AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15698/2024/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ecbirio 0,3 mg/5 mg/ml picături oftalmice, soluţie 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml soluţie conţine bimatoprost 0,3 mg şi timolol 5 mg (sub formă de maleat de timolol 6,83 mg). Fiecare flacon conține 3 ml de soluție. Excipient cu efect cunoscut: fosfați Fiecare ml de soluție conține fosfați 1,4 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături oftalmice, soluţie. Soluție limpede și incoloră. pH: 6,8 – 7,6 Osmolalitate: 270 – 320 mOsmol/kg 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţii adulţi cu glaucom cu unghi deschis sau cu hipertensiune oculară care nu răspund suficient la beta-blocante sau la analogi de prostaglandină cu administrare topică. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Scheme terapeutice recomandate la adulţi (inclusiv la vârstnici) Doza recomandată este de o picătură Ecbirio în ochiul afectat (ochii afectaţi) o dată pe zi, administrată dimineaţa sau seara. Doza trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi. Informaţiile din literatura existentă privind bimatoprost/timolol (formă farmaceutică multidoză) sugerează faptul că administrarea dozei seara poate fi mai eficientă în scăderea PIO decât administrarea dozei dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se recomandă administrarea dozei dimineaţa sau seara, trebuie luat în considerare gradul de complianţă (vezi pct. 5.1). Dacă a fost omisă o doză, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză planificată. Doza nu trebuie să depăşească o picătură pe zi în ochiul afectat (ochii afectaţi). Insuficienţă renală şi hepatică Nu s-a studiat utilizarea Ecbirio la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. De aceea, se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi. 1 Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Ecbirio la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Doar pentru administrare oftalmică. Absorbţia sistemică se reduce prin utilizarea ocluziei nazolacrimale sau prin închiderea pleoapelor timp de 2 minute. Acest lucru poate duce la o scădere a incidenței reacţiilor adverse sistemice şi la o creştere a activităţii locale. Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu acţiune topică, fiecare trebuie instilat la un interval de minim 5 minute. 4.3 Contraindicaţii • • • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hiperreactivitate bronşică, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, afecţiuni pulmonare obstructive cronice severe. Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular de gradul doi sau trei, în absenţa unui stimulator cardiac. Insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc cardiogen. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Similar altor medicamente oftalmice administrate local, substanţele active (bimatoprost/ timolol) din Ecbirio se pot absorbi sistemic. Nu s-a observat nicio intensificare a absorbţiei sistemice a substanţelor active individuale în cazul utilizării bimatoprost/timolol (formă farmaceutică multidoză). Din cauza componentei cu activitate beta-adrenergică, timolol, pot să apară aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare, precum şi alte reacţii adverse observate în cazul administrării sistemice de beta- blocante. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a scădea absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2. Tulburări cardiace Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (de exemplu coronaropatii, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi cei care utilizează terapie hipotensoare cu beta-blocante trebuie evaluaţi atent şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru evidenţierea semnelor de agravare a acestor afecţiuni şi de apariţie a reacţiilor adverse. Din cauza efectului dromotrop negativ, beta-blocantele trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu bloc cardiac de gradul întâi. Tulburări vasculare Pacienţii cu tulburări ale circulaţiei periferice severe (şi anume forme severe ale bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu precauţie. Tulburări respiratorii În urma utilizării anumitor beta-blocante cu administrare oftalmică s-au raportat reacţii adverse respiratorii, inclusiv reacţii adverse letale provocate de bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic. Ecbirio trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) uşoare/moderate şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial. Tulburări endocrine Medicamentele blocante beta-adrenergice trebuie administrate cu precauţie la pacienţii predispuşi la episoade spontane de hipoglicemie sau la pacienţii cu diabet zaharat instabil, deoarece beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute. Beta-blocantele pot masca şi semnele hipertiroidismului. 2 Afecţiuni ale corneei Beta-blocantele cu administrare oftalmică pot determina xeroftalmie. Pacienţii cu afecţiuni ale corneei trebuie trataţi cu precauţie. Alte beta-blocante Efectul asupra presiunii intraoculare sau reacţiile cunoscute de blocare sistemică a receptorilor beta- adrenergici pot fi accentuate când timololul este administrat pacienţilor care utilizează deja un beta-blocant cu administrare sistemică. Răspunsul acestor pacienţi trebuie urmărit cu atenţie. Nu este recomandată administrarea locală a două blocante ale receptorilor beta-adrenergici (vezi pct. 4.5). Reacţii anafilactice Este posibil ca în timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni să reacţioneze mai rapid la contactul repetat cu aceşti alergeni şi să nu răspundă la doza uzuală de adrenalină utilizată în tratamentul reacţiilor anafilactice. Dezlipire de coroidă Dezlipirea coroidei a fost raportată în cazul administrării tratamentului (de exemplu timolol, acetazolamidă) de diminuare a umorii apoase, după procedurile de filtrare. Anestezie în cadrul intervenţiilor chirurgicale Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale beta-agoniştilor, de exemplu ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie să fie informat în cazul în care pacientul utilizează timolol. Hepatic La pacienţii cu antecedente de afecţiuni hepatice uşoare sau cu valori anormale ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi/sau bilirubinemiei la momentul inițial, nu s-au raportat reacţii adverse asupra funcţiei hepatice pe durata a 24 luni de tratament cu bimatoprost sub formă de picături oftalmice. Nu se cunosc reacţii adverse ale timololului administrat oftalmic asupra funcţiei hepatice. Ocular Înaintea iniţierii tratamentului, pacienţii trebuie informaţi asupra posibilităţii de periorbitopatie asociată analogilor de prostaglandine (PAP) şi pigmentare accentuată a irisului, deoarece acestea au fost observate în timpul tratamentului cu bimatoprost și bimatoprost/timolol. Unele din aceste modificări pot avea caracter permanent şi pot duce la modificări ale câmpului vizual şi diferenţe de aspect între ochi, atunci când este tratat doar un singur ochi (vezi pct. 4.8). S-a raportat apariţia edemului macular, inclusiv edemul macular cistoid, după tratamentul cu bimatoprost/timolol (formă farmaceutică multidoză). De aceea, Ecbirio trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afachie, la pacienţii cu pseudoafachie cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru edem macular (de exemplu intervenţie chirurgicală intraoculară, ocluzii venoase retiniene, afecţiuni oculare inflamatorii şi retinopatie diabetică). Ecbirio trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu inflamaţie intraoculară activă (de exemplu uveită), deoarece inflamaţia se poate exacerba. Piele Există posibilitatea creşterii părului în zonele în care soluţia Ecbirio vine în mod repetat în contact cu suprafaţa pielii. Prin urmare, este important ca Ecbirio să fie administrat conform instrucţiunilor şi să se evite ca acesta să curgă pe obraz sau pe alte zone ale pielii. Alte afecţiuni Nu s-a studiat utilizarea bimatoprost/timolol la pacienţii cu afecţiuni oculare inflamatorii, glaucom neovascular, glaucom inflamator, glaucom cu unghi închis, glaucom congenital sau glaucom cu unghi îngust. În studiile efectuate cu bimatoprost 0,3 mg/ml la pacienţii cu glaucom sau hipertensiune oculară, s-a demonstrat că expunerea mai frecventă a ochiului la mai mult de o doză de bimatoprost pe zi poate diminua 3 efectul de scădere a presiunii intraoculare. Pacienţii care utilizează Ecbirio împreună cu alţi analogi de prostaglandine trebuie să fie monitorizaţi pentru modificări ale presiunii intraoculare. Pacienții cu antecedente de hipersensibilitate de contact la argint nu trebuie să utilizeze medicamentul, întrucât picăturile eliberate pot conține urme de argint. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile folosind o combinaţie fixă bimatoprost/timolol. Când se administrează soluţii oftalmice beta-blocante concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, guanetidină, blocante ale receptorilor beta-adrenergici, parasimpatomimetice, antiaritmice (inclusiv amiodaronă) şi glicozide digitalice administrate oral, există posibilitatea apariţiei de efecte adverse aditive, având ca rezultat hipotensiune arterială şi/sau bradicardie accentuată. În timpul tratamentului concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol a fost raportată blocarea sistemică accentuată a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu scăderea frecvenţei cardiace, deprimare cardiacă). În urma utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină) a fost raportată ocazional midriază. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea combinaţiei fixe bimatoprost/timolol la gravide. Ecbirio nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Pentru a reduce absorbţia sistemică vezi pct. 4.2. Bimatoprost Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea la medicament în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze materno-toxice mari (vezi pct. 5.3). Timolol Studiile epidemiologice nu au evidenţiat niciun efect teratogen, dar au pus în evidenţă un risc de întârziere a creşterii intrauterine când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În plus, atunci când beta-blocantele s-au administrat până în momentul naşterii, la nou-născuţi s-au observat semne şi simptome de blocare a receptorilor beta-adrenergici (de exemplu bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie şi hipoglicemie). În cazul administrării de bimatoprost/timolol până în momentul naşterii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi atent în primele zile de viaţă. Studiile cu timolol la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze semnificativ mai mari decât cele utilizate în practica clinică (vezi pct. 5.3). Alăptarea Timolol Beta-blocantele se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol din picăturile oftalmice este puţin probabilă prezenţa în laptele uman a unei cantităţi suficiente care să producă simptome clinice de blocare a receptorilor beta-adrenergici la sugari. Pentru a reduce absorbţia sistemică vezi pct. 4.2. Bimatoprost Nu se cunoaşte dacă bimatoprostul se excretă în laptele uman, dar se excretă în laptele femelelor de şobolan. Ecbirio nu trebuie utilizat de femeile care alăptează. Fertilitatea Nu există date privind efectele Ecbirio asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 4 Ecbirio are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Similar oricărui tratament oftalmic, dacă prezintă tulburări de vedere temporare în momentul instilării, pacientul trebuie să aştepte până când vederea redevine clară, înainte de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Bimatoprost/timolol Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate în studiile clinice cu bimatoprost/timolol în formă farmaceutică unidoză s-au limitat la cele raportate anterior, referitoare fie la administrarea de bimatoprost/timolol în formă farmaceutică multidoză, fie la administrarea substanțelor active bimatoprost sau timolol în monoterapie. În studiile clinice nu s-au observat reacţii adverse noi specifice pentru bimatoprost/timolol în formă farmaceutică unidoză. Majoritatea reacţiilor adverse raportate în studiile clinice cu bimatoprost/timolol în formă farmaceutică unidoză au fost oculare, uşoare ca severitate şi niciuna nu a fost gravă. Pe baza datelor dintr-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat cu bimatoprost/timolol în formă farmaceutică unidoză administrat o dată pe zi, reacţia adversă cel mai frecvent raportată, la aproximativ 21% dintre pacienţi, a fost hiperemia conjunctivală (în general minimă spre uşoară şi considerată a avea un caracter non-inflamator), necesitând întreruperea tratamentului la 1,4% dintre pacienţi. Reacţiile adverse sub formă de tabel Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în timpul studiilor clinice cu ambele formele farmaceutice de bimatoprost/timolol (unidoză și multidoză) (în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii) sau în perioada de după punerea pe piaţă. Frecvenţa reacţiilor adverse posibile prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută ≥1/10 ≥1/100 şi <1/10 ≥1/1000 şi <1/100 ≥1/10000 şi <1/1000 <1 /10000 Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile Tabelul 1 Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Frecvenţă Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Foarte frecvente Frecvente 5 Reacţii adverse reacţii de hipersensibilitate, inclusiv semne sau simptome de dermatită alergică, angioedem, alergie oculară insomnie 2, coşmaruri 2 cefalee disgeuzie 2, ameţeli hiperemie conjunctivală,periorbitopatie asociată analogilor de prostaglandine cheratită punctiformă, eroziune corneeană 2, senzaţie de arsură 2, iritație conjunctivală 1, prurit ocular, senzaţie de înţepătură la nivelul ochiului 2, senzaţie de corp străin, xeroftalmie, eritem palpebral, dureri oculare, fotofobie, Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută secreţii oculare, tulburări de vedere 2, prurit palpebral, diminuare a acuităţii vizuale 2, blefarită 2, edem palpebral, iritaţie la nivel ocular, lăcrimare în exces, creştere a genelor. irită 2, edem conjunctival 2, durere palpebrală 2, senzație anormală la nivelul ochiului 1, astenopie, trichiazis 2, hiperpigmentare a irisului 2, retracţie a pleoapelor 2, modificări ale culorii genelor (închidere la culoare) 1 edem macular cistoid 2, tumefiere oculară, vedere înceţoşată 2 bradicardie rinită2 dispnee bronhospasm (predominant la pacienţii cu afecţiuni bronhospastice preexistente) 2, astm bronșic pigmentare palpebrală2, hirsutism2, hiperpigmentare a pielii (periocular) alopecie2, oboseală 1 reacții adverse observate numai la bimatoprost/timolol în forma farmaceutică fără conservanți 2 reacții adverse observate numai la bimatoprost/timolol în forma farmaceutică cu conservant (clorură de benzalconiu) Descrierea reacțiilor adverse selectate Periorbitopatie asociată analogilor de prostaglandine (PAP) Analogii de prostaglandine, inclusiv Ecbirio, pot induce modificări lipodistrofice periorbitale, care pot duce la adâncirea şanţului palpebral, ptoză, enoftalmie, retracţie palpebrală, involuţie a dermatocalaziei şi expunere a sclerei în partea inferioară a ochiului. De obicei, modificările sunt uşoare, pot apărea cel mai devreme la o lună după iniţierea tratamentului cu Ecbirio şi pot cauza afectarea câmpului vizual, chiar şi în absenţa recunoaşterii acestora de către pacient. PAP este, de asemenea, asociată cu hiperpigmentare sau modificare a culorii pielii în zona perioculară şi cu hipertricoză. S-a observat că toate modificările sunt parţial sau complet reversibile la întreruperea tratamentului sau la trecerea la tratamente alternative. Hiperpigmentarea irisului Este posibil ca pigmentarea accentuată a irisului să fie permanentă. Modificarea pigmentării este cauzată mai degrabă de conţinutul crescut de melanină din melanocite, decât de creşterea numărului de melanocite. Efectele pe termen lung ale pigmentării accentuate a irisului nu sunt cunoscute. Modificările de culoare ale irisului observate în cazul administrării oftalmice a bimatoprost pot să nu fie vizibile timp de mai multe luni sau ani. În mod caracteristic, pigmentaţia brună din jurul pupilei se extinde concentric spre periferia irisului şi întregul iris sau o parte a acestuia poate deveni brun mai închis. Nici nevii şi nici pistruii irisului nu par să fie afectaţi de tratament. După 12 luni, incidenţa hiperpigmentării irisului în cazul administrării de bimatoprost 0,1 mg/ml picături oftalmice, soluţie a fost de 0,5%. După 12 luni, incidenţa în cazul 6 administrării de bimatoprost 0,3 mg/ml picături oftalmice, soluţie a fost de 1,5% şi nu a crescut după 3 ani de tratament. Similar altor medicamente oftalmice administrate local, bimatoprost/timolol se absoarbe în circulaţia sistemică. Absorbţia timololului poate provoca reacţii adverse similare celor observate în cazul beta- blocantelor administrate sistemic. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice în urma administrării topice oftalmice este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a reduce absorbţia sistemică vezi pct. 4.2. Reacţiile adverse suplimentare care s-au observat după administrarea în monoterapie a fiecăreia dintre substanţele active (bimatoprost sau timolol) şi care sunt probabil să apară şi după administrarea de bimatoprost/timolol sunt prezentate mai jos în Tabelul 2: Tabelul 2 Aparate, sisteme şi organe Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Reacţii adverse reacţii alergice sistemice, inclusiv anafilaxie 1 hipoglicemie 1 depresie 1, amnezie 1, halucinaţie 1 sincopă 1, accident vascular cerebral 1, accentuare a semnelor şi simptomelor de miastenia gravis 1, parestezii 1, ischemie cerebrală 1, amețeală2 sensibilitate scăzută a corneei 1, diplopie 1, ptoză 1, dezlipire a coroidei în urma unei intervenţii chirurgicale de filtrare (vezi pct. 4.4) 1, cheratită 1, blefarospasm 2, hemoragie retiniană 2, uveită 2, secreții oculare2, disconfort ocular2 bloc atrio-ventricular 1, stop cardiac 1, aritmii 1, insuficienţă cardiacă 1, insuficienţă cardiacă congestivă 1, dureri toracice 1, palpitaţii 1, edeme 1 hipotensiune arterială 1, hipertensiune arterială2, fenomen Raynaud 1, mâini şi picioare reci 1 exacerbare a astmului bronșic 2, exacerbare a bolii pulmonare obstructive cronice 2, tuse 1 greaţă 1,2, diaree 1, dispepsie 1, xerostomie 1, dureri abdominale 1, vărsături 1 erupţii cutanate psoriaziforme sau exacerbare a psoriazisului 1, erupţii cutanate tranzitorii 1, modificare a culorii pielii (periocular)2 mialgie 1 disfuncţii sexuale 1, scădere a libidoului 1 astenie 1,2 rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice (TFH) 2 1 2 reacții adverse observate la administrarea timolol reacții adverse observate la administrarea bimatoprost Reacţii adverse raportate la picăturile oftalmice care conţin fosfat Cazurile de calcifiere corneană au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea picăturilor de ochi care conțin fosfat la unii pacienți cu afectare gravă a corneei. Raportarea reacțiilor adverse suspectate 7 Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul în urma administrării topice de bimatoprost/timolol este puţin probabil să se producă sau să fie asociat cu efecte toxice. Bimatoprost În cazul în care bimatoprost/timolol este ingerat accidental, pot fi utile următoarele informaţii: în studii cu durata de două săptămâni efectuate la şobolan şi şoarece, administrarea orală de doze de până la 100 mg/kg şi zi nu au produs niciun fel de toxicitate; la om, această doză corespunde unei doze echivalente de 8,1 mg/kg, respectiv 16,2 mg/kg. Aceste doze sunt de cel puțin 7,5 ori mai mari decât toată cantitatea de bimatoprost obținută în cazul ingerării accidentale a întregului conținut al unui ambalaj cu bimatoprost/timolol în forma farmaceutică unidoză (90 de unidoze x 0,4 ml; 36 ml) de către un copil cu greutatea de 10 kg [(36 ml* bimatoprost 0,3 mg/ml)/10 kg; 1,08 mg/kg]. Timolol Simptomele supradozajului sistemic cu timolol includ: bradicardie, hipotensiune arterială, bronhospasm, cefalee, ameţeli, dispnee şi stop cardiac. Un studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală a demonstrat că timololul nu este dializat rapid. În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: preparate oftalmologice, beta-blocante, codul ATC: S01ED51 Mecanism de acţiune Ecbirio conţine două substanţe active: bimatoprost şi timolol. Aceste două componente scad presiunea intraoculară crescută (PIO) prin mecanisme de acţiune complementare şi efectele asociate determină reducerea suplimentară a PIO, în comparaţie cu cele ale oricăreia dintre substanţele active administrate individual. Bimatoprost/timolol are debut rapid de acţiune. Bimatoprostul este o substanţă activă cu efect hipotensiv ocular puternic. Este o prostamidă de sinteză, analogă structural cu prostaglandina F2α (PGF2α), care nu acţionează prin intermediul niciunui receptor prostaglandinic cunoscut. Bimatoprostul imită selectiv efectele substanţelor biosintetizate nou descoperite numite prostamide. Cu toate acestea, receptorul prostamidic nu a fost încă identificat structural. Mecanismul de acţiune prin care bimatoprostul reduce presiunea intraoculară la om constă în creşterea fluxului umorii apoase prin reţeaua trabeculară şi intensificarea fluxului uveoscleral. Timololul este un blocant al receptorilor adrenergici neselectivi de tip beta 1 şi beta 2, care nu are activitate simpaticomimetică intrinsecă semnificativă de deprimare miocardică directă sau anestezică locală (stabilizare a membranei). Timololul scade PIO prin reducerea formării umorii apoase. Mecanismul de acţiune exact nu este stabilit în mod clar, dar intervine probabil inhibarea sintezei intense de AMP ciclic provocată de stimularea beta-adrenergică endogenă. Efecte clinice 8 Un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni (dublu orb, randomizat, cu grupuri paralele) a comparat eficacitatea și siguranța bimatoprost/timolol în forma faramaceutică unidoză cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză la pacienți cu glaucom sau hipertensiune oculară. Rezultatele obținute cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică unidoză nu au fost inferioare din punct de vedere a eficacității în ceea ce privește scăderea PIO, față de bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză; limita superioară a IÎ 95% a diferenței între tratamente s-a încadrat în limita predefinită de 1,5 mmHg la toate momentele evaluării: orele 0, 2 și 8, săptămâna 12 (pentru analiza primară) și, de asemenea, în săptămânile 2 și 6, pentru cea mai redusă scădere medie a PIO, față de valoarea inițială (cea mai mare valoare PIO se referă la ochiul cu cea mai crescută PIO medie diurnă inițială). De fapt, limita superioară a IÎ 95% nu a depășit 0,14 mmHg în săptămâna 12. Ambele grupuri tratate au prezentat scăderi medii statistic semnificative față de valoarea inițială la ochiul cu cea mai mare PIO și la toate momentele ulterioare de-a lungul studiului (p<0,001). Variația medie față de valoarea inițială la ochiul cu cea mai mare PIO a variat între -9,16 și -7,98 mmHg pentru grupul tratat cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică unidoză și între -9,03 și – 7,72 mmHg pentru grupul tratat cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză, pe parcursul celor 12 săptămâni ale studiului. De asemenea, bimatoprost/timolol în forma faramaceutică unidoză a prezentat eficacitate în scăderea PIO echivalentă cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză, atât pentru ochiul cu PIO medie cât și pentru cel cu cea mai mare PIO la toate momentele de control din săptămânile 2, 6 și 12. Pe baza studiilor efectuate cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză, s-a constatat că efectul de scădere a PIO nu este inferior celui obţinut în urma terapiei adăugate cu bimatoprost (o dată pe zi) şi timolol (de două ori pe zi). Informaţiile din literatura existentă privind bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză sugerează faptul că administrarea dozei seara poate fi mai eficientă în scăderea PIO decât administrarea dozei dimineaţa. Cu toate acestea, atunci când se recomandă administrarea dozei dimineaţa sau seara, trebuie luat în considerare gradul de complianţă. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea bimatoprost/timolol la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Medicamentul care conține bimatoprost/timolol Concentraţiile plasmatice de bimatoprost şi timolol au fost determinate la subiecţi sănătoşi într-un studiu încrucişat care a comparat administrarea acestora în monoterapie cu tratamentul cu bimatoprost/timolol. Absorbţia sistemică a substanţelor active administrate în monoterapie a fost minimă şi nu a fost influenţată de administrarea combinată într-o singură formulă farmaceutică. În două studii cu durata de 12 luni cu bimatoprost/timolol în forma faramaceutică multidoză în timpul cărora s-a determinat absorbţia sistemică, nu s-a observat acumularea niciuneia dintre componente. Bimatoprost In vitro, bimatoprostul traversează cu uşurinţă corneea şi sclera umană. După administrarea oftalmică, expunerea sistemică la bimatoprost este foarte scăzută, fără acumulare în timp. După administrarea oftalmică o dată pe zi a unei picături de bimatoprost 0,03% în ambii ochi, timp de două săptămâni, concentraţiile plasmatice au atins nivelul maxim în decurs de 10 minute de la administrare şi au scăzut sub limita inferioară de detectare (0,025 ng/ml) în decurs de 1,5 ore de la administrare. Valorile medii ale Cmax şi ale ASC0-24ore au fost similare în zilele 7 şi 14, atingând valori de aproximativ 0,08 ng/ml şi, respectiv, 0,09 ng x oră/ml, ceea ce indică atingerea unei concentraţii constante de medicament în prima săptămână de administrare oftalmică. Bimatoprostul se distribuie moderat în ţesuturile corpului şi volumul sistemic de distribuţie la om la starea de echilibru a fost de 0,67 l/kg. În sângele uman, bimatoprostul se acumulează în principal în plasmă. Bimatoprostul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 88%. 9 Bimatoprostul este principala formă circulantă în sânge, odată ce ajunge în circulaţia sistemică, după administrarea oftalmică. Ulterior, bimatoprostul este supus oxidării, N-deetilării şi glucuronoconjugării pentru a forma diferite tipuri de metaboliţi. Bimatoprostul se elimină în principal prin excreţie renală, până la 67% din doza administrată intravenos la voluntari sănătoşi s-a excretat în urină, iar 25% din doză s-a excretat prin materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, determinat după administrarea intravenoasă, a fost de aproximativ 45 minute; clearance-ul plasmatic total fiind de 1,5 l/oră şi kg. Caracteristici la vârstnici În urma administrării de două ori pe zi, valoarea medie a ASC0-24 ore a bimatoprostului de 0,0634 ng x oră/ml la subiecţii vârstnici (subiecţi cu vârsta de 65 ani şi peste) a fost semnificativ mai mare decât valoarea de 0,0218 ng x oră/ml, determinată la adulţii tineri sănătoşi. Cu toate acestea, concluzia nu este relevantă din punct de vedere clinic, deoarece expunerea sistemică atât pentru subiecţii vârstnici, cât şi pentru cei tineri a rămas foarte mică în urma administrării oftalmice. Nu s-a produs în timp acumularea de bimatoprost în sânge şi profilul de siguranţă a fost similar la pacienţii vârstnici şi la cei tineri. Timolol După administrarea oftalmică de timolol sub formă de picături oftalmice, soluţie 0,5% la persoanele supuse unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, concentraţia maximă de timolol a fost de 898 ng/ml în umoarea apoasă, după o oră de la administrarea dozei. O parte din doză se absoarbe sistemic, fiind metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică al timololului a fost de 4 până la 6 ore. Timololul este parţial metabolizat la nivel hepatic, fiind excretat renal împreună cu metaboliţii săi. Timololul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Medicamentul care conține bimatoprost/timolol Studiile privind toxicitatea după administrare oftalmică de doze repetate de bimatoprost/timolol (forma farmaceutică multidoză) nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Profilul de siguranţă oculară şi sistemică al componentelor sale individuale este bine stabilit. Bimatoprost Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen. Studiile la rozătoare au evidenţiat avort specific speciei la niveluri de expunere sistemică de 33 – 97 ori mai mari decât cele obţinute la om în urma administrării oftalmice. Maimuţele cărora li s-au administrat ocular bimatoprost în concentraţii de ≥0,03%, zilnic, timp de 1 an au prezentat o accentuare a pigmentării irisului şi reacţii perioculare reversibile, asociate cu doza, caracterizate prin şanţ palpebral superior şi/sau inferior adâncit şi o lărgire a fantei palpebrale. Hiperpigmentarea irisului pare să fie determinată de stimularea crescută a producerii de melanină în melanocite şi nu de o creştere a numărului de melanocite. Nu s-au observat modificări funcţionale sau microscopice asociate reacţiilor perioculare, iar mecanismul de acţiune al modificărilor perioculare nu se cunoaşte. Timolol Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Fosfat de sodiu dibazic dodecahidrat Acid citric monohidrat 10 Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu sau acid clorhidric, diluat (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de deschidere: 2 ani După deschiderea flaconului: a se păstra la temperaturi sub 25° C, timp de 90 de zile. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 90 zile, la temperaturi de 25 ± 2°C. Din punct de vedere microbiologic, după deschidere, medicamentul poate fi păstrat timp de maximum 90 zile la o temperatură sub 25°C. Alte perioade şi condiţii de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiții de păstrare după prima deschidere, vezi secțiunea 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon alb din PEJD (5 ml), conținând 3 ml de soluție, cu un picurător multidoză din PEÎD și un capac cu sigiliu, din PEÎD, cu filet. Picurătorul are un sistem de valve de silicon care previne refluxul de lichid contaminat în interiorul flaconului și permite intrarea aerului filtrat. Mărimi de ambalaj: Cutii care conţin 1 sau 3 flacoane a câte 3 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SIFI S.p.A. Via Ercole Patti 36 95025 Aci Sant'Antonio (CT) – Italia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15698/2024/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Septembrie 2020 11 Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2024 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România (http://www.anm.ro) 12