AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13878/2021/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Remurel 20 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ O seringă preumplută (1 ml) cu soluţie injectabilă conţine acetat de glatiramer* 20 mg echivalent cu glatiramer bază 18 mg. * Acetatul de glatiramer este sarea acetat a polipeptidelor sintetice, conținând patru aminoacizi naturali: acidul L-glutamic, L-alanină, L-tirosină și L-lizină, în intervale de fracție molară de 0,129- 0,153, 0,392-0,462, 0,086-0,100 și, respectiv, 0,300-0,374. Masa moleculară medie a acetatului de glatiramer este în jur de 5000-9000 daltoni. Ca urmare a complexităţii compoziţiei, niciun polipeptid specific nu poate fi complet caracterizat, inclusiv în ceea ce priveşte secvenţa aminoacizilor, deşi compoziţia finală a acetatului de glatiramer nu este în totalitate aleatorie. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă Soluţie limpede incoloră până la slab gălbuie, fără particule vizibile. Soluţia injectabilă are pH-ul în intervalul 5,5 – 7,0 şi osmolaritatea de aproximativ 265 mOsmol/l. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Acetatul de glatiramer este indicat pentru tratamentul formelor recurente ale sclerozei multiple (SM) (vezi pct. 5.1 pentru informaţii importante referitoare la populaţia pentru care s-a stabilit eficacitatea). Acetatul de glatiramer nu este indicat în tratamentul sclerozei multiple progresive primară sau secundară. 4.2 Doze şi mod de administrare Inițierea tratamentului cu acetat de glatiramer trebuie supravegheată de un medic neurolog sau de un medic cu experiență în tratamentul SM. Doze Doza recomandată pentru adulţi este de 20 mg acetat de glatiramer (o seringă preumplută), administrată subcutanat, o dată pe zi. Până în prezent nu a fost stabilită durata tratamentului. 1 O decizie privind durata tratamentului trebuie luată de către medicul specialist prin evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient. Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea acetatului de glatiramer la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Cu toate acestea, datele limitate publicate sugerează că profilul de siguranţă la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, care utilizează zilnic 20 mg acetat de glatiramer administrat subcutanat, este similar cu cel observat la adulţi. Nu sunt disponibile suficiente informaţii privind utilizarea de acetat de glatiramer la copiii cu vârsta sub 12 ani pentru a face recomandări privind utilizarea acestuia. Prin urmare, acetatul de glatiramer nu trebuie utilizat la această categorie de vârstă. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu a fost studiată în mod special utilizarea de acetat de glatiramer la vârstnici. Insuficienţă renală Nu a fost studiată în mod special utilizarea de acetat de glatiramer la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Acetatul de glatiramer este pentru administrare subcutanată. Pacienţii trebuie instruiţi asupra tehnicii de auto-injectare şi vor fi supravegheaţi de un cadru medical de specialitate la prima auto-injectare şi timp de 30 minute după aceea. Trebuie ales un loc diferit pentru fiecare injectare, în scopul reducerii posibilităţii apariţiei oricărei iritaţii sau dureri locale. Locurile pentru autoinjectare includ: abdomenul, braţele, şoldurile şi coapsele. În cazul în care pacienții doresc să-și facă injecția cu un dispozitiv de injectare, este disponibil dispozitivul Autoxon. Dispozitivul Autoxon este un autoinjector care se utilizează împreună cu seringile preumplute Remurel și nu a fost testat împreună cu alte seringi preumplute. Dispozitivul Autoxon trebuie utilizat conform recomandărilor din informațiile furnizate de producătorul dispozitivului. 4.3 Contraindicaţii Acetatul de glatiramer este contraindicat în următoarele situaţii: • Hipersensibilitate la substanța activă (glatiramer acetat) sau la oricare din excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare Acetatul de glatiramer trebuie administrat numai pe cale subcutanată. Acetatul de glatiramer nu trebuie administrat intravascular sau intramuscular. Medicul curant trebuie să îi explice pacientului că este posibil să apară la câteva minute după injectare o reacţie având cel puţin unul dintre următoarele simptome: vasodilataţie (înroşire a pielii), dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor simptome sunt de scurtă durată şi dispar spontan, fără sechele. Dacă apar reacţii adverse grave, pacientul trebuie să întrerupă imediat tratamentul cu acetat de glatiramer şi să contacteze medicul curant sau alt medic de urgenţă. Poate fi instituit tratament simptomatic după aprecierea medicului. 2 Nu există date care să sugereze că anumite categorii de pacienţi prezintă un risc special pentru acest tip de reacţii. Cu toate acestea, acetatul de glatiramer se va administra cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente. Aceşti pacienţi trebuie să fie supravegheaţi regulat pe durata tratamentului. Au fost rareori raportate convulsii şi/sau reacţii anafilactoide sau alergice. Pot apărea rareori reacţii de hipersensibilitate grave (de exemplu, bronhospasm, anafilaxie sau urticarie). Dacă reacţiile sunt grave, se va institui un tratament adecvat şi se va întrerupe administrarea de acetat de glatiramer. Au fost detectaţi anticorpi reactivi la acetat de glatiramer în plasma pacienţilor care au urmat un tratament cronic, zilnic, cu acetat de glatiramer. Valorile maxime au fost atinse după 3-4 luni și, apoi, valorile titrurilor de anticorpi s-au diminuat şi s-au stabilizat la o valoare puţin mai mare decât cea de bază. Nu există date care să sugereze că aceşti anticorpi reactivi la acetat de glatiramer sunt neutralizanți sau că formarea lor afectează eficacitatea clinică a acetatului de glatiramer. La pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizată funcţia renală pe parcursul tratamentului cu acetat de glatiramer. Cu toate că nu s-a evidenţiat depunerea glomerulară a complexelor imune, nu poate fi exclusă această posibilitate. Au fost observate cazuri rare de leziuni hepatice severe (inclusiv hepatită cu icter, insuficiență hepatică și, în cazuri izolate, transplant de ficat). Leziunile hepatice au apărut de la câteva zile la ani după inițierea tratamentului cu acetat de glatiramer. Majoritatea cazurilor de leziuni hepatice severe s-au rezolvat cu întreruperea tratamentului. În unele cazuri, aceste reacții au apărut în prezența unui consum excesiv de alcool, prezenţa sau istoricul de leziuni hepatice și utilizarea altor medicamente cu potențial hepatotoxic. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru semne de leziuni hepatice și instruiți să solicite asistență medicală imediată în caz de simptome de afectare hepatică. În caz de leziuni hepatice semnificative clinic, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu acetat de glatiramer. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au evaluat oficial interacţiunile între acetatul de glatiramer şi alte medicamente. Observaţiile din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piaţă nu arată nicio interacţiune semnificativă între acetatul de glatiramer şi terapiile utilizate frecvent la pacienţii cu SM, incluzând utilizarea concomitentă de corticosteroizi până la 28 de zile. Studiile in vitro sugerează că acetatul de glatiramer se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, dar nu este dislocat de pe acestea de către fenitoină sau carbamazepină şi nici nu dislocă fenitoina sau carbamazepina de pe proteinele plasmatice. Cu toate acestea, fiindcă acetatul de glatiramer are, teoretic, proprietatea de a modifica distribuţia substanţelor legate de proteine, administrarea concomitentă a acestora trebuie monitorizată atent. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile efectuate la animale nu au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3). Datele actuale cu privire la femeile gravide, nu evidenţiază o toxicitate malformativă sau feto/neonatală a acetatului de glatiramer. Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante. Ca măsură de precauţie, este preferabilă evitarea administrării acetatului de glatiramer pe parcursul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul la mamă depăşeşte riscul la făt. Alăptarea 3 Proprietățile fizico-chimice și absorbția orală scăzută sugerează că expunerea nou-născuților/sugarilor la acetat de glatiramer prin laptele matern uman este neglijabilă. Un studiu retrospectiv non- intervențional la 60 de sugari alăptați ai mamelor expuse la acetat de glatiramer, comparativ cu 60 de sugari alăptați ai mamelor care nu au fost expuse la nicio terapie de modificare a bolii și date limitate de după punerea pe piață la om nu au arătat efecte negative ale acetatului de glatiramer. Glatiramer acetat poate fi utilizat în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse În toate studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse observate şi raportate de majoritatea pacienţilor trataţi cu acetat de glatiramer au fost reacţiile locale la locul injectării. În studiile controlate, procentul pacienţilor care au raportat aceste reacţii, cel puţin o dată, a fost mai mare în grupul de tratament cu acetat de glatiramer (70%) faţă de cel din grupul la care s-a administrat placebo (37%). Cele mai frecvente reacţii la locul injectării raportate în studiile clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă au fost: eritem, durere, induraţie, prurit, edem, inflamaţie, hipersensibilitate şi rar au fost raportate lipodistrofie şi necroză a pielii. Au fost descrise reacţii imediate post-injectare care constau în cel puţin unul sau mai multe din următoarele simptome: vasodilataţie, dureri toracice, dispnee, palpitaţii sau tahicardie (vezi pct. 4.4). Acest tip de reacţie poate să apară la câteva minute de la injectarea de acetat de glatiramer. Cel puţin unul dintre simptomele acestui tip de reacţie a fost raportat cel puţin o dată, la 31% dintre pacienţii trataţi cu acetat de glatiramer, faţă de 13% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Reacţiile adverse identificate din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos. Datele din studiile clinice au fost obţinute din patru studii clinice pilot, dublu-orb, cu control placebo, care au inclus în total 512 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer şi 509 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 36 luni. Trei studii au fost efectuate pentru indicaţia de scleroză multiplă la care alternează episoadele de recădere cu cele de remisiune (SMRR) şi au inclus 269 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer şi 271 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 35 luni. Al patrulea studiu a fost efectuat la pacienţi care au prezentat un prim episod clinic şi au fost consideraţi ca având risc crescut de apariţie a sclerozei multiple clinic definite şi a inclus 243 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer şi 238 pacienţi la care s-a administrat placebo, timp de până la 36 luni. Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente (>1/10) Frecvente (>1/100 și ≤1/10) Infecţii şi infestări Infecţii, gripă Bronşită, gastroenterită, herpes simplex, otită medie, rinită, abcese dentare, candidoză vaginală* Mai puţin frecvente (>1/1000 și ≤1/100) Abcese, celulită, furuncule, zona zoster, pielonefrită Rare (≥1/10,000 şi <1/1,000) „Cu frecvenţă necunoscută” (nu poate fi estimată din datele disponibile) 4 Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tumori benigne cutanate, neoplasm Cancer cutanat Limfadenopatie* Hipersensibilitate Anorexie, creştere în greutate* Tulburări psihice Anxietate*, Nervozitate depresie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Disgeuzie, hipertonie, migrenă, tulburări de vorbire, sincopă, tremor* Tulburări oculare Diplopie, tulburări oculare* Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări acustice Palpitaţii*, tahicardie* Extrasistole, bradicardie sinusală, tahicardie paroxistică 5 Leucocitoză, leucopenie, splenomegalie, trombocitopenie, morfologie anormală a limfocitelor Guşă, hipertiroidism Intoleranţă la alcool etilic, gută, hiperlipidemie, concentraţie crescută de sodiu în sânge, concentraţie redusă de feritină Vise anormale, serică confuzie, stare euforică, halucinaţii, ostilitate, manie, tulburări de personalitate, Sindrom de tunel tentativă de suicid carpian, tulburări cognitive, convulsii, disgrafie, dislexie, distonie, tulburări motorii, mioclonie, nevrită, blocaj neuromuscular, nistagmus, paralizie, pareză a nervului peroneal, stupor, defecte de câmp vizual Cataractă, leziune a corneei, xeroftalmie, hemoragie oculară, ptoză palpebrală, midriază, atrofie optică Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Greaţă* Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Erupţie cutanată tranzitorie* Artralgie, durere de spate* Tulburări ale aparatului genital şi sânului Vasodilataţie* Varice Dispnee* Tuse, rinită sezonieră Apnee, epistaxis, Tulburări anorectale, constipaţie, carii dentare, dispepsie, disfagie, incontinenţă fecală, vărsături* Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice Echimoze, hiperhidroză, prurit, afecţiuni cutanate*, urticarie Durere la nivelul gâtului hiperventilaţie, laringospasm, afecţiuni pulmonare, senzaţie de Colită, polipi la sufocare nivelul colonului, enterocolită, eructaţie, ulcer esofagian, parodontită, hemoragie rectală, Colelitiază, hipertrofie a hepatomegalie glandelor salivare Angioedem, dermatită de contact, eritem nodos, noduli subcutanați Artrită, bursită, durere în flanc, atrofie musculară, osteoartrită Hepatită toxică Leziuni hepatice Micţiune imperioasă, polakiurie, retenţie urinară Hematurie, nefrolitiază, tulburări ale tractului urinar, anomalii urinare Insuficienţă hepatică ** Angorjarea sânilor, disfuncţie erectilă, prolaps al organelor pelvine, priapism, afecţiuni ale prostatei, frotiuri cervicale anormale, afecţiuni testiculare, hemoragie vaginală, tulburări vulvo- vaginale 6 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie, durere toracică*, reacţii la locul injectării*§, durere* Frisoane*, edem facial*, atrofie la locul injectării♣, reacţii locale*, edem periferic, edem, febră Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Chisturi, stare asemănătoare celei de mahmureală, reacţie imediată post-injectare, hipotermie, inflamaţie, necroză la locul Sindrom post- injectării, vaccinare afecţiuni ale mucoaselor *Incidenţă mai mare cu peste 2% (>2/100) la grupul tratat cu acetat de glatiramer faţă de cel la care s-a administrat placebo. Reacţiile adverse fără simbolul * prezintă o diferenţă de incidenţă între grupuri mai mică sau egală cu 2%. ** S-au raportat câteva cazuri cu transplant hepatic. § Termenul “Reacţii la locul injectării” (diferite tipuri) cuprinde toate reacţiile adverse ce apar la locul injectării, cu excepţia atrofiei la locul injectării şi a necrozei la locul injectării, care sunt prezentate separat în tabel. ♣ Sunt incluşi termeni care descriu lipoatrofia localizată la locul injectării. În cel de-al patrulea studiu menționat mai sus, perioada controlată placebo a fost urmată de o fază de tratament în regim deschis (vezi pct. 5.1). În timpul perioadei de urmărire de până la 5 ani a tratamentului în regim deschis, nu a fost observată nicio modificare a profilului de siguranţă al acetatului de glatiramer. Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi cu SM trataţi cu acetat de glatiramer în cadrul unor studii clinice necontrolate cu comparator şi din supravegherea de după punerea pe piaţă a acetatului de glatiramer: reacţii de hipersensibilitate (incluzând anafilaxie, cu frecvenţă rară (> 1/10000 şi < 1/1000). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu acetat de glatiramer (până la 300 mg acetat de glatiramer). Aceste cazuri nu au fost asociate cu alte reacţii adverse decât cele menţionate la punctul 4.8. Abordare terapeutică În caz de supradozaj, pacienţii vor fi monitorizaţi şi se va institui un tratament adecvat, simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 7 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare. Alte imunomodulatoare. Codul ATC: L03AX13 Mecanismul de acţiune Mecanismul prin care acetatul de glatiramer exercită efecte terapeutice în formele recurente de SM nu este complet elucidat, dar se presupune că implică modularea proceselor imune. Studiile efectuate la animale și la pacienții cu SM sugerează că acetatul de glatiramer acționează asupra celulelor imune înnăscute, incluzând monocitele, celulele dendritice și celulele B, care, la rândul lor, modulează funcțiile adaptive ale celulelor B și T care induc secreția de citokină antiinflamatorie și regulatoare. Nu se cunoaște dacă efectul terapeutic este mediat de efectele celulare descrise mai sus, deoarece fiziopatologia SM este doar parțial înțeleasă. Eficacitate clinică şi siguranţă SMRR (scleroza multiplă la care alternează episoadele de recădere cu cele de remisiune): Un număr de 269 pacienţi au fost trataţi cu acetat de glatiramer în cadrul a trei studii clinice controlate. Primul studiu a avut o durată de 2 ani şi a inclus 50 pacienţi (acetat de glatiramer n=25, placebo n=25) diagnosticaţi cu SMRR conform criteriilor standard aplicabile la acel moment dat şi care au avut cel puţin două episoade de disfuncţie neurologică (exacerbări) pe parcursul ultimilor doi ani. Al doilea studiu a aplicat aceleaşi criterii de includere şi a inclus 251 pacienţi (acetat de glatiramer n=125, placebo n=126) monitorizaţi pe o perioadă de până la 35 luni. Al treilea studiu a avut o durată de 9 luni şi a inclus 239 pacienţi (acetat de glatiramer n=119, placebo n=120); criteriile de includere au fost similare celor din primele două studii, cu criteriul suplimentar că pacienţii trebuiau să prezinte la examenul RMN cel puţin o leziune evidenţiată cu gadoliniu (Gd). În timpul studiilor clinice s-a observat reducerea semnificativă a numărului recăderilor la pacienţii cu SM trataţi cu acetat de glatiramer, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo. În cel mai amplu dintre studiile controlate, rata recăderilor a scăzut cu 32%, de la 1,98 în grupul la care s-a administrat placebo la 1,34 în grupul tratat cu acetat de glatiramer. La 103 pacienţi trataţi cu acetat de glatiramer durata expunerii a fost de până la 12 ani. De asemenea, au fost demonstrate efectele favorabile ale acetatului de glatiramer comparativ cu placebo asupra parametrilor RMN relevanţi pentru SM care evoluează cu remisiuni şi recăderi. Acetatul de glatiramer 20 mg/ml: În studiul controlat 9001/9001E, în care au fost înrolați 251 de pacienți, care au fost urmăriți timp de până la 35 de luni (incluzând o extensie în fază orb 9001E din studiul 9001), procentul cumulat de pacienți care au dezvoltat progresia incapacității confirmată la 3 luni a fost de 29,4% pentru placebo și 23,2% pentru pacienții tratați cu acetat de glatiramer (p=0,199). Nu s-a demonstrat dacă tratamentul cu acetat de glatiramer are vreun efect asupra duratei sau severităţii recăderilor. În prezent, nu sunt dovezi pentru utilizarea acetatului de glatiramer la pacienţii cu scleroză multiplă progresivă primară sau secundară. Eveniment clinic unic sugestiv de SM: Un studiu controlat placebo care a implicat 481 de pacienţi (acetat de glatiramer n = 243, placebo n = 238) a fost efectuat la pacienţi cu manifestări neurologice unifocale, unice, bine definite şi caracteristici RMN foarte sugestive pentru SM (cel puţin două leziuni cerebrale pe RMN cu secvenţă T2, cu 8 diametrul mai mare de 6 mm). A fost obligatorie excluderea oricărei alte boli în afară de SM, care ar fi putut să explice semnele şi simptomele pacientului. Perioada controlată placebo a fost urmată de o fază de tratament în regim deschis: pacienții care fie au prezentat simptome de SM, fie au fost asimptomatici timp de trei ani, în funcție de care eveniment s-a petrecut primul, au fost înrolați succesiv în ordinea prezentării în grupul de tratament activ, într-o fază de tratament în regim deschis, pentru o perioadă suplimentară de doi ani, care nu depășește o durată totală maximă a tratamentului de 5 ani. Din cei 243 pacienți randomizați inițial în grupul de tratament cu acetat de glatiramer, 198 au continuat faza de tratament în regim deschis cu acetat de glatiramer. Din cei 238 pacienți randomizați inițial în grupul la care s-a administrat placebo, 211 au trecut la o fază de tratament în regim deschis cu acetat de glatiramer. În timpul perioadei controlate placebo de până la trei ani, acetatul de glatiramer a întârziat progresia de la primul eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD) în conformitate cu criteriile Poser, într-o manieră semnificativă statistic şi clinic, corespunzătoare unei reduceri a riscului de 45% (Indice de risc= 0,55; Interval de încredere 95% [0,40, 0,77], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi la care s-a înregistrat progresie a bolii la SMCD a fost de 43% în grupul la care s-a administrat placebo şi de 25% în grupul de tratament cu acetat de glatiramer. Efectul favorabil al tratamentului cu acetat de glatiramer faţă de placebo a fost demonstrat, de asemenea, în două criterii finale de evaluare, secundare, implicând investigaţia RMN: numărul de leziuni T2 noi şi volumul leziunilor T2. Au fost efectuate analize post-hoc la subgrupuri de pacienţi cu diferite caracteristici iniţiale pentru a identifica populaţia cu risc crescut de a dezvolta al doilea episod SM. În cazul pacienţilor la care RMN a detectat în momentul iniţial cel puţin o leziune T1 cu evidenţiere cu Gd şi 9 sau mai multe leziuni T2, progresia la SMCD a fost evidentă în interval de 2,4 ani, pentru 50% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo faţă de 28% dintre pacienţii trataţi cu acetat de glatiramer. În cazul pacienţilor cu 9 sau mai multe leziuni T2 la momentul iniţial, a fost evidentă progresia la SMCD în interval de 2,4 ani la 45% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo faţă de 26% dintre pacienţii trataţi cu acetat de glatiramer. Cu toate acestea, impactul tratamentului precoce cu acetat de glatiramer asupra evoluţiei pe termen lung a bolii este necunoscut, chiar şi în aceste subgrupuri cu risc crescut, deoarece studiul a fost conceput în principal pentru a evalua perioada de timp până la cel de-al doilea episod SM. În orice caz, tratamentul trebuie luat în considerare numai pentru pacienţii consideraţi cu risc crescut. Efectul observat în faza de tratament controlată cu placebo a fost susținut în timpul perioadei de urmărire pe termen lung de până la 5 ani. Tratamentul cu acetat de glatiramer iniţiat precoce, a întârziat progresia de la primul eveniment clinic la scleroza multiplă clinic definită (SMCD), comparativ cu tratamentul iniţiat tardiv, cu o reducere corespunzătoare a riscului de 41% (Indice de risc= 0,59; Interval de încredere 95% [0,44, 0,80], valoarea p=0,0005). Procentul de pacienţi cu progresie a bolii a fost mai mare (49,6% ) în grupul cu tratament iniţiat tardiv, comparativ cu pacienții din grupul cu tratament iniţiat precoce (32,9%). Un efect considerabil de-a lungul timpului, în favoarea tratamentului iniţiat precoce comparativ cu tratamentul iniţiat tardiv, a fost demonstrat pentru numărul de leziuni calculat anual de-alungul întregii perioade a studiului, sub forma de leziuni T1 noi, evidenţiate cu Gd (redus cu 54%, p<0,0001), leziuni T2 noi (redus cu 42%; p<0,0001) și leziuni noi T1 hipointense (redus cu 52%; p<0,0001). Un efect de reducere, în favoarea tratamentului iniţiat precoce versus tratamentul iniţiat tardiv, a fost de asemenea, observat pentru numărul total de leziuni T1 evidenţiate cu Gd (redus cu 46%; p=0,001), volumul leziunii T1 evidenţiate cu Gd (o diferență medie de -0,06 ml; p<0,001), precum și pentru numărul total de leziuni noi T1 hipointense (redus cu 46%; p<0,001), măsurate pe întreaga perioadă de studiu. Nu au fost observate diferențe semnificative între cohortele la care tratamentul a fost iniţiat precoce și cele la care tratamentul a fost iniţiat tardiv în ceea ce privește volumul leziunii T1 hipointense sau atrofia cerebrală, de-a lungul unei perioade de 5 ani. Cu toate acestea, analizele asupra atrofiei cerebrale cu privire la ultima valoare observată (ajustată la expunerea la tratament) au arătat o reducere în favoarea tratamentului iniţiat precoce cu acetat de glatiramer (diferența medie de modificare procentuală a volumului creierului a fost de 0,28%; p=0,0209). 9 Remurel este un medicament hibrid. Informaţii detaliate se găsesc pe indexul MRI al produselor; http://mri.medagencies.org/Human/. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică la pacienţi. Datele in vitro şi datele limitate obţinute de la voluntari sănătoşi indică faptul că după administrarea subcutanată a acetatului de glatiramer, substanţa activă este absorbită rapid şi o mare parte din doză este rapid degradată în fragmente mai mici, chiar la nivelul ţesutului subcutanat. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele nonclinice bazate pe studii de siguranţă farmacologică, teste de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial carcinogenic, toxicitate asupra funcţiei de reproducere, nu au pus în evidenţă un risc special pentru om, în afara informaţiilor incluse deja în alte capitole ale RCP-ului. Din cauza insuficienţei datelor de farmacocinetică la om, nu a putut fi stabilită corespondenţa dintre expunerea la om faţă de expunerea la animale. Depunerea de complexe imune la nivelul glomerulilor renali a fost raportată doar la un număr mic de şobolani şi maimuţe cărora li s-a administrat tratament cel puţin 6 luni. Într-un studiu de 2 ani la şobolan nu a fost observat niciun caz de depunere de complexe imune la nivelul glomerulilor renali. S-a raportat apariţia de reacţii anafilactice după administrarea la animale sensibilizate (cobai sau şoareci). Nu este cunoscută relevanţa acestor date la om. La animale, reacţiile de toxicitate la locul de injectare după administrări repetate au fost frecvent întâlnite. La șobolani, o reducere ușoară, dar semnificativă statistic, a creșterii greutății corporale a puilor născuți de femelele tratate în timpul sarcinii și pe parcursul alăptării, a fost observată la doze subcutanate ≥ 6mg/kg/zi (2,83 ori mai mare decât doza umană maxim recomandată zilnic pentru adult de 60 kg bazat pe mg/m2) în comparație cu martorul. Nu au fost observate alte efecte semnificative asupra creșterii și asupra dezvoltării comportamentale a puilor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor: Manitol (E 421) Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. A se păstra la frigider (2°C până la 8°C). 10 A nu se congela. În cazul în care seringile preumplute nu pot fi păstrate la frigider, acestea pot fi păstrate între 15°C și 25°C, doar o singură dată, timp de maxim o lună. După această perioadă de o lună, în cazul în care seringile preumplute de acetat de glatiramer nu au fost utilizate şi sunt încă în ambalajul original, trebuie depozitate în frigider (2°C până la 8°C). 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ambalajul constă într-o seringă de sticlă de unică folosinţă, cilindrică, cu ac încorporat. Un dop de cauciuc (de tip I, bromobutilic) este aşezat în corpul seringii pentru închidere şi acţionează ca piston pe parcursul injecţiei. O tijă manevrabilă este înşurubată în dopul de cauciuc. Acul este acoperit cu un capac protector. Volumul soluţiei din seringă este de 1,0 ml. 7 seringi preumplute 28 seringi preumplute 30 seringi preumplute 90 (3 x 30) seringi preumplute Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în concordanţă cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Labormed-Pharma S.A. Bd. Theodor Pallady, nr. 44B, Sector 3, București, România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13878/2021/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Iunie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2022 11