AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13920/2021/01-16 Anexa 2 13921/2021/01-18 13922/2021/01-18 Rezumatul cracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Brotmin 500 mg comprimate filmate Brotmin 850 mg comprimate filmate Brotmin 1000 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine 500 mg clorhidrat de metformin corespunzător la 390 mg metformin. Fiecare comprimat filmat conţine 850 mg clorhidrat de metformin corespunzător la 662,9 mg metformin. Fiecare comprimat filmat conţine 1000 mg clorhidrat de metformin corespunzător la 780 mg metformin. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Brotmin 500 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, de culoare albă, netede pe ambele feţe cu dimensiuni de 16 mm x 8 mm. Brotmin 850 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, de culoare galbenă, marcate cu “MC” pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 20,1 mm x 9,8 mm. Brotmin 1000 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, de culoare albă, cu o linie mediană pe ambele feţe, cu dimensiuni de 21,2 mm x 10,2 mm. Comprimatul se poate divide în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul diabetului zaharat de tip 2, în special la pacienţii supraponderali, atunci când doar regimul alimentar si exerciţiile fizice nu realizează un control adecvat al glicemiei. La adulţi, metforminul poate fi folosit ca monoterapie sau în asociere cu alte antidiabetice orale sau cu insulină. La copii cu vârste de peste 10 ani şi adolescenţi, metforminul poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu insulină. La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformin ca terapie de primă linie, după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze 1 Adulţi cu funcţia renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut) În monoterapie şi în asociere cu alte antidiabetice orale Doza iniţială uzuală este 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformin, de 2-3 ori pe zi, administrată în timpul meselor sau după masă. După 10-15 zile, doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. La pacienţii la care se administrează doze mari de clorhidrat de metformin (2-3 g pe zi), se pot înlocui două comprimate de Brotmin 500 mg cu un comprimat de Brotmin 1000 mg. Doza maximă recomandată este de 3 g clorhidrat de metformin pe zi, fracţionat în 3 prize pe zi. Dacă se intenţionează înlocuirea altui antidiabetic oral, se va întrerupe administrarea acestuia şi se va institui tratamentul cu metformin în dozele indicate mai sus. Asocierea cu insulina Asocierea metforminului cu insulina se poate utiliza pentru a obţine un control mai bun al glicemiei. Metforminul se administrează în doza uzuală iniţială de 500 mg sau 850 mg de 2 – 3 ori pe zi, în timp ce doza de insulină va fi ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Vȃrsnici Din cauza posibilităţii existenţei unei funcţii renale scăzute la persoanele în vârstă, doza de metformin trebuie ajustată după evaluarea funcţiei renale. Este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4.). Insuficiență renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni. RFG (ml/min) Doza zilnică maximă totală (divizată în 2-3 doze pe zi) Consideraţii suplimentare 60-89 45-59 30-44 <30 3000 mg 2000 mg 1000 mg - Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformin, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4). Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Metforminul este contraindicat. Copii şi adolescenţi Monoterapie şi asociere cu insulină Metforminul poate fi utilizat la copii cu vârste peste 10 ani şi la adolescenţi. Doza iniţială uzuală este de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformin o dată pe zi, administrată în timpul sau după mese. După 10-15 zile doza trebuie ajustată în funcţie de valorile glicemiei. Creşterea lentă a dozei poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă recomandată de clorhidrat de metformin este de 2 g pe zi, administrată fracţionat în 2-3 prize. Mod de administrare Administrare orală. Acest medicament trebuie manevrat şi administrat cu mare precauţie. 2 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoza lactică, cetoacidoză diabetică). Pre-comă diabetică. Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut). Afecţiuni acute ce pot afecta funcţia renală, cum sunt: deshidratare, infecţii severe, şoc. Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special acute sau agravarea celor cronice), cum sunt: insuficienţa cardiacă decompensată, insuficiența respiratorie, infarct miocardic recent, şoc. Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Acidoza lactică Acidoza lactică, o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin survine în cazul deteriorării acute a funcției renale şi creşte riscul de acidoză lactică. În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminului trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătăţii. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu: antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudenţă la pacienții tratați cu metformin. Alti factori de risc pentru acidoza lactică sunt: consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecţiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă a medicamentelor care pot cauza acidoză lactică (vezi pct 4.3 și 4.5). Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminului și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat. Funcţia renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2. Metforminul este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3. Funcția cardiacă Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Metforminul poate fi administrat pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a funcției cardiace și renale. Este contraindicată administrarea de metformin la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă (vezi pct.4.3). Administrarea de substanţe de contrast iodate Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminului trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 de ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5. Intervenţie chirurgicală 3 Administrarea metforminului trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 de ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Copii şi adolescenţi Diagnosticul de diabet zaharat de tip 2 trebuie confirmat înaintea începerii terapiei cu metformin. Pe parcursul studiilor clinice controlate cu durata de 1 an, nu au fost evidenţiate reacţii adverse ale terapiei cu metformin asupra creşterii şi a dezvoltării pubertare, însă nu sunt disponibile informaţii pe termen îndelungat în această privinţă. De aceea, se recomandă o monitorizare atentă a efectului terapiei cu metformin asupra acestor parametri la copii, în special la copii în perioada pre-pubertară. Copii cu vârste cuprinse între 10 şi 12 ani În studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi, au fost incluşi doar 15 subiecţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani. Deşi eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu metformin la aceşti copii nu este diferită de eficacitatea şi siguranţa la copii mai mari şi adolescenţi, se recomandă o atenţie deosebită prescrierii metforminului la copii între 10 şi 12 ani. Alte precauţii Toţi pacienţii trebuie să continue regimul alimentar, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric. Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului zaharat trebuie efectuate periodic. În monoterapie, metforminul nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină sau cu alte antidiabetice orale (de exemplu, sulfoniluree sau meglitinide). Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu per comprimat filmat (23 mg), practic este “lipsit de sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Utilizarea concomitentă nu este recomandată Alcool etilic: Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Substanţe de contrast iodate Administrarea metforminului trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 de ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4. Asocieri care necesită prudenţă la utilizare Unele medicamente pot produce reacții adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenaza (COX) II, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La iniţierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplu glucocorticoizi (administraţi sistemic sau local) şi simpatomimetice): Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformin în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după întreruperea lui. Transportori de cationi organici (OCT) Metforminul este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 și OCT2. Administrarea concomitentă de metformin cu • Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminului. 4 Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot crește absorbția gastro-intestinală și eficacitatea • metforminului. Inhibitori ai OCT2 (cum sunt: cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, • vandetanibul, isavuconazolul) pot reduce eliminarea renală a metforminului și astfel conduc la o creștere a concentrației plasmatice de metformin. • eficacitatea și eliminarea renală a metforminului. Prin urmare, se recomandă precauție, atunci când aceste medicamente sunt coadministrate cu metformin, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece concentraţia plasmatică de metformin poate creşte. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformin, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea metforminului. Inhibitori pentru ambii OCT1 şi OCT2 (cum sunt: crizotinibul, olaparibul) pot afecta 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Diabetul zaharat necontrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) este asociat cu un risc crescut de anomalii congenitale şi mortalitate perinatală. Date limitate referitoare la utilizarea metforminului la femei însărcinate nu indică un risc crescut de anomalii congenitale. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul zaharat să nu fie tratat cu metformin, ci cu insulină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât mai apropiate de normal, în vederea reducerii riscului de apariţie al malformaţiilor la făt. Alăptarea Metforminul este eliminat în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou-născuţi/copii alăptaţi. Deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu metformin. Decizia întreruperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil. Fertilitatea Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformin în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Metforminul utilizat în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează metformin în asociere cu alte antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide). 4.8 Reacţii adverse La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt: greaţă, vomă, diaree, durere abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor. Pentru prevenirea lor, se recomandă administrarea de metformin în 2 sau 3 prize zilnice şi creşterea treptată a dozelor. Următoarele reacţii adverse pot apărea în timpul tratamentului cu metformin. Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi <1/100; rare ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare < 1/10000. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Acidoza lactică (vezi pct. 4.4.) 5 Scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B12 însoţită de scăderea concentraţiei plasmatice de vitamina B12 , în cazul utilizării metforminului pe o perioadă îndelungată. Acest fapt trebuie luat în considerare dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Modificarea gustului. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Tulburări gastro-intestinale cum sunt: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea apetitului alimentar. Aceste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor dispar spontan. Pentru a preveni aceste tulburări gastro-intestinale, se recomandă să se administreze metformin în 2 – 3 prize pe zi, în timpul meselor sau după acestea. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinală. Tulburări hepatobiliare Foarte rare Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la întreruperea terapiei cu metformin. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare Reacţii cutanate cum sunt: eritem, prurit, urticarie. Copii şi adolescenţi Din datele publicate, din datele după punerea pe piaţă şi din studiile clinice controlate, la o populaţie pediatrică limitată, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, aflată sub tratament pe o perioadă de un an, evenimentele adverse raportate au fost similare ca natură şi severitate cu cele raportate la adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj La administrarea de doze de clorhidrat metformin de până la 85 g nu s-a observat apariţia hipoglicemiei, deşi, în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul cu metformin sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Cea mai eficace metodă de eliminare a lactatului şi a metforminului o constituie hemodializa. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care scad nivelul de glucoză din sânge, exclusiv insuline, biguanide, codul ATC: A10BA02 6 reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei, la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea Mecanism de acțiune Metforminul este o biguanidă cu efecte de scădere a glicemiei, scăzând concentraţia bazală şi postprandială a glucozei. Nu stimulează secreţia insulinică şi, de aceea nu determină hipoglicemie. Metforminul acţionează prin 3 mecanisme: - - glucozei la nivel periferic, - Metforminul stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen-sintetazei. Metforminul creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT) cunoscuţi. întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei. Efecte farmacodinamice În studii clinice, utilizarea metforminului a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o scădere modestă în greutate. La om, independent de acţiunea sa asupra valorii glicemiei, metforminul are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung după administrarea de doze terapeutice: metforminul reduce valoarea colesterolului total, LDL colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul zaharat Eficacitate clinică şi siguranţa: Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformin, după eşecul controlului doar prin regim alimentar, a arătat următoarele: - în grupul tratat cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), comparativ cu grupul numai cu regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p = 0,0023 şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente/pacienţi-ani), p = 0,0034; - o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet: metforminul 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri/1000 pacienţi-ani, p = 0,017; - evenimente/1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani, (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină 18,9 evenimente / pacienţi-ani, (p = 0,021); - o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metforminul 11 evenimente / 1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 18 evenimente/1000 pacienţi-ani, (p = 0,01). Pentru cazurile utilizării metforminului ca a doua linie de terapie în asociere cu o sulfoniluree nu s-a stabilit beneficiul clinic. În diabetul zaharat de tip 1, s-a folosit asocierea metformin – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit. o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metforminul 13,5 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală a unei doze de metformin, sub formă de comprimat, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în aproximativ 2 ore şi 30 de minute (tmax). Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor de 500 mg sau 850 mg este de circa 50 – 60% la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală, fracţia neabsorbită care se regăseşte în materiile fecale este de 20 – 30%. După administrarea orală, absorbţia metforminului este saturabilă şi incompletă. Se consideră că farmacocinetica absorbţiei metforminului este neliniară. În condiţiile administrării dozelor recomandate de metformin conform schemei terapeutice, concentraţia plasmatică în platou este atinsă între 24 şi 48 de ore şi este în general sub 1 µg. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de metformin în cadrul studiilor clinice nu a depăşit 5 µg, chiar şi după administrarea de doze maxime. 7 Aportul alimentar scade şi încetineşte uşor absorbţia metforminului. Astfel, după administrarea unei doze de 850 mg, s-a constatat o concentraţie plasmatică mai mică de 40%, o scădere a ASC (aria de sub curbă) cu 25% şi o prelungire cu 35 minute a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. O parte din metformin se distribuie în eritrocite. Concentraţia maximă în sânge este mai mică decât cea plasmatică, dar apare aproximativ în acelaşi timp. Globulele roşii reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuţie. Volumul mediu de distribuţie (Vd) este cuprins între 63 – 276 L. Metabolizare Metforminul este excretat ca atare în urină. La om nu s-au identificat metaboliţi. Eliminare Clearance-ul renal al metforminului este peste 400 ml/minut, ceea ce arată că metforminul este eliminat prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea concentraţiei clorhidratului de metforminului în plasmă. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi realizată o estimare sigură a expunerii sistemice la metformin pentru acest subgrup de pacienţi comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea, adaptarea dozei trebuie efectuată pe consideraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Studii în doză unică: Un studiu, efectuat după administrarea de doze unice de 500 mg metformin, a arătat că profilul farmacocinetic la copii este similar cu cel al adulţilor sănătoşi. Studii în doze repetate: rezultatele provin doar dintr-un singur studiu. După administrarea de doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la copii şi adolescenţi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi expunerea sistemică (ASC0-t) au fost reduse cu aproximativ 33%, respectiv 40% în comparaţie cu adulţii diabetici cărora li s-au administrat doze repetate de 500 mg pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza se stabileşte individual pe baza controlului glicemic, aceste date au o relevanţă clinică limitată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Croscarmeloză sodică Povidonă K30 Celuloză microcristalină Stearat de magneziu 8 Film: Pentru 500 mg şi 1000 mg: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc Pentru 850 mg: Oxid galben de fer (E172) Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol Talc 6.2. Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3. Perioada de valabilitate 36 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pentru 500 mg comprimate filmate: 9, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 200, 500, 600 sau 1000 comprimate filmate ambalate în blister PVC/Al. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Pentru 850 mg şi 1000 mg comprimate filmate: 8, 9, 10, 14, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 300, 600 sau 1000 comprimate filmate ambalate în blistere PVC/Al. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Cipru 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13920/2021/01-16 13921/2021/01-18 13922/2021/01-18 9 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2023 10