AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15034/2023/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Remurel 40 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 seringă preumplută (1 ml) soluţie injectabilă conţine acetat de glatiramer* 40 mg, echivalent cu glatiramer bază 36 mg. * Acetatul de glatiramer este sarea acetică a polipeptidelor sintetice care conţin patru aminoacizi naturali: L-acid glutamic, L-alanină, L-tirozină şi L-lizină cu o fracţie molară cuprinsă între 0,129-0,153, 0,392-0,462, 0,086-0,100 şi respectiv 0,300-0,374. Greutatea moleculară medie a acetatului de glatiramer este cuprinsă între 5000-9000 daltoni. Din cauza complexității amestecului, niciun polipeptid specific nu poate fi caracterizat complet, inclusiv secvența de aminoacizi, deși compoziția amestecului final de acetat de glatiramer nu este în întregime aleatorie. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, incoloră până la galben-brun pal, fără particule vizibile. Soluţia injectabilă are pH-ul cuprins în intervalul 5,5 – 7,0 şi osmolaritatea de aproximativ 300 mOsmol/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Acetatul de glatiramer este indicat pentru tratamentul formelor recurente ale sclerozei multiple (SM) (vezi pct. 5.1 pentru informaţii importante referitoare la populaţia pentru care s-a stabilit eficacitatea). Acetatul de glatiramer nu este indicat în tratamentul sclerozei multiple progresive primare sau secundare. 4.2 Doze şi mod de administrare Inițierea tratamentului cu acetat de glatiramer trebuie supravegheată de un neurolog sau de un medic cu experiență în tratamentul SM. Doze Doza recomandată pentru adulţi este de 40 mg acetat de glatiramer (o seringă preumplută), administrată ca injecție subcutanată, de trei ori pe săptămână, la intervale de cel puțin 48 de ore. Până în prezent nu a fost stabilită durata tratamentului. 1 O decizie privind tratamentul pe termen lung trebuie luată de către medicul specialist individual pentru fiecare pacient. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Utilizarea acetatului de glatiramer nu a fost studiată în mod particular la vârstnici. Insuficienţă renală Utilizarea acetatului de glatiramer nu a fost studiată în mod particular la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct.4.4). Copii şi adolescenţi Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea acetatului de glatiramer la copii și adolescenți. Nu sunt disponibile suficiente informaţii privind utilizarea acetatului de glatiramer 40 mg/ml administrat de trei ori pe săptămână, la copii şi la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, pentru a face recomandări privind utilizarea acestuia. În consecință, acetatul de glatiramer 40 mg/ml administrat de 3 ori pe săptămână, nu trebuie utilizat la această grupă de vârstă. Mod de administrare Acetatul de glatiramer este pentru utilizare subcutanată. Pacienţii trebuie instruiţi asupra tehnicii de auto-injectare şi vor fi supravegheaţi de un cadru medical de specialitate la prima auto-injectare şi timp de 30 minute după aceea. Trebuie ales un loc diferit pentru fiecare injectare, în scopul reducerii posibilităţii apariţiei oricărei iritaţii sau durere locală. Locurile pentru auto-injectare includ: abdomenul, braţele, şoldurile şi coapsele. Dispozitivul Autoxon este disponibil în cazul în care pacienții doresc să facă injecția cu un dispozitiv de injectare. Dispozitivul Autoxon este un autoinjector care se utilizează cu seringile preumplute cu acetat de glatiramer și nu a fost testat cu alte seringi preumplute. Dispozitivul Autoxon trebuie utilizat conform recomandărilor din informațiile furnizate de producătorul dispozitivului. 4.3 Contraindicaţii Acetatul de glatiramer este contraindicat în următoarele situaţii: • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare Acetatul de glatiramer trebuie administrat numai pe cale subcutanată. Acetatul de glatiramer nu trebuie administrat pe cale intravenoasă sau intramusculară. Medicul curant trebuie să îi explice pacientului că este posibil să apară la câteva minute după injectare o reacţie asociată, având cel puţin unul dintre următoarele simptome: vasodilataţie (eritem cutanat), dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor simptome sunt de scurtă durată şi dispar spontan, fără nicio consecință. Dacă apare o reacţie adversă severă, pacientul trebuie să întrerupă imediat tratamentul cu acetat de glatiramer şi să contacteze medicul curant sau alt medic de medicină de urgenţă. Poate fi instituit tratament simptomatic după aprecierea medicului. Nu există dovezi care să sugereze că există un risc special privind aceste reacţii la anumite grupe de pacienţi. Cu toate acestea, acetatul de glatiramer se va administra cu prudenţă la pacienţi cu boli cardiace preexistente. Aceşti pacienţi trebuie să fie supravegheaţi regulat pe durata tratamentului. Au fost raportate rareori convulsii şi/sau reacţii anafilactoide sau alergice. Pot apărea rareori reacţii de hipersensibilitate grave (de exemplu, bronhospasm, anafilaxie sau urticarie). Dacă reacţiile sunt severe, se va institui un tratament adecvat şi se va întrerupe administrarea de acetat de glatiramer. 2 Au fost detectaţi anticorpi anti-acetat de glatiramer în plasma pacienţilor care au urmat un tratament cronic zilnic cu acetat de glatiramer. Valorile maxime ale titrurilor de anticorpi au fost atinse după 3-4 luni de tratament și apoi au scăzut şi s-au stabilizat la un nivel ușor crescut decât nivelul de bază. Nu există dovezi care să sugereze că aceşti anticorpi anti-acetat de glatiramer sunt neutralizanți sau că formarea lor afectează eficacitatea clinică a acetatului de glatiramer. La pacienţi cu insuficienţă renală trebuie monitorizată funcţia renală pe parcursul tratamentului cu acetat de glatiramer. Deşi nu s-a evidenţiat depunerea glomerulară a complexelor imune nu poate fi exclusă această posibilitate. Au fost observate cazuri rare de leziuni hepatice severe (care includ hepatită cu icter, insuficiență hepatică și în cazuri izolate transplant hepatic). Afectarea hepatică a apărut de la câteva zile la câtiva ani după inițierea tratamentului cu acetat de glatiramer. În majoritatea cazurilor afectarea hepatică severă s-a remis odată cu întreruperea tratamentului. În unele cazuri, aceste reacții au apărut în prezența consumului excesiv de alcool, prezenţa sau antecedentele de leziuni hepatice și utilizarea altor medicamente cu potențial hepatotoxic. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru semne de afectare hepatică și instruiți să solicite asistență medicală imediată în caz de simptome de afectare hepatică. În caz de afectare hepatică semnificativă clinic trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu acetat de glatiramer. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu a fost evaluată în mod oficial interacţiunea între acetatul de glatiramer şi alte medicamente. Nu există date disponibile privind interacţiunea cu interferonul beta. A fost observată incidena crescută a reacţiilor la locul injectării la pacienţii tratați concomitent cu acetat de glatiramer şi corticosteroizi. Studiile in vitro sugerează că acetatul de glatiramer se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, nefiind deplasat de către, şi nedeplasând la rândul său, fenitoina sau carbamazepina, de pe acestea. Cu toate acestea, deoarece acetatul de glatiramer are teoretic capacitatea de a modifica distribuţia medicamentelor care se leagă de proteinele plasmatice, utilizarea concomitentă a unor astfel de medicamente trebuie monitorizată cu atenție. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele curente prinvind utilizarea acetatului de glatiramer 20 mg/ml la femeile gravide nu indică toxicitate malformativă sau toxicitate fetală/neonatală. Datele referitoare la utilizarea acetatatului de glatiramer 40 mg/ml concordă cu aceste observaţii. Până în prezent, nu sunt diponibile date epidemiologice semnificative. Ca măsură de precauţie, este preferabil să se evite utilizarea acetatului de glatiramer pe parcursul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul matern depăşeşte riscul asupra fătului. Alăptarea Proprietățile fizico-chimice și absorbția orală scăzută sugerează că expunerea nou-născuților/sugarilor la acetat de glatiramer prin laptele matern uman este neglijabilă. Un studiu retrospectiv non-intervențional la 60 de sugari alăptați de mame expuse la acetat de glatiramer, comparativ cu 60 de sugari alăptați de mame care nu au fost expuse la nicio terapie de modificare a bolii precum și datele limitate de după punerea pe piață la om nu au arătat efecte negative ale acetatului de glatiramer. Remurel poate fi utilizat în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 3 Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele m e d i c a m e n t u l u i asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Majoritatea datelor privind siguranța administrării acetatului de glatiramer au fost acumulate din utilizarea acetatului de glatiramer 20 mg/ml administrat sub formă de injecție subcutanată, o dată pe zi. Această secțiune prezintă datele privind siguranța cumulate din patru studii clinice controlate cu placebo efectuate cu acetat de glatiramer 20 mg/ml administrat o dată pe zi și dintr-un studiu clinic controlat cu placebo efectuat cu acetat de glatiramer 40 mg/ml, administrat de trei ori pe săptămână. Nu a fost efectuată o comparație directă privind siguranța în cadrul unui studiu clinic, între acetatul de glatiramer 20 mg/ml (administrat zilnic) și acetatul de glatiramer 40 mg/ml (administrat de trei ori pe săptămână). Acetat de glatiramer 20 mg/ml (administrat o dată pe zi) În toate studiile clinice efectuate cu acetat de glatiramer 20 mg/ml, cele mai frecvente reacţii adverse observate şi raportate de majoritatea pacienţilor trataţi cu acetat de glatiramer, au fost reacţiile locale la locul injectării. În studiile controlate, procentul pacienţilor care au raportat aceste reacţii, cel puţin o dată, a fost mai mare în grupul de tratament cu acetat de glatiramer 20 mg/ml (70%), faţă de cel din grupul la care s-a administrat placebo (37%). Cele mai frecvente reacţii la locul injectării, care au fost raportate mai frecvent la pacienţii tratați cu acetat de glatiramer 20 mg/ml, faţă de cei care au utilizat placebo, au fost: eritem, durere, induraţie, prurit, edem, inflamaţie şi hipersensibilitate. O reacţie, asociată cu cel puţin unul sau mai multe din următoarele simptome, a fost descrisă ca reacție imediată post-injectare: vasodilataţie (eritem cutanat), dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie (vezi pct. 4.4). Această reacţie poate să apară în câteva minute de la injectarea acetatului de glatiramer. Cel puţin una din componentele acestei reacţii imediate post-injectare a fost raportată cel puţin o dată la 31% dintre pacienţii trataţi cu acetat de glatiramer 20 mg/ml comparativ cu 13% dintre pacienţii care au primit placebo. Reacţiile adverse identificate din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Datele din studiile clinice au fost obţinute din patru studii clinice pilot, dublu-orb, controlate cu placebo, care au inclus în total 512 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer 20 mg/ml şi 509 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 36 luni. Trei studii au fost efectuate pentru indicaţia de scleroză multiplă cu episoade de recădere și episoade de remisiune alternante (SMRR) şi au inclus 269 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer 20 mg/zi şi 271 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 35 luni. Al patrulea studiu a fost efectuat la pacienţi care au prezentat un prim episod clinic şi au fost consideraţi ca având risc crescut de apariţie a sclerozei multiple clinic definite şi a inclus 243 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer 20 mg/zi şi 238 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 36 luni. Rare (≥1/10,000 şi <1/1,000) Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Mai puţin frecvente (>1/1000 și ≤1/100) Abcese, celulită, furuncule, zona zoster, pielonefrită Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (>1/10) Frecvente (>1/100 și ≤1/10) Infecţii şi infestări Infecţie, gripă Bronşită, gastroenterită, herpes simplex, otită medie, rinită, abces dentar, candidoză vaginală* 4 Tumori benigne, maligne şi nespecifice (care includ chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tumori benigne cutanate, neoplasm Cancer cutanat Limfadenopatie* Leucocitoză, leucopenie, splenomegalie, trombocitopenie, morfologie anormală a limfocitelor Hipersensibilitate Anorexie, creştere în greutate* Guşă, hipertiroidism Intoleranţă la alcool, gută, hiperlipidemie, concentrație de sodiu crescută în sânge, concentraţie redusă de feritină serică Vise anormale, stare confuzională, dispoziție euforică, halucinaţii, ostilitate, manie, tulburări de personalitate, tentativă de suicid Sindrom de tunel carpian, tulburări cognitive, convulsii, disgrafie, dislexie, distonie, tulburări motorii, mioclonii, nevrită, blocaj neuromuscular, nistagmus, paralizie, pareză a nervului peronier, stupor, defecte de câmp vizual Tulburări psihice Anxietate*, Nervozitate depresie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Disgeuzie, hipertonie, migrenă, tulburări de vorbire, sincopă, tremor* 5 Tulburări oculare Diplopie, tulburări oculare* Cataractă, leziune a corneei, xeroftalmie, hemoragie oculară, ptoză palpebrală, midriază, atrofie optică Extrasistole, bradicardie sinusală, tahicardie paroxistică Afecțiuni ale urechii Palpitaţii*, tahicardie* Vasodilataţie* Varice Dispnee* Tuse, rinită sezonieră Apnee, epistaxis, hiperventilaţie, laringospasm, afecţiuni pulmonare, senzaţie de sufocare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Greaţă* Afecţiuni anorectale, constipaţie, carii dentare, dispepsie, disfagie, incontinenţă fecală, vărsături* Colită, polipi ai colonului, enterocolită, eructaţii, ulcer esofagian, parodontită, hemoragie rectală, hipertrofie a glandelor salivare Tulburări hepato-biliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Teste ale funcţiei hepatice modificate Colelitiază, hepatomegalie Hepatită toxică Afectare hepatică Insuficienţă hepatică ** Erupţie tranzitorie* Artralgii, dureri de spate* Echimoze, hiperhidroză, prurit, afecţiuni cutanate*, urticarie Angioedem, dermatită de contact, eritem nodos, noduli subcutanați Dureri cervicale Artrită, bursită, durere în flanc, atrofie musculară, osteoartrită 6 Micţiuni imperioase, polakiurie, retenţie urinară Hematurie, nefrolitiază, afecţiuni ale tractului urinar, modificări ale urinei Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale sistemului reproducător şi ale sânului Angorjare a sânilor, disfuncţie erectilă, prolaps al organelor pelvine, priapism, afecţiuni ale prostatei, frotiuri cervicale anormale, afecţiuni testiculare, hemoragie vaginală, afecțiuni vulvovaginale Chisturi, confuzie, hipotermie, reacţie imediată post- injectare, inflamaţie, necroză la locul injectării, afectare a mucoaselor Sindrom post- vaccinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie, durere toracică*, reacţii la locul injectării*§, durere* Frisoane*, edem facial*, atrofie la locul injectării♣, reacţie locală*, edem periferic, edem, febră Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii procedurale *Incidenţă mai mare cu peste 2% (>2/100) la grupul tratat cu acetat de glatiramer comparativ cu grupul placebo. Reacţiile adverse fără simbolul * prezintă o diferenţă de incidenţă între grupuri mai mică sau egală cu 2%. § Termenul “Reacţii la locul injectării” (diferite tipuri) cuprinde toate reacţiile adverse ce apar la locul injectării, cu excepţia atrofiei şi a necrozei de la locul injectării, prezentate separat în tabel. ♣ Sunt incluşi termeni care descriu lipoatrofie localizată la locul injectării. În al patrulea studiu menționat mai sus, perioada controlată placebo a fost urmată de o fază de tratament în regim deschis. În timpul perioadei de urmărire de până la 5 ani a tratamentului în regim deschis nu a fost observată nicio modificare a profilului de siguranţă al acetatului de glatiramer 20 mg/ml. ** Au fost raportate câteva cazuri cu transplant hepatic. Au fost raportate rar (≥ 1/10000 și < 1/1000) reacţii anafilactoide la pacienţi cu SM trataţi cu acetat de glatiramer în cadrul unor studii clinice necontrolate şi din supravegherea de după punerea pe piaţă a acetatului de glatiramer. Acetatul de glatiramer 40 mg/ml (administrat de trei ori pe săptămână) Siguranța administrării acetatului de glatiramer 40 mg/ml a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 luni de tratament, efectuat la pacienți diagnosticați cu 7 SMRR, care a inclus un total de 943 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer 40 mg/ml administrat de trei ori pe săptămână şi 461 pacienţi la care s-a administrat placebo. În general, reacțiile adverse la medicament observate la pacienții tratați cu acetat de glatiramer 40 mg/ml, administrat de trei ori pe săptămână, au fost cele deja cunoscute și descrise pentru acetatul de glatiramer 20 mg/ml, administrat zilnic. În particular, reacţiile adverse la locul injectării (RLI) și reacțiile imediate postinjectare (RIPI) au fost raportate cu o frecvență mai mică pentru acetatul de glatiramer 40 mg/ml, administrat de trei ori pe săptămână, decât pentru acetatul de glatiramer 20 mg/ml, administrat zilnic (RLI 35,5% comparativ cu 70%, respectiv RIPI 7,8% comparativ cu 31%). Reacţiile adverse la locul injectării au fost raportate de către 36% dintre pacienții tratați cu acetat de glatiramer 40 mg/ml, comparativ cu 5% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Reacțiile imediate post-injectare au fost raportate de către 8% dintre pacienții tratați cu acetat de glatiramer 40 mg/ml, comparativ cu 2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Au fost raportate câteva reacții adverse specifice: • Răspunsul anafilactic a fost observat rar (≥1/10000 și <1/1000) la pacienţi cu SM trataţi cu acetat de glatiramer 20 mg/ml, în cadrul unor studii clinice necontrolate şi în urma supravegherii de după punerea pe piaţă. Acestea au fost raportate de către 0,3% dintre pacienții tratați cu acetat de glatiramer 40 mg/ml (mai puțin frecvente: ≥ 1/1000 și < 1/100). • Nu a fost raportată necroză la locul injectării. • Eritemul cutanat și durerea la nivelul extremităților, reacții care nu au fost descrise pentru acetatul de glatiramer 20 mg/ml, au fost raportate fiecare de către 2,1% dintre pacienții tratați cu acetat de glatiramer 40 mg/ml (frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10). • Afectare hepatică indusă de medicament și hepatită toxică au fost raportate fiecare de către un pacient (0,1%) tratat cu acetat de glatiramer 40 mg/ml (mai puțin frecvente: ≥ 1/1000 și < 1/100). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu acetat de glatiramer (până la 300 mg acetat de glatiramer). Aceste cazuri nu au fost asociate cu alte reacţii adverse decât cele menţionate la pct. 4.8. Abordare terapeutică În caz de supradozaj, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi şi se va institui un tratament adecvat simptomatic şi suportiv. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 8 Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice și imunomodulatoare, imunomodulatori, imunostimulatori, codul ATC: L03AX13 Mecanismul de acţiune Mecanismul prin care acetatul de glatiramer îşi exercită efectul terapeutic în formele recurente de SM nu este complet elucidat, dar se presupune că implică modularea proceselor imunitare. Studiile efectuate la animale și pacienți cu SM sugerează că acetatul de glatiramer acționează asupra celulelor imune înnăscute, care includ monocitele, celulele dendritice și celulele B, care, la rândul lor, modulează funcțiile adaptative ale celulelor B și T care induc secreția de citokine antiinflamatorii și regulatoare. Nu se cunoaște dacă efectul terapeutic este mediat de efectele celulare descrise mai sus deoarece fiziopatologia SM este doar parțial înțeleasă. Siguranţă şi eficacitate clinică Scleroză multiplă cu episoade de recădere și episoade de remisiune alternante Dovezile privind eficacitatea acetatului de glatiramer 40 mg/ml soluţie injectabilă, administrat subcutanat de trei ori pe săptămână, în scăderea frecvenţei recăderii, derivă dintr-un studiu clinic cu durată de 12 luni, controlat cu placebo. În studiul clinic pivot, scleroza multiplă cu episoade de recădere și episoade de remisiune alternante, a fost caracterizată fie prin cel puţin o recădere documentată în evidenţa clinică în ultimele 12 luni, fie prin cel puţin două recăderi documentate în evidenţa clinică în ultimele 24 de luni, fie printr-o recădere documentată în evidenţa clinică între ultimele 12 şi 24 de luni cu cel puţin o leziune evidenţiată prin T1-gadoliniu în imagistica cu rezonanţă magnetică efectuată în ultimele 12 luni. Criteriul final de evaluare principal a fost numărul total de recăderi confirmate clinic. Criteriile finale de evaluare secundare, care au implicat imagistica cu rezonanţă magnetică (IRM), au inclus numărul cumulat de leziuni T2 noi/extinse şi numărul cumulativ de leziuni evidenţiate cu secvenţe T1- ponderate, ambele măsurate la 6 şi la 12 luni. Un număr total de 1404 pacienţi au fost repartizaţi aleator, în raport 2:1, pentru a li se administra fie acetat de glatiramer 40 mg/ml (n=943), fie placebo (n=461). Ambele braţe de tratament au fost comparabile în ceea ce priveşte datele demografice, caracteristicile SM şi parametrii IRM de la momentul iniţial. Pacienţii au avut o medie de 2,0 recăderi în decursul a 2 ani până la evaluarea pentru selecţie. Comparativ cu placebo, pacienţii trataţi cu acetat de glatiramer 40 mg/ml, de trei ori pe săptămână, au avut o reducere însemnată şi semnificativă statistic în cadrul evaluărilor corespunzătoare criteriilor finale de evaluare principale şi secundare, fapt concordant cu efectul tratamentului cu acetat de glatiramer 20 mg/ml administrat zilnic. Următorul tabel prezintă valorile măsurătorilor corespunzătoare criteriilor finale de evaluare principale şi secundare pentru populaţia în intenţie-de-tratament: Criteriu evaluat Rata anuală a recăderilor (RAR) Diferenţa riscului absolut* (interval de încredere de 95%) Numărul cumulat de leziuni T2 noi/extinse la 6 şi la 12 luni Rata frecvenţei** (interval de încredere de 95%) Numărul cumulativ de leziuni evidenţiate cu secvenţe T1-ponderate extinse la 6 şi la 12 luni Rata frecvenţei** Estimării medii ajustate Placebo AG (40 mg/ml) (N=461) (N=943) 0,331 0,505 -0,174 [-0,2841; -0,0639] Valoarea p p<0,0001 3,650 5,592 p<0,0001 0,653 [0,546; 0,780] 0,905 1,639 p<0,0001 0,552 [0,436; 0,699] 9 (interval de încredere de 95%) *Diferenţa riscului absolut este definită ca diferenţa între RAR medie ajustată, în cazul administrării acetatului de glatiramer 40 mg/ml de 3 ori pe săptămână şi RAR medie ajustată în cazul administrării de placebo. **Rata frecvenţei este definită ca raportul dintre rata medie ajustată pentru acetatul de glatiramer 40 mg/ml de 3 ori pe săptămână şi rata medie ajustată pentru placebo. În acest studiu nu s-a efectuat o comparaţie directă privind eficacitatea şi siguranţa între acetatul de glatiramer 20 mg/ml (administrat zilnic) şi acetatul de glatiramer 40 mg/ml (administrat de trei ori pe săptămână). Glatiramer acetat 40 mg/ml: Proporția pacienților care au dezvoltat progresia incapacității confirmată la 3 luni (PIC), a fost un rezultat exploratoriu într-un studiu controlat cu placebo timp de 12 luni (GALA). PIC de trei luni a fost experimentat de 3% dintre pacienții tratați cu placebo și, respectiv, 3,5% cu glatiramer acetat (raport proporțional, OR [IÎ 95%]: 1.182 [0.661, 2.117] (p = 0.5726)). Incluzând extinderea studiului deschis (până la 7 ani), timp de până la 6 luni, PIC a fost un obiectiv exploratoriu. Rata de risc (RR) [IÎ 95%] pentru intenția de a trata cohorta, comparând grupul cu tratamentul timpuriu cu glatiramer acetat cu grupul cu tratamentul întârziat, a fost 0,892 [0,688, 1,157] (p = 0,3898). În prezent, nu sunt dovezi pentru utilizarea acetatului de glatiramer la pacienţi cu scleroză multiplă progresivă primară sau secundară. Remurel este un medicament hibrid. Informaţii detaliate se găsesc pe indexul MRI al produselor; http://mri.medagencies.org/Human/ . 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică la pacienţi. Datele in vitro şi datele limitate obţinute de la voluntari sănătoşi indică faptul că după administrarea subcutanată a acetatului de glatiramer, substanţa activă este absorbită rapid şi o mare parte din doză este rapid degradată în fragmente mai mici, chiar la nivelul ţesutului subcutanat. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice din studii convenţionale de siguranţă farmacologică, teste de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogenic, toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au pus în evidenţă un risc special pentru om, în afara informaţiilor incluse deja în alte capitole ale RCP-ului. Din cauza lipsei datelor de farmacocinetică la om, nu a putut fi stabilită corespondenţa dintre expunerea la om şi expunerea la animale. Depunerea de complexe imune la nivelul glomerulilor renali a fost raportată doar la un număr mic de şobolani şi maimuţe cărora li s-a administrat tratament cel puţin 6 luni. Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la şobolan nu a fost observat niciun caz de depunere de complexe imune la nivelul glomerulilor renali. S-a raportat apariţia de reacţii anafilactice după administrarea la animale sensibilizate (cobai sau şoareci). Nu este cunoscută relevanţa acestor date la om. La animale, după administrări repetate, reacţiile de toxicitate la locul de injectare au fost observate frecvent. La șobolan, o reducere ușoară, dar statistic semnificativă, a creșterii în greutate corporală a descendenților născuți la grupurile tratate în timpul sarcinii și pe parcursul alăptării a fost observată în doze subcutanate ≥ 6mg/kg/zi (de 2,83 de ori doza maximă recomandată zilnic la un adult de 60 kg bazat pe mg/m2) în comparație cu controlul. Nu au fost observate alte efecte semnificative asupra creșterii descendenței și dezvoltării comportamentale. 10 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor: Manitol (E 421) Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A se păstra la frigider (2-8°C). A nu se congela. Dacă seringile preumplute nu se pot păstra la frigider, ele se pot păstra la temperaturi cuprinse între 15- 25°C, o singură dată, până la cel mult o lună. După această perioadă de o lună, dacă seringile preumplute cu acetat de glatiramer nu au fost utilizate şi se află încă în ambalajul original, ele trebuie depozitate la frigider (2-8°C). 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ambalajul constă dintr-o seringă din sticlă pentru o singură utilizare cu ac încorporat. Un dop din cauciuc (de tip I, bromobutilic) este inclus în corpul seringii pentru închidere şi acţionează ca un piston în timpul injectării. O tijă manevrabilă este înşurubată în dopul din cauciuc. Acul este acoperit cu un capac protector. Volumul soluţiei din seringă este de 1,0 ml. 3 seringi preumplute 12 seringi preumplute 36 (3 x 12) seringi preumplute Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Numai pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în concordanţă cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Labormed-Pharma S.A. Bd. Theodor Pallady, nr. 44B, Sector 3, București, România 11 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15034/2023/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Februarie 2018 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: iunie 2023 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2023 12