1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.5872/2013/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Technescan Sestamibi 1 mg trusă (kit) pentru preparate radiofarmaceutice 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine [Tetrakis(2-metoxi-2-metilpropil-1-izocianură)cupru(I)] tetrafluoroborat 1 mg. Radionuclidul nu face parte din trusă (kit). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Trusă (kit) pentru preparate radiofarmaceutice. Granule sau pulbere de culoare albă sau aproape albă. A se reconstitui cu soluţie injectabilă de pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic. Este indicat la adulţi. Pentru copii şi adolescenţi vezi pct. 4.2. După marcarea radioactivă cu soluţie de pertehnetat de sodiu ( 99m Tc), soluţia de tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi obţinută este indicată pentru: - scintigrafia de perfuzie miocardică pentru detectarea şi localizarea unei coronaropatii (angină pectorală şi infarct miocardic) - evaluarea funcţiei ventriculare globale Tehnică de primă etapă pentru determinarea fracţiei de ejecţie şi/sau SPECT sincronizată cu ECG pentru evaluarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, volumelor şi mobilităţii regionale a peretelui - scintimamografie pentru detectarea cancerului mamar suspectat când mamografia este echivocă, inadecvată sau nedefinită. - localizarea ţesutului paratiroidian hiperfuncţional la pacienţi cu boală recurentă sau persistentă în hiperparatiroidismul primar şi secundar, precum şi la pacienţi cu hiperparatiroidism primar programaţi pentru intervenţia chirurgicală iniţială la nivelul glandelor paratiroide. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi şi vârstnici Dozele pot varia în funcţie de caracteristicile camerei gamma şi de modalităţile de reconstrucţie. Injectarea unor radioactivităţi mai mari decât VDR (Valorile diagnostice de referinţă) locale trebuie justificată. 2 Intervalul de radioactivitate recomandat pentru administrarea intravenoasă la un pacient adult cu greutate medie (70 kg) este pentru: Diagnosticarea perfuziei coronariene reduse şi a infarctului miocardic 400 – 900 MBq Intervalul de radioactivitate, recomandat pentru diagnosticul cardiopatiei ischemice, conform normelor procedurale europene, este: – Protocolul de două zile: 600 – 900 MBq/studiu – Protocolul de o zi: 400 – 500 MBq pentru prima injecţie, de trei ori mai mult pentru a doua injecţie. Nu trebuie să se administreze mai mult de 2000 MBq pentru protocolul de o zi şi mai mult de 1800 MBq pentru protocolul de două zile. Pentru protocolul de o zi, cele două injecţii (la efort şi în condiţii de repaus) trebuie efectuate la interval de cel puţin două ore, dar pot fi efectuate în orice ordine. După injectarea în condiţii de efort, trebuie recomandată activitate fizică timp de încă un minut (dacă este posibil). Pentru diagnosticul infarctului miocardic este, de obicei, suficientă o singură injectare, în condiţii de repaus. Pentru diagnosticul cardiopatiei ischemice sunt necesare două injecţii (în condiţii de efort şi în condiţii de repaus), pentru a diferenţia captarea miocardică redusă tranzitorie, de cea persistentă. Evaluarea funcţiei ventriculare globale 600 - 800 MBq injectată în bolus. Scintimamografie 700 - 1000 MBq injectată în bolus, de obicei, în braţul de partea opusă leziunii. Localizarea ţesutului paratiroidian hiperfuncţional 200 – 700 MBq injectată în bolus. Radioactivitatea tipică este cuprinsă în intervalul 500 - 700 MBq . Dozele pot varia în funcţie de caracteristicile camerei gamma şi de modalităţile de reconstrucţie. Injectarea unor radioactivităţi mai mari decât VDR (Valorile diagnostice de referinţă) locale trebuie justificată. Insuficienţă renală Radioactivitatea care urmează să fie administrată trebuie luată în considerare cu atenţie, deoarece la aceşti pacienţi este posibilă o expunere crescută la radiaţii. Insuficienţă hepatică În general, selectarea radioactivităţii la pacienţii cu funcţie hepatică redusă trebuie efectuată cu precauţie, de obicei începând cu valori situate la limita inferioară a intervalului de doze. Copii şi adolescenţi Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie luată în considerare cu atenţie, în funcţie de necesităţile clinice şi evaluând raportul risc/beneficiu la acest grup de pacienţi. Radioactivitatea care trebuie administrată la copii şi adolescenţi poate fi calculată conform recomandărilor cardului pentru doze pediatrice al Asociaţiei Europene de Medicină Nucleară) (AEMN), radioactivitatea administrată copiilor şi adolescenţilor poate fi calculată multiplicând radioactivitatea de referinţă (în scop de calcul) cu multiplii dependenţi de greutate prezentaţi în tabelul de mai jos. 3 R[MBq] administrată = radioactivitatea de referinţă × multiplu Radioactivitatea de referinţă este de 63 MBq, ca agent de detectare a cancerului. Pentru explorarea imagistică cardiacă, valorile minimă şi maximă ale radioactivităţii de referinţă sunt de 42 şi respectiv 63 MBq pentru scanarea cardiacă din protocolul de două zile, în condiţii de repaus şi în condiţii de efort. Pentru protocolul de explorare imagistică cardiacă de o zi, radioactivitatea de referinţă este de 28 MBq în condiţii de repaus şi 84 MBq în condiţii de efort. Valoarea minimă a radioactivităţii pentru orice studiu imagistic este de 80 MBq. Greutate [kg] Multiplu Greutate Multiplu Greutate [kg] Multiplu 3 1 22 5,29 42 9,14 4 1,14 24 5,71 44 9,57 6 1,71 26 6,144610,00 8 2,14 28 6,43 48 10,29 10 2,71 30 6,86 50 10,71 12 3,14 32 7,2952-5411,29 14 3,57 34 7,72 56-58 12,00 16 4,00 36 8,00 60-62 12,71 18 4,43 38 8,43 64-66 13,43 20 4,86 40 8,86 68 14,00 Mod de administrare Pentru administrare intravenoasă. Din cauza posibilităţii apariţiei leziunilor tisulare, injectarea extravazală a preparatului radioactiv trebuie strict evitată. Pentru administrare multidoză. Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament trebuie reconstituit înainte de a fi administrat pacientului. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi controlul purităţii radiochimice a medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 12. Pentru pregătirea pacientului, vezi pct. 4.4. Obţinerea imaginilor Explorarea imagistică cardiacă Explorarea imagistică trebuie să înceapă după aproximativ 30-60 minute de la injectare, având în vedere clearance-ul hepatobiliar. O întârziere mai mare poate fi necesară pentru explorarea imagistică în repaus şi în condiţii de efort numai cu vasodilatatoare, din cauza riscului de radioactivitate subdiafragmatică mai mare a tehneţiului ( 99m Tc). Nu există dovezi cu privire la modificări semnificative ale concentraţiei sau redistribuţiei trasorului miocardic, prin urmare explorarea imagistică este posibilă timp de cel mult 6 ore după injectare. Testul poate fi efectuat într-un protocol de o zi sau de două zile. De preferinţă, trebuie efectuată explorarea imagistică tomografică (SPECT), cu sau fără sincronizare ECG. Scintimamografie Explorarea imagistică mamară este iniţiată, în mod optim, la 5 – 10 minute după injectare, cu pacienta în decubit ventral şi cu sânii liberi, nesusţinuţi. Produsul se administrează într-o venă din braţul contralateral faţă de sânul cu anomalia suspectată. Dacă boala este bilaterală, injecţia se administrează, în mod ideal, într-o venă dorsală de la nivelul piciorului. 4 Cameră gamma convenţională Pacienta trebuie ulterior repoziţionată astfel încât sânul de partea opusă să fie liber, nesusţinut şi trebuie obţinută imaginea laterală a acestuia. Ulterior se poate obţine o imagine anterioară cu pacienta în supinaţie şi cu braţele în spatele capului. Detector dedicat explorării imagistice mamare În cazul în care se utilizează un detector dedicat explorării imagistice mamare, trebuie respectat un protocol relevant, specific dispozitivului, pentru a obţine cea mai bună performanţă posibilă a explorării imagistice. Explorarea imagistică paratiroidiană Obţinerea imaginilor paratiroidiene depinde de protocolul ales. Studiile imagistice cele mai utilizate sunt tehnica subtracţiei şi/sau tehnica de fază duală, care pot fi efectuate împreună. Pentru tehnica subtracţiei pot fi utilizate fie iodură ( 123 I) de sodiu, fie pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu pentru explorarea imagistică a glandei tiroide, deoarece aceste preparate radiofarmaceutice sunt reţinute de ţesutul tiroidian funcţional. Această imagine este extrasă din imaginea obţinută pe baza tehneţiului ( 99m Tc) sestamibi, iar ţesutul paratiroidian hiperfuncţional patologic rămâne vizibil după subtracţie. Când se utilizează iodură ( 123 I) de sodiu, se administrează pe cale orală 10 până la 20 MBq. După patru ore de la administrare pot fi obţinute imagini ale gâtului şi toracelui. După obţinerea de imagini cu utilizarea iodurii ( 123 I) de sodiu, se injectează 200 până la 700 MBq de tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi şi se obţin imagini la 10 minute de la injecţie, prin preluare dublă, cu 2 niveluri maxime de energie gamma (140 keV pentru tehneţiu ( 99m Tc) şi 159 keV pentru iodură ( 123 I)). Când se utilizează pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu, se injectează 40-150 MBq şi se obţin imagini ale gâtului şi toracelui după 30 minute. Apoi se injectează 200 până la 700 MBq de tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi şi se obţine a doua preluare a imaginilor după 10 minute. Dacă se utilizează tehnica de fază duală, se injectează 400 până la 700 MBq de tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi, iar primele imagini ale gâtului şi mediastinului se obţin după 10 minute. După o perioadă de decolorare de 1 - 2 ore, se efectuează din nou explorarea imagistică a gâtului şi mediastinului. Imaginile planare pot fi completate prin efectuarea precoce sau tardivă a SPECT sau SPECT/CT. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. În investigaţiile privind scintigrafia miocardică în condiţii de efort, trebuie luate în considerare contraindicaţiile generale asociate cu inducerea stresului ergometric sau farmacologic. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Potenţialul de reacţii de hipersensibilitate sau anafilactice Dacă apar reacţii de hipersensibilitate sau anafilactoide, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul pe cale intravenoasă. Pentru a facilita acţiunea imediată în caz de urgenţă, trebuie să fie imediat disponibile medicamentele şi echipamentele necesare, cum sunt tubul endotraheal şi aparatul de ventilaţie asistată. Justificarea individuală beneficiu/risc Pentru fiecare pacient, expunerea la radiaţii trebuie justificată pe baza beneficiului posibil. Radioactivitatea administrată trebuie să fie în fiecare caz cât mai mică, pe cât poate fi redusă în mod rezonabil, pentru a obţine informaţiile diagnostice necesare. Insuficienţă renală sau hepatică Raportul beneficiu-risc trebuie luat în considerare cu atenţie, deoarece la aceşti pacienţi este posibilă o expunere crescută la radiaţii (vezi pct. 4.2). 5 Copii şi adolescenţi Pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2. Trebuie luată în considerare cu atenţie această indicaţie, deoarece doza eficace per MBq este mai crescută decât la adulţi (vezi pct. 11). Pregătirea pacientului Pacientul trebuie să fie bine hidratat înainte de începerea examinării şi trebuie să i se recomande să urineze cât se poate de des în primele ore după examinare, pentru a reduce iradierea. Explorarea imagistică cardiacă Dacă este posibil, pacienţii trebuie să nu consume alimente cu cel puţin patru ore înainte de efectuarea studiului imagistic. Se recomandă ca pacienţii să consume o masă uşoară, cu conţinut de grăsimi sau să bea un pahar sau două de lapte după fiecare injecţie, înaintea explorării imagistice. Acest lucru va favoriza clearance-ul hepatobiliar rapid al tehneţiului ( 99m Tc) sestamibi, ceea ce determină o activitate hepatică mai redusă în cadrul imaginii. Interpretarea imaginilor obţinute cu ajutorul tehneţiului ( 99m Tc) sestamibi Interpretarea scintimamografiei Nu toate leziunile mamare cu diametrul mai mic de 1 cm pot fi detectate prin scintimamografie, deoarece sensibilitatea tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi pentru detectarea acestor leziuni este mică. O examinare negativă nu exclude cancerul mamar, mai ales în cazul acestor leziuni mici. După procedură În primele 24 ore după injecţie trebuie limitat contactul apropiat cu sugarii şi femeile gravide. Atenţionări specifice În investigaţiile privind scintigrafia miocardică în condiţii de efort, trebuie luate în considerare contraindicaţiile şi precauţiile generale asociate cu inducerea stresului ergometric sau farmacologic. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe flacon, adică practic „nu conţine sodiu”. Pentru precauţii privind pericolele pentru mediul înconjurător, vezi pct. 6.6. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicaţia cardiacă Medicamentele care afectează funcţia miocardică şi/sau fluxul sanguin pot determina rezultate fals negative în diagnosticul bolii coronariene. În special beta-blocantele şi antagoniştii de calciu reduc consumul de oxigen şi astfel afectează perfuzia, iar beta-blocantele inhibă creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale la efort.Din acest motiv, când se interpretează rezultatele examinării scintigrafice trebuie luate în considerare medicamentele administrate concomitent. Trebuie respectate recomandările privind îndrumările aplicabile cu privire la testele de inducere a stresului ergometric sau farmacologic. Inhibitori ai pompei de protoni Utilizarea inhibitorilor pompei de protoni s-a dovedit a fi semnificativ asociată cu absorbția peretelui gastric. Apropierea acestuia de peretele miocardic inferior poate duce fie la constatări fals-negative, fie fals-pozitive și, prin urmare, la un diagnostic inexact. Se recomandă o perioadă de întrerupere de cel puțin 3 zile. Medicamente ce conţin iod Când se utilizează tehnica de subtracţie pentru explorarea imagistică a ţesutului paratiroidian hiperfuncţional, este probabil ca utilizarea recentă a unor substanţe de contrast radiologic conţinând iodură, a medicamentelor utilizate pentru tratarea hipertiroidismului sau hipotiroidismului sau a altor câteva medicamente să determine scăderea calităţii imaginilor tiroidiene şi chiar să facă imposibilă 6 subtracţia. Pentru lista completă a medicamentelor cu interacţiuni posibile consultaţi RCP pentru iodura ( 123 I) de sodiu sau pertehnetatul ( 99m Tc) de sodiu. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Când se intenţionează administrarea de preparate radiofarmaceutice la o femeie aflată la vârsta fertilă, este important să se determine dacă aceasta este sau nu gravidă. Orice femeie care nu a avut o menstruaţie, trebuie considerată gravidă până la proba contrarie. Dacă există îndoieli cu privire la o potenţială sarcină (dacă femeia a avut o menstruaţie absentă, dacă ciclul menstrual este foarte neregulat, etc.), pacientei trebuie să îi fie oferite tehnici alternative, care nu utilizează radiaţie ionizantă (dacă există). Sarcina Procedurile cu radionuclizi efectuate la femei gravide implică şi o doză de radiaţie asupra fătului. În timpul sarcinii trebuie efectuate numai investigaţiile foarte importante, atunci când beneficiul posibil depăşeşte cu mult riscul la care sunt expuşi mama şi fătul. Alăptarea Înaintea administrării medicamentelor radiofarmaceutice la femei care alăptează trebuie evaluat dacă există posibilitatea amânării administrării radionuclidului până când femeia încetează alăptarea şi care este cea mai bună alegere posibilă a medicamentelor radiofarmaceutice, ţinând cont de activitatea din laptele matern secretat. Dacă administrarea este considerată necesară, alăptarea trebuie întreruptă timp de 24 ore şi laptele respectiv trebuie eliminat. În primele 24 ore după injecţie trebuie limitat contactul apropiat cu sugarii. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Technescan Sestamibi nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Următorul tabel prezintă modul în care sunt exprimate frecvenţele la acest punct: Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 pȃnă la< 1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1000 pȃnă la< < 1/100) Rare ( 1/10000 pȃnă la< < 1/1000) Foarte rare (< 1/10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări ale sistemului imunitar: Rare: reacţii de hipersensibilitate severe cum sunt dispnea, hipotensiunea arterială, bradicardia, astenia şi vărsăturile (de obicei, în decurs de două ore de la administrare), angioedemul. Alte reacţii de 7 hipersensibilitate (reacţii alergice cutanate şi reacţii alergice la nivelul mucoaselor, însoţite de exantem (prurit, urticarie, edem), vasodilataţie). Foarte rare: s-au descris alte reacţii de hipersensibilitate la pacienţii predispuşi. Tulburări ale sistemului nervos: Mai puţin frecvente: cefalee Rare: convulsii (la scurt timp după administrare), sincopă Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: durere toracică/angină pectorală, trasee ECG anormale Rare: aritmie Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: greaţă Rare: durere abdominală Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: reacţii locale la nivelul locului de injectare, hipoestezie şi parestezie, hiperemie facială. Cu frecvenţă necunoscută : eritem polimorf. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Frecvente: imediat după injectare se poate observa gust metalic sau amar, parţial asociat cu xerostomie şi alterare a simţului mirosului. Rare: febră, fatigabilitate, ameţeli, durere tranzitorie de tip artritic, dispepsie. Alte tulburări Expunerea la radiaţii ionizante este legată de inducerea cancerului şi de dezvoltarea posibilă a unor defecte ereditare. Deoarece doza efectivă este de 16,4 mSv când se administrează radioactivitatea maximă recomandată de 2000 MBq (500 în condiţii de repaus şi 1500 MBq în condiţii de efort fizic) pentru un protocol de o zi, se preconizează că probabilitatea de apariţie a acestor reacţii adverse este redusă. Raportarea reacţiilor adverse Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj În cazul unui supradozaj de radiaţii cu tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi, doza absorbită de pacient trebuie redusă, dacă este posibil, prin creşterea eliminării radionuclidului din organism, prin micţiuni şi defecaţii frecvente. Poate fi utilă estimarea dozei efective care a fost aplicată. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 8 Grupa farmacoterapeutică: radiodiagnostice, compuşi cu tehneţiu ( 99m Tc), codul ATC: V09GA01. Efecte farmacodinamice La concentraţiile chimice utilizate pentru examinările diagnostice, soluţia de tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi nu pare să prezinte activitate farmacodinamică. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După reconstituirea cu pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu, se formează complexul următor de tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi: [ 99m Tc (MIBI) 6 ] + Unde: MIBI = 2-metoxi-izobutil-izonitril Biodistribuţie Tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi se distribuie rapid din sânge în ţesuturi: la 5 minute după injectare, numai aproximativ 8 % din doza injectată mai rămâne în fluxul sanguin. În cadrul distribuţiei fiziologice pot fi observate concentraţii evidente de tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi in vivo la nivelul mai multor organe. În special, captarea normală a trasorului este evidentă la nivelul glandelor salivare, tiroidei, miocardului, ficatului, veziculei biliare, intestinului subţire şi gros, rinichilor, plexurilor coroide şi muşchilor scheletici, iar ocazional la nivelul mameloanelor. Captarea omogenă slabă la nivelul sânilor sau al axilelor este normală. Scintigrafia perfuziei miocardice Tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi este un complex cationic care se difuzează pasiv la nivelul membranei capilare şi celulare. În cadrul celulei este localizat în mitocondrii, unde este reţinut, iar retenţia se bazează pe mitocondriile intacte, reflectând miocitele viabile. După injectarea intravenoasă, acesta se distribuie la nivelul miocardului în funcţie de perfuzia miocardică şi viabilitate. Captarea la nivel miocardic, care este dependentă de fluxul coronarian, reprezintă 1,5% din doza injectată în condiţii de efort fizic şi 1,2% din doza injectată în condiţii de repaus. Celulele cu leziuni ireversibile nu captează tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi. Nivelul de extracţie miocardică este redus prin hipoxie. Acesta are un nivel redus de redistribuire şi, prin urmare, sunt necesare injecţii separate pentru studiile de imagistică în condiţii de efort şi în condiţii de repaus. Scintimamografie Captarea la nivelul ţesuturilor a tehneţiului ( 99m Tc) sestamibi depinde în principal de vascularizare, care este, în general, crescută la nivelul ţesuturilor tumorale. Tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi se acumulează la nivelul diferitelor neoplasme şi, în cea mai mare măsură, la nivelul mitocondriilor. Captarea sa este legată de metabolizarea crescută, dependentă de energie şi de proliferarea celulară. Acumularea sa celulară este redusă când sunt supraexprimate proteine de rezistenţă medicamentoasă multiplă. Explorarea imagistică paratiroidiană a ţesutului hiperfuncţional Tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi se localizează atât la nivelul ţesutului paratiroidian, cât şi al ţesutului tiroidian funcţional, dar de obicei se elimină de la nivelul ţesutului tiroidian normal mai rapid decât de la nivelul ţesutului paratiroidian anormal. Eliminare Eliminarea tehneţiului ( 99m Tc) sestamibi are loc în cea mai mare parte la nivelul rinichilor şi al sistemului hepatobiliar. Radioactivitatea tehneţiului ( 99m Tc) sestamibi de la nivelul veziculei biliare apare în intestin în decurs de o oră de la injectare. Aproximativ 27% din doza injectată este eliminată pe cale renală după 24 ore şi aproximativ 33% din doza injectată este eliminată prin materii fecale în decurs de 48 ore. Farmacocinetica la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost caracterizată. Timpul de înjumătăţire plasmatică Timpul de înjumătăţire plasmatică miocardic biologic al tehneţiului ( 99m Tc) sestamibi este de aproximativ 7 ore în condiţii de repaus şi de efort. Timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv (care 9 include timpul de înjumătăţire plasmatică biologic şi fizic) este de aproximativ 3 ore pentru inimă şi de aproximativ 30 minute pentru ficat. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile privind toxicitatea intravenoasă acută la şoareci, şobolani şi câini, cea mai mică doză din kit-ul Sestamibi reconstituit care a determinat orice caz de deces la femelele de şobolani a fost de 7 mg/kg (exprimat prin conţinutul de Cu (MIBI) 4 BF 4 ). Aceasta corespunde unei doze de 500 ori mai mari decât doza maximă la om (DMO) de 0,014 mg/kg pentru adulţi (70 kg). Nici şobolanii şi nici câinii nu au prezentat efecte legate de tratament la doze ale kit-ului Sestamibi reconstituit de 0,42 mg/kg (de 30 ori DMO), respectiv 0,07 mg/kg (de 5 ori DMO), timp de 28 zile. La administrarea de doze repetate, primele simptome de toxicitate au apărut în timpul administrării unei doze zilnice de 150 ori mai mari, timp de 28 zile. În cazul administrării la animale, extravazarea s-a manifestat prin inflamaţie acută cu edem şi hemoragie la locul injectării. Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Cu (MIBI) 4 BF 4 nu a demonstrat activitate genotoxică în testele Ames, OHC (ovar de hamster chinezesc)/HPRT şi schimb de cromatide surori. În concentraţii citotoxice, s-a observat o creştere a aberaţiilor cromozomiale în testele pe limfocite umane, in vitro. Nu s-a observat activitate genotoxică in vivo în testul micronucleilor la şoarece, la doze de 9 mg/kg. Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea potenţialului carcinogen al trusei (kit-ului) radiofarmaceutic(e). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură stanoasă dihidrat Clorhidrat de cisteină monohidrat Citrat de sodiu Manitol Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 12. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. După marcarea radioactivă: 10 ore. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C, după marcarea radioactivă. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se ţine flacoanele în cutie pentru a fi protejate de lumină. Pentru condiţiile de păstrare după marcarea radioactivă a medicamentului, vezi pct. 6.3. Păstrarea preparatelor radiofarmaceutice trebuie să respecte normele naţionale privind materialele radioactive. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 10 Flacoane multidoză din sticlă borosilicată de tip I (Ph. Eur.), cu capacitatea de 10 ml, sigilate cu dop din cauciuc clorobutilic. Mărimea ambalajului: 5 flacoane. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Atenţionări generale Preparatele radiofarmaceutice trebuie să fie recepţionate, utilizate şi administrate numai de către persoane autorizate, în structuri clinice destinate acestui scop. Primirea, depozitarea, utilizarea, transferul şi eliminarea acestora sunt supuse reglementărilor şi/sau autorizaţiilor corespunzătoare ale organizaţiilor oficiale competente. Medicamentele radiofarmaceutice trebuie preparate într-un mod care să respecte atât siguranţa cu privire la radiaţii, cât şi reglementările privind calitatea farmaceutică. Sunt necesare precauţii aseptice corespunzătoare. Conţinutul flaconului trebuie utilizat numai pentru prepararea tehneţiului ( 99m Tc) sestamibi şi nu trebuie administrat direct pacientului înainte ca acesta să fie supus procedurii de pregătire. Pentru instrucţiuni privind prepararea rapidă a medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 12. Dacă integritatea flaconului este compromisă în orice moment al pregătirii preparatului, acesta nu trebuie utilizat. Procedurile de administrare trebuie efectuate într-un mod care să reducă la minimum riscul de contaminare a medicamentului şi iradierea operatorilor. Ecranarea adecvată este obligatorie. Conţinutul trusei (kit-ului) înaintea preparării nu este radioactiv. Însă după adăugarea pertehnetatului ( 99m Tc) de sodiu, trebuie menţinută ecranarea adecvată a preparatului final. Administrarea medicamentelor radiofarmaceutice creează riscuri pentru alte persoane, din cauza radiaţiilor externe sau contaminării prin picături de urină, vărsături sau alte lichide biologice. Prin urmare, sunt necesare măsuri de precauţie privind protecţia împotriva radiaţiilor, în conformitate cu reglementările naţionale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru materiale radioactive. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Curium Netherlands B.V. Westerduinweg 3 1755 Le Petten Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5872/2013/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 11 Data primei autorizări: Noiembrie 2008 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2021 11. DOZIMETRIE Tehneţiul ( 99m Tc) este produs prin intermediul unui generator ( 99 Mo/ 99m Tc) şi se descompune, prin emisia de radiaţii gamma, cu o energie medie de 140 keV şi un timp de înjumătăţire de 6,02 ore, în tehneţiu ( 99m Tc), care, având un timp de înjumătăţire lung de 2,13 x 10 5 ani, poate fi considerat aproape stabil. Datele enumerate mai jos provin de la ICRP 80 (Comisia internaţională pentru protecţia împotriva radiaţiilor) şi sunt calculate în conformitate cu următoarele premise: după injectarea intravenoasă, substanţa este eliminată rapid din sânge şi este captată predominant în ţesuturile musculare (inclusiv inimă), ficat şi rinichi cu o cantitate mai mică în glandele salivare şi tiroidă. Când substanţa este injectată în asociere cu testul în condiţii de efort, există o creştere considerabilă a captării la nivelul inimii şi al muşchilor scheletici, cu o captare corespunzătoare mai redusă la nivelul tuturor celorlalte organe şi ţesuturi . Substanţa este excretată prin ficat şi rinichi în procent de 75%, respectiv de 25%. Organ Doza absorbită pe unitate de radioactivitate administrată (mGy/MBq) ( subiectul în condiţii de repaus) Adult 15 ani 10 ani 5 ani 1 an Glande suprarenale 0,0075 0,0099 0,015 0,022 0,038 Vezica urinară 0,011 0,014 0,019 0,023 0,041 Suprafeţe osoase 0,0082 0,010 0,016 0,021 0,038 Creier 0,0052 0,0071 0,011 0,016 0,027 Sân 0,0038 0,0053 0,0071 0,011 0,020 Vezicula biliară 0,0390,045 0,058 0,10 0,32 Tractul gastro-intestinal: Stomac 0,0065 0,0090 0,015 0,021 0,035 Intestin subţire 0,015 0,018 0,029 0,045 0,080 Colon 0,024 0,031 0,050 0,079 0,015 Partea superioară a intestinului gros 0,027 0,035 0,057 0,089 0,17 Partea inferioară a intestinului gros 0,019 0,025 0,041 0,065 0,12 Inimă 0,0063 0,0082 0,012 0,018 0,030 Rinichi 0,036 0,043 0,059 0,085 0,15 Ficat 0,011 0,014 0,021 0,030 0,052 Plămâni 0,0046 0,0064 0,0097 0,014 0,025 Muşchi 0,0029 0,0037 0,0054 0,0076 0,014 Esofag 0,0041 0,0057 0,0086 0,013 0,023 Ovare 0,0091 0,012 0,018 0,025 0,045 Pancreas 0,0077 0,010 0,016 0,024 0,039 Măduva rosie 0,0055 0,0071 0,011 0,030 0,044 Glande salivare 0,014 0,017 0,022 0,015 0,026 Piele 0,0031 0,0041 0,0064 0,0098 0,019 Splină 0,0065 0,0086 0,014 0,020 0,034 Testicule 0,0038 0,0050 0,0075 0,011 0,021 Timus 0,0041 0,0057 0,0086 0,013 0,023 Tiroidă 0,0053 0,0079 0,012 0,024 0,045 12 Organ Doza absorbită pe unitate de radioactivitate administrată (mGy/MBq) ( subiectul în condiţii de repaus) Adult 15 ani 10 ani 5 ani 1 an Uter 0,0078 0,010 0,015 0,022 0,038 Celelalte or gane 0,0031 0,0039 0,0060 0,0088 0,016 Doză efectivă 0,0090 0,012 0,018 0,028 0,053 (mSv/MBq) Organ Doza absorbită pe unitate de radioactivitate administrată (mGy/MBq) (condiţii de efort) Adult15 ani 10 ani 5 ani 1 an Glande suprarenale0,0066 0,0087 0,013 0,019 0,033 Vezică urinară 0,0098 0,013 0,017 0,021 0,038 Suprafeţe osoase 0,0078 0,0097 0,014 0,020 0,036 Creier 0,0044 0,0060 0,0093 0,014 0,023 Sân 0,0034 0,0047 0,0062 0,0097 0,018 Veziculă biliară 0,033 0,038 0,049 0,086 0,26 Tract gastro-intestinal: Stomac 0,0059 0,0081 0,013 0,019 0,032 Intestin subţire 0,012 0,015 0,024 0,037 0,066 Colon 0,019 0,025 0,041 0,064 0,12 Partea superioară a intestinului gros 0,022 0,028 0,046 0,072 0,13 Partea inferioară a intestinului gros 0,016 0,021 0,034 0,053 0,099 Inimă 0,0072 0,0094 0,010 0,021 0,035 Rinichi 0,026 0,032 0,044 0,063 0,11 Ficat 0,0092 0,012 0,018 0,025 0,044 Plămâni 0,0044 0,0060 0,0087 0,013 0,023 Muşchi 0,0032 0,0041 0,0060 0,0090 0,017 Esofag 0,0040 0,0055 0,0080 0,012 0,023 Ovare 0,0081 0,011 0,015 0,023 0,040 Pancreas 0,0069 0,0091 0,014 0,021 0,035 Măduva roşie 0,0050 0,0064 0,0095 0,013 0,023 Glande salivare 0,0092 0,011 0,0015 0,0020 0,0029 Piele 0,0029 0,0037 0,0058 0,0090 0,017 Splină 0,0058 0,0076 0,012 0,017 0,030 Testicule 0,0037 0,0048 0,0071 0,011 0,020 Timus 0,0040 0,0055 0,0080 0,012 0,023 Tiroidă 0,0044 0,0064 0,0099 0,019 0,035 Uter 0,0072 0,0093 0,014 0,020 0,035 Celelalte organe 0,0033 0,0043 0,0064 0,0098 0,018 Doză efectivă 0,0079 0,010 0,016 0,023 0,045 (mSv/MBq) Doza efectivă pe unitatea de radioactivitate administrată a fost calculată conform unei frecvenţe de eliminare de 3,5 ore la adulţi. Explorarea imagistică la nivel cardiac: 13 Doza efectivă care rezultă din administrarea unei radioactivități maxime recomandate de 2000 MBq tehnețiu (99mTc) sestamibi pentru un adult cu o greutate de 70 kg este de aproximativ 16,4 mSv în cazul protocolului de o zi cu administrarea de 500 MBq în repaus și 1500 MBq în timpul efortului fizic. Pentru această radioactivitate administrată de 2000 MBq doza tipică de radiații la nivelul inimii ca organ țintă este de 14 mGy și dozele tipice de radiație la nivelul organelor critice, vezica biliară, rinichii și partea superioară a intestinului gros sunt de 69, 57 și respectiv de 46,5 mGy. Doza efectivă care rezultă din administrarea unei radioactivități maxime recomandate de 1800 MBq (900 MBq în repaus și 900 MBq la efort) technețiu (99mTc) sestamibi pentru un protocol de două zile pentru un adult cu o greutate de 70 kg este de aproximativ 15,2 mSv. Pentru această activitate administrată de 1800 MBq doza tipică de radiatii la nivelul inimii ca organ țintă este de 12,2 mGy, iar dozele tipice de radiație la nivelul organelor critice, vezica biliară, rinichii și partea superioară a intestinului gros sunt de 64,8, 55,8 și respectiv 44,1 mGy. Scintimamografia:Doza efectivă care rezultă din administrarea unei radioactivităţi maxime recomandate de 1000 MBq tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi pentru un adult cu greutatea de 70 kg este de aproximativ 9 mSv. Pentru o radioactivitate administrată de 1000 MBq, doza obişnuită de radiaţie la nivelul organului ţintă sânul este de 3,8 mGy, iar doza obişnuită de radiaţie la nivelul organelor critice, vezica biliară, rinichii şi partea superioară a intestinului gros este de 39, 36 şi respectiv 27 mGy. Explorarea imagistică paratiroidiană Doza efectivă care rezultă din administrarea unei radioactivităţi maxime recomandate de 700 MBq tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi pentru un adult cu greutatea de 70 kg este de aproximativ 6,3 mSv. Pentru o radioactivitate administrată de 700 MBq, doza obişnuită de radiaţie la nivelul organului ţintă tiroida este de 3,7 mGy, iar doza obişnuită de radiaţie la nivelul organelor critice vezica biliară, rinichii şi partea superioară a intestinului gros este de 27,3, 25,2 şi respectiv 18,9 mGy. 12. INSTRUCŢIUNI PRIVIND PREPARAREA MEDICAMENTELOR RADIOFARMACEUTICE Extragerile trebuie efectuate în condiţii aseptice. Flacoanele nu trebuie deschise înainte de dezinfectarea dopului, soluţia trebuie extrasă prin dop, utilizând o seringă pentru o doză unică, cu ecran de protecţie adecvat şi cu un ac steril de unică folosinţă sau utilizând un sistem autorizat de aplicare automată. Dacă integritatea flaconului este compromisă, produsul nu trebuie utilizat. Instrucţiuni pentru prepararea tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi Procedura de fierbere: Prepararea tehneţiu ( 99m Tc) sestamibi din trusa (kit-ul) Technescan Sestamibi trebuie efectuată conform procedeului aseptic următor. Încălzirea pentru preparare se poate efectua fie utilizând o baie de apă, fie într-un bloc de încălzire. Ambele metode sunt descrise mai jos: Mod de preparare Procedura de fierbere: 1. În timpul procedurii de preparare trebuie purtate mănuşi impermeabile. Se îndepărtează capacul fără filet, detaşabil al flaconului trusei Technescan Sestamibi şi se tamponează partea superioară a închizătorii flaconului cu alcool, pentru a dezinfecta suprafaţa. 2. Se aşează flaconul într-un ecran corespunzător de protecţie împotriva radiaţiilor, etichetat în mod adecvat cu data, ora preparării, volumul şi radioactivitatea. 3. Utilizând o seringă sterilă ecranată, se obţine în condiţii aseptice o soluţie de pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu sterilă, fără aditivi, apirogenă, de maxim 11,1 GBq în aproximativ 1 - 3 ml. 14 Se vor utiliza cel mult 3 ml soluţie de pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu pentru o radioactivitate de maximum 11,1 GBq. 4. În condiţii aseptice, se adaugăi soluţia de pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu în flaconul situat în ecranul de plumb. Fără a retrage acul, se îndepărtează un volum egal din spaţiul de deasupra, pentru a menţine presiunea atmosferică din interiorul flaconului. 5. Se agită cu putere, efectuând aproximativ 5 - 10 mişcări în sus şi în jos. 6. Se îndepărtează flaconul din ecranul de plumb şi se aşează în poziţie verticală într-o baie ecranată corespunzător, care conţine apă care fierbe, astfel încât flaconul să fie suspendat deasupra băii, şi se fierbe timp de 10 minute. Baia trebuie să fie ecranată. Cronometrarea celor 10 minute începe din momentul în care apa începe să fiarbă din nou. Notă: Flaconul trebuie menţinut în poziţie verticală în timpul fazei de fierbere. A se utiliza o baie de apă în care dopul să fie situat deasupra nivelului apei. 7. Se îndepărteazăi flaconul ecranat din baia de apă şi se lasă să se răcească timp de cincisprezece minute. 8. Înaintea administrării, se inspectează vizual pentru a verifica dacă nu există particule vizibile sau modificări de culoare. 9. Dacă este necesar, este posibilă diluarea cu clorură de sodiu 0,9 %. 10. Se extrage soluţia în condiţii aseptice, utilizând o seringă sterilă ecranată. A se utiliza în decurs de zece (10) ore de la preparare. 11. Puritatea radiochimică trebuie verificată înaintea administrării medicamentului la pacient, în conformitate cu metoda Radio CSS (cromatografie în strat subţire), aşa cum este descris mai jos. Procedura cu bloc de încălzire: 1 În timpul procedurii de preparare trebuie purtate mănuşi impermeabile. Se îndepărtează capacul fără filet, detaşabil al flaconului trusei Technescan Sestamibi şi se tamponează partea superioară a închizătorii flaconului cu alcool, pentru a dezinfecta suprafaţa. 2 Se aşează flaconul într-un ecran corespunzător de protecţie împotriva radiaţiilor, etichetat în mod adecvat cu data, ora preparării, volumul şi radioactivitatea. 3 Utilizând o seringă sterilă ecranată, se obţine în condiţii aseptice o soluţie de pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu sterilă, fără aditivi, apirogenă, de maximum 11,1 GBq în aproximativ 3 ml. Se vor utiliza cel mult 3 ml soluţie de pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu pentru o radioactivitate de maximum 11,1 GBq. 4 În condiţii aseptice, se adaugă soluţia de pertehnetat ( 99m Tc) de sodiu în flaconul situat în ecranul de plumb. Fără a se retrage acul, se îndepărtează un volum egal din spaţiul de deasupra, pentru a menţine presiunea atmosferică din interiorul flaconului. 5 Se agită cu putere, efectuând rapid aproximativ 5 – 10 mişcări în sus şi în jos. 6 Se introduce flaconul în blocul de încălzire care a fost încălzit anterior până la 120°C şi se incubează timp de 10 minute. Blocul de încălzire trebuie să fie adaptat la dimensiunea flaconului pentru a asigura un transfer corect al căldurii de la dispozitivul de încălzire la conţinutul flaconului. 7 Se îndepărtează flaconul din blocul de încălzire şi se lasă să se răcească la temperatura camerei. 8 Înaintea administrării, se inspectează vizual pentru a verifica dacă nu există particule vizibile sau modificări de culoare. 9 Dacă este necesar, este posibilă diluarea cu clorură de sodiu 0,9 %. 10 Se extrageţi soluţia în condiţii aseptice, utilizând o seringă sterilă ecranată. A se utiliza în decurs de zece (10) ore de la preparare. 11 Puritatea radiochimică trebuie verificată înaintea administrării medicamentului la pacient, în conformitate cu metoda Radio CSS (cromatografie în strat subţire), aşa cum este descris mai jos. Notă: de câte ori sunt încălzite flacoane care conţin material radioactiv, există riscul spargerii acestora şi contaminării semnificative. Controlul calităţii Metoda Radio-CSS pentru cuantificarea Tehneţiu ( 99m Tc) Sestamibi 1. Materiale 15 1.1 Placă Baker-Flex din oxid de aluminiu, # 1 B-F, pre-tăiată la 2,5 cm x 7,5 cm. 1.2 Etanol, > 95% 1.3 Capintec sau un instrument echivalent pentru măsurarea radioactivităţii în intervalul 0,7 – 11,1 GBq. 1.4 Seringă de 1 ml cu ac de calibru 22-26. 1.5 Un recipient mic de developare, cu capac (este suficient un pahar gradat pentru laborator de 100 ml acoperit cu Parafilm) 2. Procedură 2.1 Se toarnă o cantitate suficientă de alcool etilic în recipientul de developare (paharul gradat pentru laborator) pentru a avea o adâncime a solventului de 3 - 4 mm. Se acoperă recipientul (paharul gradat pentru laborator) cu Parafilm şi se lasă să se echilibreze timp de aproximativ 10 minute. 2.2 Se aplică 1 picătură de alcool etilic pe placa CSS din oxid de aluminiu, la 1,5 cm de margine, utilizând seringa de 1 ml cu ac de calibru 22-26. A nu permite picăturii să se usuce. 2.3 Se aplică 1 picătură din soluţia din trusă deasupra picăturii de alcool etilic. Se usucă picătura. A nu se încălzi! 2.4 Se lasă partea anterioară a solventului să migreze pe o distanţă de 5,0 cm de la picătură. 2.5 Se taie banda la 4,0 cm de margine, măsurând fiecare piesă în calibratorul dumneavoastră de doză. 2.6 A se calcula puritatea radiochimică (%) sub forma: % ( 99m Tc) Sestamibi = (Radioactivitatea din porţiunea superioară)/(Radioactivitatea din ambele piese) x 100. 2.7 % ( 99m Tc) Sestamibi trebuie să fie ≥ 94%; în caz contrar, preparatul trebuie eliminat. Notă: Nu utilizaţi materialul dacă puritatea radiochimică este mai mică de 94%.