuturilor, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda corticosuprarenală. Acţiunea olmesartan este independentă de sursa sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor de angiotensină II (AT 1 ) de către olmesartan duce la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de renină şi ale concentraţiilor de angiotensină I şi II, precum şi un grad de scădere a concentraţiilor plasmatice de aldosteron. În hipertensiunea arterială, olmesartan medoxomil provoacă o reducere de durată şi dependentă de doză a tensiunii arteriale. Nu a existat nicio dovadă de hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de revenire a hipertensiunii arteriale după întreruperea bruscă a tratamentului. Administrarea o dată pe zi de olmesartan medoxomil furnizează o reducere eficace şi lină a tensiunii arteriale, pe durata a 24 ore. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi ale tensiunii arteriale similare cu cele obţinute după administrarea de două ori pe zi, în aceeaşi doză zilnică totală. În cazul tratamentului continuu, reducerile maxime ale tensiunii arteriale sunt obţinute la 8 săptămâni după iniţierea terapiei, cu toate că un procent substanţial al efectului hipotensor se observă deja după 2 săptămâni de tratament. Efectul olmesartan medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut. Studiul randomizat de prevenire a microalbuminuriei diabetice cu olmeasartan (ROADMAP) pe 4447 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, normo-albuminurie și cel puțin un factor suplimentar de risc cardiovascular a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia instalarea microalbuminuriei. În timpul urmăririi pe o durată medie de 3,2 ani, pacienţii au primit olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor ECA sau BRA. Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului, în obiectivul primar, în timpul până la debutul microalbuminuriei în favoarea olmesartan. După ajustarea diferenţelor de tensiune arterială scăderea acestui risc nu a mai fost semnificativă din punct de vedere statistic. 8,2% (178 din 2160) din pacienții din grupul olmesartan medoxomil și 9,8% (210 din 2139) în grupul placebo au dezvoltat microalbuminurie. Pentru obiectivele secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 pacienți (4,3%) cu olmesartan și la 94 pacienți (4,2%), cu placebo. Incidenta mortalităţii de cauză cardiovasculară a fost mai mare cu olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 pacienţi (0,7%) faţă de 3 pacienţi (0,1%)), în ciuda ratelor similare de accident vascular cerebral non-letal (14 pacienți (0,6%) faţă de 8 pacienţi (0,4%)), infarct miocardic non- letal (17 pacienți (0,8%) față de 26 pacienți (1,2%)) și mortalitate de cauză non- cardiovasculară (11 pacienți (0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)). Mortalitatea generală cu olmesartan a crescut numeric (26 pacienţi (1,2%) față de 15 pacienți (0,7%)), care a fost determinată în principal de către un număr mai mare de evenimente cardiovasculare letale. Studiul privind reducerea incidenţei de boală renală în stadiul cel mai avansat în nefropatia diabetică (ORIENT) a investigat efectele olmesartan asupra rezultatelor renale si cardiovasculare la 577 pacienţi japonezi şi chinezi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cunoscută. În timpul urmăririi medii de 3,1 ani, 23 pacienţii au primit olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA. Obiectivul primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boala renală în stadiul cel mai avansat, toate cauzele de mortalitate), a avut loc la 116 pacienţi din grupul cu olmesartan (41,1%) și 129 pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). Obiectivul secundar cardiovascular compus a apărut la 40 pacienți tratați cu olmesartan (14,2%) și la 53 pacienți cărora li s-a administrat placebo (18,7%). Acest obiectiv compus cardiovascular a inclus decesul de cauză cardiovasculară la 10 (3,5%) dintre pacienţii care au primit olmesartan faţă de 3 (1,1%) dintre cei care au primit placebo, mortalitatea generală 19 (6,7%) faţă de 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-letal 8 (2,8%) comparativ cu 11 (3,9%) și respectiv, infarct miocardic non-letal 3 (1,1%) față de 7 (2,5%). Componenta amlodipină din compoziţia Sevikar HCT este un blocant al canalelor de calciu care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele potenţial-dependente de tip L de la nivelul cordului şi muşchilor netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă şi de locurile de legare dihidropiridinice şi de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina este relativ vasoselectivă, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei este urmare a efectului relaxant direct asupra muşchiului neted arterial, fapt ce duce la o scădere a rezistenţei periferice şi, astfel, a tensiunii arteriale. La pacienţii hipertensivi, amlodipina provoacă o reducere dependentă de doză, de lungă durată a tensiunii arteriale. Nu au existat dovezi de hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound după întreruperea bruscă a terapiei. După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale concentraţiilor plasmatice de catecolamine. La pacienţii cu hipertensiune arterială cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare glomerulară şi au efect asupra fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau proteinuriei. În studiile de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe teste de efort efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II-IV NYHA, s-a constatat faptul că amlodipina nu produce nici o deteriorare clinică, măsurată prin toleranţa la exerciţii fizice, fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice. Într-un studiu placebo controlat (PRAISE), destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III- IV NYHA, trataţi cu digitalice, diuretice şi inhibitori ai ECA, s-a evidenţiat faptul că amlodipina nu a determinat o creştere a riscului de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu de urmărire (PRAISE-2) efectuat cu amlodipină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau elemente obiective sugestive pentru o afecţiune ischemică subiacentă, trataţi deja cu doze stabile de inhibitori ai ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut niciun efect asupra mortalităţii cardiovasculare şi totale. La acest grup special de pacienţi, administrarea de amlodipină s-a asociat cu un număr crescut de raportări de edem pulmonar, în pofida inexistenţei vreunei diferenţe în ceea ce priveşte incidenţa agravării insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo. Un studiu randomizat dublu-orb, de morbiditate-mortalitate numit Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant pentru Prevenirea Infarctului Miocardic (ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara cele mai noi tratamente medicamentoase: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor ECA), ca primă linie de tratament faţă de diureticul-tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată. Un total de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau peste au fost randomizaţi si urmăriţipe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor suplimentar de risc de BC, inclusiv infarct miocardic în antecedente sau accident vascular cerebral (> 6 luni înainte de înscrierea în studiu) sau alte 24 BCV aterosclerotice documentate (în total 51,5%), diabet de tip 2 (36,1%), HDL-C <35 mg / dl (11,6%), hipertrofia ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiografie (20,9%), fumatul la momentul studiului (21,9%). Obiectivul primar a fost o asociere de BC letală sau infarct miocardic non-letal. Nu a fost nicio diferenţă semnificativă în cazul obiectivului primar între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98, 95% CI (0,90 – 1,07), p = 0,65. Printre obiectivele secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unei combinaţii cardiovasculare) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2% faţă de 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25- 1,52] p <0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă semnificativă în mortalitatea de toate cauzele între tratamentul cu amlodipină şi cel pe bază de clortalidonă (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20). Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele influenţează mecanismele tubulare renale ale reabsorbţiei de electroliţi, crescând în mod direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, cu creşteri consecutive ale eliminării urinare de potasiu şi bicarbonat şi scăderi ale potasemiei. Legătura renină-aldosteron este mediată de angiotensina II şi, ca urmare, administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorului de angiotensină II tinde să inverseze eliminarea de potasiu asociată cu utilizarea de diuretice tiazidice. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei apare la aproximativ 2 ore de la utilizare, efectul maxim survine la aproximativ 4 ore după administrarea dozei iar acţiunea persistă aproximativ 6-12 ore. Studiile epidemiologice au demonstrat faptul că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă administrată în monoterapie reduce riscul de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară. Rezultate ale studiilor clinice Într-un studiu placebo controlat, randomizat cu durata de 12 săptămâni, cu un grup paralel de 2492 pacienţi (67% pacienţi caucazieni), tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg a dus la scăderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice comparativ cu tratamentul cu oricare dintre combinaţiile duble respective, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus hidroclorotiazidă 25 mg şi amlodipină 10 mg plus hidroclorotiazidă 25 mg. Efectul hipotensiv suplimentar al Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comparativ cu combinaţiile duble analoge a avut valori cuprinse între -3,8 şi -6,7 mmHg pentru tensiunea arterială diastolică şi între -7,1 şi - 9,6 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică în poziţia şezând şi a survenit în primele 2 săptămâni. Procentul de pacienţi care ating valoarea ţintă a tensiunii arteriale (<140/90 mmHg pentru pacienţii non- diabetici şi <130/80 mmHg pentru pacienţii cu diabet zaharat) la săptămâna 12 a variat între 34,9% şi 46,6% în loturile cu tratament cu combinaţii duble, comparativ cu 64,3% în grupul de tratament cu I Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg. Într-un al doilea studiu cu grup paralel, dublu-orb, randomizat, la 2690 pacienţi (99,9% pacienţi caucazieni), tratamentul cu Sevikar HCT (20 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg / 5 mg/12,5 mg, 40 mg / 5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a condus la reducerea semnificativ mai mare a tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu combinaţiile duble corespunzătoare, olmesartan medoxomil 20 mg plus amlodipină 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 5 mg şi olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg după 10 săptămâni de tratament. Efectul suplimentar de reducere a tensiunii arteriale cu Sevikar HCT, comparativ cu combinaţiile duble corespunzătoare a fost între -1,3 si -1,9 mmHg pentru tensiunea diastolică şi între -2,7 şi -4,9 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică. Proporţiile de pacienţi care au atins nivelul tensiunii arteriale dorit (<140/90 mmHg pentru pacienţi non-diabetici şi <130/80 mmHg pentru pacienţii cu diabet zaharat), în săptămâna a 10 a, a variat de la 42,7% la 49,6% pentru grupurile tratate cu dubla combinaţie, comparativ cu 52,4% la 58,8% pentru Sevikar HCT. 25 Într-un studiu randomizat, dublu-orb, studiu adăugat la 808 pacienţi (99,9% pacienţi caucazieni) cu tensiunea arterială controlată neadecvat după 8 săptămâni de tratament cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, combinaţie dublă tratamentul cu Sevikar HCT a dus la o reducere numerică adiţională a tensiunii arteriale la -1,8/-1,0 mmHg la tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg şi o reducere adiţională importantă statistic a tensiunii arteriale la -3,6/- 2,8 mmHg la tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg, comparativ cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, combinaţia dublă. Tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg tripla combinaţie a condus la un procent statistic semnificativ mai mare de subiecţi care şi-au atins scopul privind tensiunea arterială comparativ cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg, terapia cu dublă combinaţie, (41,3% faţă de 24,2%); în timp ce tratamentul cu Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg, terapia cu triplă combinaţie a dus la un procent numeric mai mare de subiecţi care şi-au atins obiectivul privind tensiunea arterială, comparativ cu olmesartan medoxomil 40 mg plus amlodipină 10 mg terapie cu dublă combinaţie (29,5% faţă de 24,2%) la subiecţii controlaţi în mod neadecvat cu terapia în combinaţie dublă. Efectul antihipertensiv al Sevikar HCT a fost similar, indiferent de vârstă şi sex ca şi la pacienţii cu şi fără diabet zaharat. Alte informaţii: Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor de angiotensină II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor de angiotensină II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor de angiotensină II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă- răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, 26 folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativărăspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente, la subiecţii sănătoşi. După administrare pe cale orală de Sevikar HCT la subiecţii sănătoşi normali, concentraţiile plasmatice maxime ale olmesartan, amlodipină şi hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1,5 – 3 ore, 6 – 8 ore şi, respectiv, 1,5 – 2 ore. Frecvenţa şi gradul absorbţiei olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă din compoziţia Sevikar HCT sunt similare cu cele observate în cazul administrării combinaţiei fixe duble de olmesartan medoxomil cu amlodipină împreună cu hidroclorotiazida administrată sub formă de comprimate cu o singură substanţă activă sau cu cele observate atunci când se utilizează o combinaţie fixă dublă de olmesartan medoxomil cu hidroclorotiazidă împreună cu amlodipina administrată sub formă de comprimate cu o singura substanţă activă . Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea Sevikar HCT. Olmesartan medoxomil Absorbţie şi distribuţie: Olmesartan medoxomil este un promedicament. Este transformat rapid în metabolitul activ farmacologic, olmesartan, de către esterazele din mucoasa intestinală şi din sângele portal în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu s-au detectat în plasmă sau emonctorii olmesartan medoxomil nemodificat sau catena de medoxomil nemodificată. Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartan din forma farmaceutică comprimat a fost de 25,6%. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (C max ) de olmesartan se atinge la aproximativ 2 ore după administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice de olmesartan cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor unice administrate oral, de până la aproximativ 80 mg. Alimentele au efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartan şi, ca urmare, olmesartan medoxomil se poate administra cu sau fără alimente. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic legate de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartan. Olmesartan se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), însă potenţialul de interacţiuni semnificative clinic prin deplasarea de pe proteinele de legare dintre olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare administrate concomitent este mic (confirmat prin absenţa interacţiunilor semnificative clinic dintre olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartan de celulele sanguine este neglijabilă. Volumul de distribuţie mediu după administrarea pe cale intravenoasă este mic (16 – 29 l). Metabolizare şi eliminare: Clearance-ul plasmatic total al olmesartan a fost în mod obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ lent, comparativ cu fluxul hepatic sanguin (aproximativ 90 l/oră). După administrarea orală a unei doze unice de olmesartan medoxomil marcată cu 14 C, 10-16% din radioactivitatea dozei administrate a fost excretată în urină (majoritatea în următoarele 24 ore de la administrarea dozei) şi restul radioactivităţii recuperate a fost excretată în materii fecale. Ţinând cont de biodisponibilitatea de 25,6%, se poate calcula că olmesartan absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin excreţie hepato- biliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată drept olmesartan. Nu s-a identificat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea entero-hepatică a olmesartan este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan este excretat pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3). 27 Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartan variază între 10 şi 15 ore, după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru a fost atinsă după 2-5 zile de administrare şi nu s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 0,5 – 0,7 l/oră şi a fost independent de doză. Interacţiuni medicamentoase: Colesevelam, chelator al acizilor biliari: Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil și 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a Cmax și reducerea de 39% a ASC a olmesartan. Scăderea efectelor, reducerea cu 4% a Cmax și cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartan a fost redus cu 50-52% indiferent dacă este administrat concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5). Amlodipină Absorbţie şi distribuţie: După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu niveluri sanguine de vârf între 6-12 ore post doză. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Absorbţia amlodipinei nu este afectată de aportul concomitent de alimente. Metabolizare şi eliminare: Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este semnificativ pentru doza de o administrare pe zi. Amlodipina este metabolizată în ficat, în proporţie mare la metaboliţi inactivi din care 10% compusul de bază şi 60% metaboliţi sunt excretaţi în urină. Hidroclorotiazidă Absorbţie şi distribuţie: După administrarea pe cale orală a combinaţiei olmesartan medoxomil şi hidroclorotiazidă, durata de timp mediană până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de hidroclorotiazidă a fost de 1,5 – 2 ore. Hidroclorotiazida se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 68% şi volumul aparent de distribuţie este de 0,83 – 1,14 l/kg. Metabolizare şi eliminare: Hidroclorotiazida nu este metabolizată la om şi se excretă aproape complet prin urină, sub formă de substanţă activă nemodificată. Aproximativ 60% din doza administrată oral se elimină sub formă de substanţă activă nemodificată în 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250 – 300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este de 10-15 ore. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi: Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sevikar HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială esenţială. Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste): La pacienţii hipertensivi, ASC pentru olmesartan la starea de echilibru a fost crescută cu aproximativ 35% la persoanele vârstnice (65-75 ani) şi cu aproximativ 44% la persoanele foarte vârstnice (≥ 75 ani), comparativ cu pacienţii mai tineri (vezi pct. 4.2). Acest lucru poate fi cel puţin parţial legat de o scădere medie a funcţiei renale la această grupă specială de pacienţi. Dozele recomandate pentru persoanele vârstnice sunt, însă, aceleaşi, deşi este necesară precauţie în cazul creşterii dozelor. 28 Durata de timp până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similară la pacienţii vârstnici şi mai tineri. Clearance-ul creatininei în cazul amlodipinei tinde să fie scăzut, ducând la creşteri ale ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la persoanele vârstnice. Creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă au fost cele anticipate pentru grupa de vârstă a pacienţilor incluşi în acest studiu (vezi pct. 4.4). Date limitate sugerează faptul că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este redus atât la persoane vârstnice sănătoase cât şi la cei hipertensivi, comparativ cu voluntarii sănătoşi tineri. Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartan la starea de echilibru a crescut cu 62%, 82% şi 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, din grupul de control (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Farmacocinetica olmesartan medoxomil la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost studiată. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare, până la metaboliţi inactivi. Zece la sută din substanţă se excretă nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina se poate administra în doză uzuală. Amlodipina nu este dializabilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţă hepatică: După administrarea pe cale orală a unei doze unice, valorile ASC pentru olmesartan au fost cu 6% şi 65% mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi din grupul de control. La subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată fracţiunea liberă de olmesartan la 2 ore după administrarea dozei este de 0,26%, 0,34% şi, respectiv, 0,41%. După administrarea repetată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartan este din nou cu aproximativ 65% mai mare decât la subiecţii sănătoşi similari. C max medie a olmesartan este similară la subiecţii cu insuficienţă hepatică şi la cei sănătoşi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Date clinice foarte limitate sunt disponibile în ceea ce priveşte administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Clearance-ul amlodipinei este scăzut şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ducând la o creştere a ASC de aproximativ 40% - 60% (vezi pct. 4.2, 4.4). Insuficienţa hepatică nu influenţează semnificativ farmacocinetica hidroclorotiazidei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Combinaţia în doză fixă olmesartan medoxomil/amlodipină/hidroclorotiazidă Studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la şobolani au demonstrat faptul că administrarea combinaţiei în doză fixă de olmesartan medoxomil, amlodipină şi hidroclorotiazidă nici nu a intensificat vreunul dintre fenomenele toxice existente şi raportate anterior în cazul utilizării în monoterapie a componentelor individuale, nici nu a indus vreun fenomen toxic nou şi nu au fost observate efecte toxicologice sinergice. Nu s-au efectuat studii suplimentare privind mutagenitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru Sevikar HCT, ţinându-se cont de profilul de siguranţă bine cunoscut al fiecărei substanţe active în parte. Olmesartan medoxomil 29 În studiile de toxicitate cronică efectuate la şobolani şi câini, olmesartan medoxomil a prezentat efecte similare cu cele ale altor antagonişti ai receptorului AT1 şi inhibitori ai ECA: creştere a uremiei şi creatininemiei, reducere a greutăţii inimii, reducere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit), indicii histologice de leziune renală (leziuni regenerative ale epiteliului renal, îngroşare a membranei bazale, dilataţie a tubulilor). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea farmacologică a olmesartan medoxomil au apărut şi în studiile preclinice efectuate cu alţi antagonişti ai receptorului AT 1 şi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse prin administrarea orală simultană de clorură de sodiu. Ca şi alţi antagonişti ai receptorului AT 1 , s-a observat faptul că olmesartan medoxomil creşte incidenţa ruperilor cromozomiale în culturile celulare in vitro, nu însă şi in vivo. Datele globale ale unui program complex de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că olmesartan este foarte puţin probabil să aibă efecte genotoxice în cazul utilizării clinice. Olmesartan medoxomil nu a fost carcinogen la şobolani sau la şoareci transgenici. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, olmesartan medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu a existat nicio dovadă a unui efect teratogen. La fel ca şi în cazul utilizării altor antagonişti de angiotensină II, supravieţuirea descendenţilor a fost redusă şi s-a observat dilatarea pelvisului renal după expunerea femelelor în timpul ultimei părţi a sarcinii şi în timpul alăptării. La iepuri nu au existat indicii de efecte fetotoxice. Amlodipină Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Studiile de reproducere la şobolani şi şoareci au demonstrat întârzierea parturiţiei, prelungirea duratei travaliului şi scăderea supravieţuirii puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă în mg/kg recomandată la om. Afectarea fertilităţii Nu există un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi trataţi 64 de zile şi femele 14 zile înainte de împerechere) la doze de până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori * doza maximă recomandată la om, de 10 mg la un mg/m 2 ). Într-un alt studiu la şobolani în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 de zile cu o doză comparabilă cu doza la om în funcţie de mg/kg, au fost observate diminuari ale nivelului plasmatic al hormonului foliculo-stimulant şi testosteronului si scăderea densității spermei, a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli. Carcinogeneză, mutageneză Şobolani şi şoareci trataţi cu amlodipină în dieta timp de doi ani, la concentraţii calculate pentru a oferi doza zilnică de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg nu au prezentat nicio dovadă de carcinogenitate. Cea mai mare doză (pentru şoareci, similar cu şi pentru şobolani de 2 ori * doza maximă recomandată clinic de 10 mg la un mg/m 2 ) a fost aproape de doza maximă tolerată pentru şoareci dar nu pentru şobolani. Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor. * În funcţie de greutatea pacientului de 50 kg Hidroclorotiazidă Studiile cu hidroclorotiazidă au evidenţiat dovezi echivoce pentru un efect genotoxic sau carcinogen în unele modele experimentale. Însă, experienţa extensivă cu hidroclorotiazidă nu a evidenţiat o asociere între utilizarea sa şi creşterea incidenţei neoplasmelor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 30 Nucleu • Amidon de porumb pregelatinizat • Celuloză microcristalină silicifiată (celuloză microcristalină şi dioxid de siliciu coloidal anhidru) • Croscarmeloză sodică • Stearat de magneziu Film • Alcool polivinilic • Macrogol 3350 • Talc • Dioxid de titan • Oxid galben de fer (E172) • Oxid roşu de fer (E172) (doar pentru comprimatele filmate 20/5/12,5, 40/10/12,5, 40/10/25) • Oxid negru de fer (E172) (doar pentru comprimatele filmate 20/5/12,5) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Sevikar HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate Sevikar HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg comprimate filmate Sevikar HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg comprimate filmate Sevikar HCT 40 mg/5 mg/25 mg comprimate filmate Sevikar HCT 40 mg/10 mg/25 mg comprimate filmate Blister laminat din poliamidă-aluminiu-policlorură de vinil/aluminiu. Cutii cu 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 şi 10 x 30 comprimate filmate. Cutii cu blistere perforate unidoză cu 10, 50 şi 500 comprimate filmate. Flacon cu capacitatea de 30 cm 3 din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii, prevăzut cu desicant silicagel. Cutii cu 7 şi 30 comprimate filmate. Flacon cu capacitatea de 60 cm 3 din PEÎD cu capac din PP cu sistem de închidere securizat pentru copii, prevăzut cu desicant silicagel. Cutii cu 90 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 31 Labormed-Pharma S.A. B-dul Theodor Pallady, nr. 44B, sector 3, București România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8613/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15 8614/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15 8615/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15 8616/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15 8617/2016/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12-13-14-15 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Septembrie 2011 Data reînnoirii autorizaţiei: Februarie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2022