AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14251/2022/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 14252/2022/01-02-03-04-05-06-07-08 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate IPINZAN 50 mg/1000 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptină 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent la metformină 660 mg). IPINZAN 50 mg/1000 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptină 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent la metformină 780 mg). Excipient cu efect cunoscut: IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine maltodextrină (glucoză) maxim 1,69 mg. IPINZAN 50 mg/1000 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine maltodextrină (glucoză) maxim 1,98 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat IPINZAN 50 mg/850 mg comprimate filmate Comprimat filmat oval cu margini rotunjite, de culoare galbenă, gravat cu „50” pe una din feţe şi cu „850” pe cealaltă faţă, cu dimensiuni: lungime 21,6±0,2 mm, lăţime 8,6±0,2 mm. IPINZAN 50 mg/1000 mg comprimate filmate Comprimat filmat oval cu margini rotunjite, de culoare galben închis, gravat cu „50” pe una din feţe şi cu „1000” pe cealaltă faţă, cu dimensiuni: lungime 22,0±0,2 mm, lăţime 9,0±0,2 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice IPINZAN este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și la exercițiile fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la adulți cu diabet zaharat de tip 2: - la pacienţii care nu pot obţine un control adecvat la administrarea de clohidrat de metformină în monoterapie. 1 - - la pacienţii care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptină şi clorhidrat de metformină sub formă de comprimate separate. în combinație cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulină, atunci când acestea nu oferă un control glicemic adecvat (a se vedea pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile privind diferite asocieri). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min) Doza pentru tratamentul hiperglicemiei cu IPINZAN trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptină. Tratamentul cu IPINZAN poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara. - Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie: Doza iniţială de IPINZAN trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată. - Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptină şi metformină sub formă de comprimate separate: administrarea IPINZAN trebuie iniţiată cu doza de vildagliptină şi metformină deja administrată. - Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree: Dozele de IPINZAN trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când IPINZAN se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. - Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă tolerată de metformină: Doza de IPINZAN trebuie să asigure vildagliptină 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei ca tratament oral triplu în asociere cu o tiazolidindionă. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează IPINZAN trebuie să li se monitorizeze periodic funcţia renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni. Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4). Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de vildagliptină/clorhidrat de metformină, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. 2 RFG mL/min 60-89 45-59 30-44 < 30 Metformină Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. Metformina este contraindicată Vildagliptină Fără ajustarea dozei. Doza zilnică maximă este de 50 mg. Insuficienţă hepatică IPINZAN nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.8). Copii şi adolescenţi IPINZAN nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea IPINZAN la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare orală. Administrarea IPINZAN cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce simptomele gastro- intestinale asociate metforminei (vezi şi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică) - Precomă diabetică - Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4) - Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt: • deshidratare • • • infecţie severă şoc administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4) - Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este: • • • insuficienţa cardiacă sau respiratorie infarctul miocardic recent şocul Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8) Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism - - - Alăptare (vezi pct. 4.6). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi IPINZAN nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1. 3 Acidoză lactică Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică. În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății. Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (cum sunt antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5). Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat. Administrarea de substanțe de contrast iodate Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5). Funcția renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea (vezi pct. 4.2). Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală (vezi pct. 4.3). Medicamentele administrate concomitent, care pot afecta funcția renală, pot duce la modificări hemodinamice semnificative sau pot inhiba transportul renal și pot crește expunerea sistemică la metformină, trebuie utilizate cu prudență (vezi pct. 4.5). Insuficienţă hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN nu trebuie trataţi cu IPINZAN (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.8). Monitorizarea enzimelor hepatice Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptină. În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice (TFH) au revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu IPINZAN pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu IPINZAN funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu IPINZAN. Pacienţii la care apar icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea IPINZAN. După renunţarea la tratamentul cu IPINZAN şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu IPINZAN nu trebuie reiniţiat. 4 Boli cutanate În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, pentru vildagliptină s-a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia. Pancreatită acută Administrarea vildagliptinei a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptină trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptină nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută. Hipoglicemie Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei. Intervenţii chirurgicale Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Excipienţi cu efect cunoscut Acest medicament conţine maltodextrină (o sursă de glucoză). Pacienţii cu malabsorbţie rară de glucoză- galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii formale de interacţiune pentru vildagliptină/metformină. Următoarele informaţii reflectă datele disponibile referitoare la substanţele active individuale. Vildagliptină Vildagliptina are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece vildagliptina nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele CYP450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime. Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazonă, metformină şi gliburidă în asociere cu vildagliptină nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic la populaţia ţintă. Studiile de interacţiune medicament-medicament cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptină. La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile medicament-medicament cu amlodipină, ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptină. Oricum, acest lucru nu s-a observat la populaţia ţintă. 5 Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8). Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul vildagliptinei de reducere a glicemiei poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi tiroidieni şi simpatomimetice. Metformină Asocieri nerecomandate Alcool etilic Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Substanțe de contrast iodate Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4. Asocieri care necesită precauţii la utilizare Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glucozei sanguine, în special la începutul tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de IPINZAN să trebuiască să fie modificată în timpul tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea concentraţiile glucozei sanguine. Dacă este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia. Utilizarea concomitentă a medicamentelor care interferă cu sistemele comune de transport tubular renal, implicate în eliminarea renală a metforminei (de exemplu, transportorul cationic organic 2 [OCT2] / inhibitori de extrudare multidrog și toxine [MATE], cum sunt ranolazina, vandetanib, dolutegravir și cimetidina) ar putea crește expunerea sistemică la metformină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea vildagliptină/clorhidrat de metformină la femeile gravide. În cazul vildagliptinei, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari. În cazul metforminei, studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Studiile la animale efectuate cu vildagliptină şi metformină nu au indicat semne de teratogenitate, ci efecte fetotoxice la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. IPINZAN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Studiile la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptinei. Nu se cunoaşte dacă vildagliptina se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele matern la om în cantităţi 6 mici. Datorită atât potenţialului risc de hipoglicemie la nou-născut asociat metforminei, cât şi lipsei datelor la om referitoare la acţiunea vildagliptinei, IPINZAN nu trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Nu au fost efectuate studii pentru vildagliptină/clorhidrat de metformină privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii care pot prezenta ameţeală ca reacţie adversă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Datele de siguranță au fost obținute de la un total de 6197 de pacienți expuși la vildagliptină/metformină în studii randomizate controlate placebo. Dintre acești pacienți, la 3698 pacienți s-a administrat vildagliptină/metformină și la 2499 pacienți s-a administrat placebo/metformină. Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu vidagliptină/metformină. Cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalenţa vidagliptină/metformină cu vildagliptină şi metformină administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza zilnică. Utilizarea vildagliptinei este asociată cu riscul de apariție a pancreatitei. După utilizarea metforminei a fost raportată acidoză lactică, în special la pacienții cu insuficiență renală existentă (vezi pct. 4.4). Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină în cadrul studiilor clinice dublu- orb în monoterapie şi ca tratamente adăugate sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută.Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1 Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptină și metformină (în monoterapie sau în combinație de doze fixe) sau în asociere cu alte tratamente antidiabetice, în studii clinice și în experiența de după punerea pe piață Aparate, organe și sisteme – reacție adversă Infecții și infestări Infecții ale căilor respiratorii superioare Rinofaringită Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Pierdere a apetitului alimentar Scădere a absorbției vitaminei B12 și acidoză lactică Tulburări ale sistemului nervos Ameţeală Cefalee Tremor Gust metalic Frecvență Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare* Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente 7 Tulburări gastro-intestinale Vărsături Diaree Greață Boală de reflux gastro-esofagian Flatulenţă Constipaţie Durere abdominală, inclusiv în partea superioară a abdomenului Pancreatită Tulburări hepatobiliare Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hiperhidroză Prurit Erupții cutanate tranzitorii Dermatită Eritem Urticarie Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid bulos Vasculită cutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Mialgie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Fatigabilitate Frisoane Edem periferic Investigații diagnostice Valori anormale ale testelor funcției hepatice * Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscutㆠCu frecvenţă necunoscutㆠFrecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Reacțiile adverse raportate la pacienții care au utilizat metformină în monoterapie și care nu au fost observate la pacienții care au utilizat combinația în doză fixă vildalgiptină+metformină. Pentru informații suplimentare, a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformină. Pe baza experienței de după punerea pe piață. † Descrierea reacţiilor adverse selectate Vildagliptină Insuficiență hepatică Au fost raportate cazuri rare de disfuncție hepatică (inclusiv hepatită) la administrarea de vildagliptină. În aceste cazuri, pacienții au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice și funcția hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile controlate privind administrarea în monoterapie și în terapie adăugată, cu durata de până la 24 săptămâni, incidența valorilor serice crescute ale ALT sau AST ≥ 3x LSN (clasificate ca prezente la cel puțin 2 măsurători consecutive de pe durata tratamentului sau la vizita finală) a fost de 0,2%, 0,3%, respectiv 0,2% pentru vildagliptină 50 mg o dată pe zi, vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, respectiv toți comparatorii. Aceste creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, nu au progresat și nu au fost asociate cu colestază sau icter. Angioedem 8 Au fost raportate cazuri rare de angioedem în cazul utilizării de vildagliptină, cu o incidență similară celei observate la administrarea comparatorilor. Un procent mai mare de cazuri a fost raportat atunci când vildagliptina a fost administrată concomitent cu un inhibitor ECA. Cele mai multe evenimente au fost de severitate ușoară și s-au remis în cursul tratamentului cu vildagliptin. Hipoglicemie Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptina (0,4%) a fost utilizată ca monoterapie în studii controlate comparative de monoterapie, efectuate cu un comparator activ sau placebo (0,2%). Nu au fost raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Atunci când vildagliptina a fost utilizată ca terapie adăugată, hipoglicemia a apărut la 1% dintre pacienții tratați cu metformină și la 0,4% dintre pacienții la care se administra placebo. Atunci când a fost adăugată terapia cu pioglitazonă, hipoglicemia a apărut la 0,6% dintre pacienții tratați cu vildagliptină și la 1,9% dintre pacienții la care se administra placebo. Atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree, hipoglicemia a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptină și la 0,6% dintre pacienții la care se administra placebo. Atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree și metformină, hipoglicemia a apărut la 5,1% dintre pacienții tratați cu vildagliptină și la 1,9% dintre pacienții la care se administra placebo. La pacienţii care au utilizat vildagliptin în asociere cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost de 14% la grupul de tratament cu vildagliptină şi de 16% la grupul la care s-a administrat placebo. Metformină Scăderea absorbției vitaminei B12 Foarte rar, la pacienții care au fost tratați cu metformină pe o perioadă lungă de timp a fost observată o scădere a absorbției vitaminei B12, cu scăderea valorilor concentrațiilor plasmatice. Se recomandă să se aibă în vedere o astfel de etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică. Funcția hepatică Au fost raportate cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcției ficatului sau de hepatită, care s-au remis la întreruperea administrării metforminei. Tulburări gastro-intestinale Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu vildagliptină/clorhidrat de metformină. Vildagliptină Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptină sunt limitate. Simptome 9 Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptină au fost preluate dintr-un studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptină timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), AST, proteinei C- reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea administrării medicamentului din cadrul studiului. Metformină Simptome Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate produce acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Tratament Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptina nu poate fi eliminat prin hemodializă, deşi principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD08 Mecanism de acţiune IPINZAN asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: vildagliptina, membru al clasei potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformină, membru al clasei biguanide. Vildagliptina, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea producţiei hepatice endogene de glucoză. Efecte farmacodinamice Vildagliptină Vildagliptina, acţionează în principal prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea hormonilor de tip incretin GLP-1 (peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP (polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză). Administrarea de vildagliptină conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4 determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi GIP. Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretină, vildagliptina creşte sensibilitatea celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză. Tratamentul cu vildagliptină 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β (Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptina nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei. 10 Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptina creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei. Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute ale hormonilor de tip incretină determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei. În timpul tratamentului cu vildagliptină nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1. Metformină Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie sau creşterea greutăţii corporale. Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme: - - prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei; în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, îmbunătățind captarea şi utilizarea periferică a glucozei; prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei. - Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4). La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi al trigliceridelor. Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study - Studiu prospectiv al diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformină, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat: - scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034. scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017. scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani p=0,021. scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente/1000 pacienţi- ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani p=0,01. - - - Eficacitate şi siguranţă clinică Vildagliptina adăugată la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida tratamentului cu metformină în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii suplimentare statistic semnificative ale HbA1c în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de -0,7% până la -1,1% pentru vildagliptină 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au obţinut o scădere a valorii HbA1c ≥ 0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic în ambele grupuri tratate cu vildagliptină plus metformină (46%, respectiv, 60%), faţă de grupul tratat cu metformină plus placebo (20%). Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică medie: 2020 11 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptină adăugată la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S-a observat o creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptină adăugat la metformină. Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu glimepiridă (până la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptină administrată suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare de bază de HbA1c 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptină comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptină (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea şi hipoglicemia au fost menţinute. În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în cazul vildagliptină adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,4%) şi de - 0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 – 0,20). Modificările de greutate au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptină, comparativ cu modificările de greutate de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă. În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în combinaţie de doze fixe de vildagliptină şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la medicament. Combinaţia vildagliptină/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea HbA1c cu -1,82%, combinaţia vildagliptină/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptină 50 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare. A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptina administrată în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 s-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb (VERIFY), cu durata de cinci ani, pentru a evalua efectul unei terapii combinate precoce cu vildagliptină și metformină (N = 998) în raport cu terapia inițială standard cu metformină, urmată de o combinație cu vildagliptină (grup de tratament secvențial) (N = 1003) la pacienții recent diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2. Regimul combinat cu vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, plus metformină, a dus la o reducere relativă semnificativă statistic și clinic a pericolului pentru "timpul până la confirmarea eșecului tratamentului inițial" (valoarea HbA1c ≥7%) față de metformină în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care nu au administrat tratament, pe durata studiului de 5 ani (RR [IÎ 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidența eșecului inițial al tratamentului (valoare HbA1c ≥7%) a fost de 429 (43,6%) pacienți din grupul de tratament la care s-a administrat terapie asociată și de 614 (62,1%) pacienți din grupul de tratament secvențial. A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză stabilă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de metformină (N=173). Vildagliptina administrată în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În 12 cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptină, respectiv placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptină nu au prezentat creştere în greutate (+0,2 kg) în timp ce pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg). În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptină (50 mg de două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptină decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%). Risc cardiovascular A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv, care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și în terapie combinată, cu durata de până la 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptină și 49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptină nu a fost asociat cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptină comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 (interval de încredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 85 din 7102 (1,20%) pacienții tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M- H RR similar). Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptină și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70). Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptină în combinaţie cu metformină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Vildagliptină/clorhidrat de metformină Absorbţie S-a demonstrat bioechivalenţa între medicamentul de referinţă în trei concentraţii (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg şi 50 mg/1000 mg) şi asocierea liberă de vildagliptină şi clorhidrat de metformină comprimate în doze corespunzătoare. Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptinei din vildagliptină/clorhidrat de metformină. Viteza şi procentul de absorbţie a metforminei din vildagliptină/clorhidrat de metformină 50 mg/1000 mg au fost scăzute la administrarea împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea Cmax cu 26%, a ASC cu 7% şi Tmax întârziat (2,0 până la 4,0 ore). Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din combinaţia vildagliptină/clorhidrat de metformină. Vildagliptină Absorbţie 13 În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptina se absoarbe rapid cu concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC). Administrarea vildagliptinei împreună cu alimente a condus la o scădere a Cmax (19%), comparativ cu administrarea à jeune. Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât vildagliptina se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%. Distribuţie Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptinei este mică (9,3%) şi vildagliptina se distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptinei (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară. Metabolizare La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptină, reprezentând 69% din doză. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză). DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptinei, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptina nu este metabolizată de enzimele CYP 450 într-o măsură cuantificabilă şi, în consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptinei nu se anticipează a fi afectat de administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptina nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptina să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5. Eliminare În urma administrării orale de [14C] vildagliptina, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi 15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală a vildagliptinei nemetabolizate a reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul plasmatic şi renal total al vildagliptinei este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore. Liniaritate/Non-liniaritate Cmax a vildagliptinei şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut într- un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice. Caracteristici la pacienţi Sex Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptinei între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de sex. Vârstă La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptină (100 mg o dată pe zi) a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptină nu este afectată de vârstă. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh A-C) nu au fost modificări clinice semnificative (maxim ~30%) în expunerea la vildagliptină. Insuficienţă renală 14 La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea sistemică la vildagliptină a fost crescută (Cmax 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a fost redus în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. Etnie Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii vildagliptinei. Metformină Absorbţie În urma administrării orale a unei doze de metformină, concentraţia plasmatică maximă (Cmax ) este atinsă după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%. În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 μg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminei (Cmax) nu au depăşit 4 μg/ml, chiar şi la doze maxime. Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%, iar timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi. Distribuţie Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite. Volumul mediu de distribuţie (Vd) s-a situat între 63–276 litri. Metabolizare Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om. Eliminare Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min, indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii crescute de metformină în plasmă. 5.3 Date preclinice de siguranţă La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele vildagliptină/clorhidrat de metformină. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii. Următoarele date reprezintă rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptină sau metformină. Vildagliptină La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză „fără efect toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza Cmax). S-a observat acumularea de macrofage alveolare spongioase în plămâni la şobolani şi şoareci. La şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC) şi la şoarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om). 15 La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la doze mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic. Vildagliptina nu s-a dovedit a fi mutagenă în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea. Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de vildagliptină. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o incidenţă crescută a semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1. Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinei. Un alt studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinei şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care au fost observate tumorile. În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunere ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii cu modificări histopatologice asociate au fost observate la doze ≥ 20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni. Metformină Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Copovidonă K-28 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Hipromeloză 2910 Polidextroză (E 1200) Dioxid de Titan (E171) Talc (E553b) 16 Oxid galben de fer (E 172) Maltodextrină/dextrină Trigliceride cu lanţ mediu/caprilină şi caprină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al sau blistere transparente din PVC-PCTFE/Al. Mărimi de ambalaj: 10, 30, 60 şi 180 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ZENTIVA, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14251//2022/01-08 14252/2022/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Ianuarie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024 17