1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7309/2015/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Singulair 4 mg granule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un plic cu granule conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 4 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Granule. Masă solidă omogenă de culoare albă, cu aspect granular, grunjos, cu curgere liberă, fără particule străine prezente. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Singulair este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi terapeutic în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la care administrarea „la nevoie” a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. De asemenea, Singulair poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care nu au prezentat în antecedentele recente crize grave de astm bronşic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitate de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2). Singulair este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Acest medicament trebuie administrat la copil sub supravegherea unui adult. Doza zilnică recomandată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani este de 1 plic cu granule a 4 mg, administrat seara. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă. Datele de eficacitate din studii clinice efectuate la pacienţi copii cu astm bronşic persistent, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani, sunt limitate. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni pentru răspunsul la tratamentul cu montelukast. Tratamentul trebuie întrerupt dacă este observată lipsa 2 răspunsului. Forma farmaceutică Singulair 4 mg granule nu este recomandată la copii cu vârsta mai mică de 6 luni. Administrarea de Singulair granule: Singulair granule poate fi administrat fie direct în cavitatea bucală, fie amestecat cu o lingură de mâncare cu consistență moale, rece sau la temperatura camerei (de exemplu piure de mere, îngheţată, morcovi şi orez). Plicul nu trebuie deschis decât înainte de administrare. După deschiderea plicului, întreaga doză de Singulair granule trebuie administrată imediat (în interval de 15 minute). Dacă se amestecă în mâncare, Singulair granule nu trebuie păstrat pentru a fi folosit la o dată ulterioară. Singulair granule nu este destinat dizolvării în lichide în vederea administrării. Cu toate acestea, după administrare pot fi consumate lichide. Singulair granule poate fi administrat indiferent de momentul ingestiei de alimente. Recomandări generale Efectul terapeutic al Singulair asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din prima zi de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Singulair, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de exacerbare. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin. Singulair ca opţiune terapeutică alternativă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate moderată. Utilizarea montelukast ca opţiune terapeutică alternativă la tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară, trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu au prezentat în antecedentele recente crize grave de astm bronşic care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat incapacitate de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent de intensitate uşoară este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână şi funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă nu se obţine un control adecvat al astmului bronşic în perioada de urmărire (de obicei, în decurs de o lună), trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic. Tratamentul cu Singulair ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu montelukast. În cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un tratament suplimentar sau diferit. Tratamentul cu Singulair în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic În cazul în care Singulair este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie, tratamentul cu Singulair nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4). Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste. 3 Copii şi adolescenţi A nu se administra Singulair 4 mg granule la copii cu vârsta mai mică de 6 luni. Siguranţa şi eficacitatea Singulair 4 mg granule la copii cu vârsta mai mică de 6 luni nu au fost stabilite. Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani. Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg, ca o formă farmaceutică alternativă pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani. Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Diagnosticul de astm bronşic persistent la copiii cu vârste foarte mici (6 luni – 2 ani) trebuie stabilit de un medic specialist pediatru sau pneumolog. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată. În cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil. Tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală. Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse în cazul administrării concomitente de montelukast. Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au fost asociate uneori cu reducerea dozelor de corticosteroizi cu administrare orală sau întreruperea acestui tip de tratament. Cu toate că nu a fost stabilită o relație cauzală cu antagonismul receptorilor de leukotriene, medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate. Tratamentul cu montelukast nu schimbă faptul că pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic trebuie să evite administrarea acidului acetilsalicilic și a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Au fost raportate evenimente neuropsihice, cum sunt modificări de comportament, depresie și ideație suicidară, la toate grupele de vârstă care au utilizat montelukast (vezi pct. 4.8). Simptomele pot fi grave și pot continua dacă tratamentul nu este întrerupt. Prin urmare, tratamentul cu montelukast trebuie întrerupt dacă apar simptome neuropsihice în timpul tratamentului. Sfătuiți pacienții și/sau îngrijitorii să fie atenți la evenimente neuropsihice și instruiți-i să se adreseze medicului dacă apar aceste modificări de comportament. 4 Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukastul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9, se recomandă precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină. Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, datele dintr-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă în cadrul căruia s-au utilizat montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. De aceea, nu se anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă). Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al 2C9 şi 3A4. Într-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă în cadrul căruia s-au utilizat montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică a montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP2C8, însă medicul trebuie să fie avertizat asupra potenţialului de creştere a incidenţei reacţiilor adverse. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic. Administrarea concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat creșterea semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare/fetale. Datele disponibile din studiile de cohortă prospective și retrospective publicate, care au evaluat prezența defectelor congenitale majore în cazul utilizării montelukastului la femei gravide, nu au stabilit existența unui risc asociat utilizării medicamentului. Studiile disponibile au limitări metodologice, incluzând dimensiunea mică a eșantionului, colectarea datelor retrospective în unele cazuri și grupuri de comparaţie inconsecvente. Singulair poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar. Alăptarea Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă montelukast/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. 5 Singulair poate fi utilizat la femei care alăptează doar dacă se consideră că este absolut necesar. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Singulair nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli. 4.8 Reacţii adverse Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţii cu astm bronşic persistent după cum urmează: ▪ administrare sub formă de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste ▪ administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani ▪ administrare sub formă de comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi ▪ administrare sub formă de granule 4 mg la 175 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani. Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum urmează: ▪ administrare sub formă de granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani. Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10) în studii clinice la pacienţii trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo: Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Pacienţi adulţi şi adolescenţi vârsta de 15 ani şi peste (două studii clinice cu durata 12 săptămâni; n=795) Pacienţi copii şi adolescenţi vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (un studiu clinic cu durata 8 săptămâni; n=201) (două studii clinice cu durata 56 săptămâni; n=615) Pacienţi copii vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani (un studiu clinic cu durata 12 săptămâni; n=461) (un studiu clinic cu durata 48 săptămâni; n=278) Pacienţi copii vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani (un studiu clinic cu durata 6 săptămâni; n=175) Tulburări ale sistemului nervos cefalee cefalee hiperkinezie Tuburări respiratorii, toracice şi mediastinale astm bronşic Tulburări gastro-intestinale durere abdominală durere abdominală diaree 6 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Pacienţi adulţi şi adolescenţi vârsta de 15 ani şi peste (două studii clinice cu durata 12 săptămâni; n=795) Pacienţi copii şi adolescenţi vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (un studiu clinic cu durata 8 săptămâni; n=201) (două studii clinice cu durata 56 săptămâni; n=615) Pacienţi copii vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani (un studiu clinic cu durata 12 săptămâni; n=461) (un studiu clinic cu durata 48 săptămâni; n=278) Pacienţi copii vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani (un studiu clinic cu durata 6 săptămâni; n=175) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat dermatită eczematiformă, erupţii cutanate tranzitorii Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare sete Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani. În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit. Profilul de siguranţă la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani nu s-a modificat în cazul tratamentului cu durata până la 3 luni. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi reacţiile adverse specifice. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante. Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Categorie de frecvenţă* Infecţii şi infestări infecţie la nivelul căilor respiratorii superioare † Foarte frecvente Tulburări hematologice şi limfatice tendinţă accentuată de sângerare Rare trombocitopenie Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate incluzând anafilaxia Mai puţin frecvente infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare Tulburări psihice tulburări ale somnului incluzând coşmaruri, insomnie, somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând comportament agresiv sau ostilitate, depresie, hiperactivitate psihomotorie (incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor § ) Mai puţin frecvente 7 Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Categorie de frecvenţă* tulburări de atenţie, afectarea memoriei, tic Rare halucinaţii, dezorientare, comportament şi ideaţie suicidară (tentativă de sinucidere), simptome obsesiv-compulsive, disfemie Foarte rare Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezii, crize convulsive Mai puţin frecvente Tulburări cardiace palpitaţii Rare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale epistaxis Mai puţin frecvente Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi pct. 4.4) Foarte rare eozinofilie pulmonară Foarte rare Tulburări gastro-intestinale diaree ‡ , greaţă ‡ , vărsături ‡ Frecvente xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente Tulburări hepatobiliare valori serice crescute ale transaminazelor (ALT, AST) Frecvente hepatită (incluzând forma colestatică, forma hepatocelulară şi afectarea hepatică de tip mixt) Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat erupţie cutanată tranzitorie ‡ Frecvente echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente angioedem Rare eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie incluzând crampe musculare Mai puţin frecvente Tulburări renale și ale căilor urinare enurezis la copii Mai puţin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare febră ‡ Frecvente astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edeme Mai puţin frecvente *Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe datele din studiile clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10000). † Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca Foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice. ‡ Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice. § Categorie de frecvenţă: Rare Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 8 4.9 Supradozaj În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 de săptămâni în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere clinic. În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studiile clinice efectuate cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Simptomele de supradozaj Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi agitaţie psihomotorie. Conduita terapeutică în supradozaj Nu sunt disponibile informații specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se cunoaşte dacă montelukast se poate elimina prin dializă peritoneală sau hemodializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03 Mecanism de acţiune Cisteinil-leucotrienele (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra căilor respiratorii inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile. Efecte farmacodinamice Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul CysLT 1 . În studiile clinice, montelukast administrat în doze mici, cum este doza de 5 mg, inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD 4 . Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei determinate de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, administrarea de montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii (evaluate în spută). La pacienţi adulţi și la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic. Eficacitate și siguranță clinică În studii clinice efectuate la adulţi, administrarea unei doze de montelukast 10 mg o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV 1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% 9 comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo. Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV 1 pentru beclometazona administrată inhalator în asociere cu montelukast comparativ cu administrarea de beclometazonă în monoterapie: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator), administrarea de montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV 1 pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV 1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns). Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV 1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%). Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani prezentând astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul astmului bronşic, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare, creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8, cu un IÎ 95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni: FEV 1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV 1 , utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 L cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea iniţială a FEV 1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale FEV 1 faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7. Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5. Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi de 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84). Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în timpul perioadei din studiu a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi de 10,5% în grupul tratat 10 cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7. Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, administrarea unei doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit parametrii de control ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă s-a utilizat sau nu terapie concomitentă de control (corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie/prin nebulizare sau cromoglicat de sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). Şaizeci de procente dintre pacienţi nu erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit simptomatologia diurnă (incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii) şi simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm bronşic comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după administrarea primei doze. Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani prezentând astm bronşic de intensitate uşoară şi exacerbări episodice, administrarea unei doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a redus semnificativ (p ≤ 0,001) rata anuală a episoadelor de exacerbări astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv, 2,34 EE), [EE definite ca ≥ 3 zile consecutive cu simptomatologie diurnă care a necesitat administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi (administraţi oral sau inhalator) sau spitalizarea pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de 16,9, 44,1. Într-un studiu clinic controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul cu montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4 mg, fie în serii de cicluri de 12 zile care au fost iniţiate când a început un episod de simptome intermitente. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte numărul episoadelor de astm bronşic culminând într-o criză de astm bronşic, definită ca un episod astmatic care necesită asistenţă medicală, cum ar fi vizită neprogramată la medic, prezentare la camera de urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral, intravenos sau intramuscular. Eficacitatea montelukastului la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani este susţinută prin extrapolarea eficacităţii demonstrate la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste cu astm bronşic şi se bazează pe date farmacocinetice similare, precum şi pe presupunerea că evoluţia bolii, fiziopatologia şi efectul medicamentului sunt similare în mod substanţial în cadrul acestor grupe de pacienţi. Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV 1 de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV 1 înregistrat înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost demonstrată, de asemenea, într-un studiu clinic pe termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV 1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV 1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice, efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme terapeutice cu administrare o dată pe zi. La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de placebo, a determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV 1 faţă 11 de valoarea iniţială comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de beta-agonişti totali faţă de valoarea iniţială comparativ cu 2,09%). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul filmat care conţine montelukast 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C max ) este atinsă la 3 ore (T max ) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 64%. Biodisponibilitatea după administrarea orală şi C max nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studiile clinice în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul meselor. La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil care conţine montelukast 5 mg, C max este atinsă la 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 73% şi este scăzută la 63% în condiţiile utilizării unui meniu standard. După administrarea comprimatului masticabil care conţine montelukast 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, C max este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a C max este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a C min este mai mică comparativ cu adulţii cărora li se administrează comprimatul care conţine montelukast 10 mg. Forma farmaceutică de granule care conţin montelukast 4 mg este bioechivalentă cu comprimatul masticabil care conţine montelukast 4 mg atunci când este administrat la adult în condiţii de repaus alimentar. După administrarea granulelor care conţin montelukast 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 2 ani, C max este atinsă la 2 ore. Valoarea C max este aproape de 2 ori mai mare decât la adulţii cărora li se administrează un comprimat care conţine montelukast 10 mg. Asocierea de piure de mere sau a unui prânz standard bogat în grăsimi la administrarea granulelor nu a avut efect important clinic asupra farmacocineticii montelukastului, aşa cum a fost determinat prin ASC (1225,7 comparativ cu 1223,1 ng•oră/ml cu şi, respectiv, fără piure de mere şi 1191,8 comparativ cu 1148,5 ng•oră/ml cu şi, respectiv, fără un prânz standard bogat în grăsimi). Distribuţie Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi. Metabolizare Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi. Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului. În plus, CYP3A4 şi 2C9 pot avea o contribuţie minoră, cu toate că itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, nu a fost demonstrat să schimbe proprietăţile farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat 10 mg montelukast zilnic. În baza studiilor efectuate in vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă. Eliminare Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o administrare orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale într-un interval de 5 zile şi < 0,2%, în urină. Împreună cu biodisponibilitatea orală 12 estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară. Caracteristici la grupe speciale de pacienţi Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări care au fost, de fapt, tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creştere a secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea de > 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la o expunere sistemică de peste 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică clinică. Într-un studiu clinic cu privire la fertilitate efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora în cazul administrării de doze de 200 mg/kg şi zi (> 69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la o expunere sistemică > 24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor. Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică, doza maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m 2 la şoareci şi 30000 mg/m 2 la şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg). La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ > 200 ori expunerea sistemică). În testele in vitro şi in vivo efectuate la speciile de rozătoare, montelukast nu a prezentat efect mutagen sau tumorigen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E 421) Hidroxipropilceluloză (E 463) Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 13 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ambalat în plic din polietilenă/aluminiu/poliester: Cutii cu 7, 20, 28 şi 30 plicuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ORGANON BIOSCIENCES S.R.L. Strada Av. Popișteanu, Nr. 54A, Expo Business Park, Clădirea 2 Birou 306 și Birou 307, Etaj 3, Sectorul 1, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7309/2015/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data reînnoirii autorizaţiei – Ianuarie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2023