AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14218/2021/01-02-03-04 Anexa 2 NR. 14219/2021/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prenessaneo 5 mg comprimate Prenessaneo 10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Prenessaneo 5 mg comprimate Fiecare comprimat conține perindopril arginină 5 mg, echivalent cu perindopril 3,395 mg. Prenessaneo 10 mg comprimate Fiecare comprimat conține perindopril arginină 10 mg, echivalent cu perindopril.6,790 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Prenessaneo 5 mg Comprimate în formă de capsulă, de culoare albă sau aproape albă, marcate cu o linie mediană pe ambele fețe. O față este marcata și cu V1, cu V pe o parte a liniei mediane și cu „1” pe cealaltă parte. Dimeniuni: aproximativ 8 mm x 5 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. Prenessaneo 10 mg Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, marcate cu „V2” pe o față și netede pe cealaltă față. Diametrul: aproximativ 8 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prenessaneo 5 mg Hipertensiune arterială Tratamentul hipertensiunii arteriale la adulți. Insuficiență cardiacă Tratamentul insuficienței cardiace simptomatice la adulți. Boală coronariană stabilă Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienții adulți cu antecedente de infarct miocardic și/sau revascularizare. Prenessaneo 10 mg 1 Hipertensiune arterială Tratamentul hipertensiunii arteriale la adulți. Boală coronariană stabilă Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienții adulți cu antecedente de infarct miocardic și/sau revascularizare. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul la tratament al tensiunii arteriale. Hipertensiune arterială Perindopril poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase terapeutice de medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Doza iniţială recomandată este de 5 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Pacienţii cu sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special cei cu hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi doza iniţială recomandată este de 2,5 mg, iar iniţierea tratamentului se face sub supraveghere medicală. Doza zilnică poate fi crescută la 10 mg, o dată pe zi după o lună de tratament. După iniţierea tratamentului cu perindopril poate apare hipotensiune arterială simptomatică, în special la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea se recomandă precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie hidrică şi/sau de sare. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4). La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţiile potasiului seric. Următoarea doză de perindopril trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă este necesar, terapia cu diuretic poate fi reluată. La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2,5 mg, care poate fi crescută progresiv la 5 mg după o lună de tratament, apoi, dacă este necesar, la 10 mg, depinzând de funcţia renală (vezi tabelul de mai jos). Insuficiență cardiacă simptomatică Se recomandă ca perindoprilul, în general asociat cu un diuretic care nu economisește potasiu și / sau digoxină și / sau un beta-blocant, să fie introdus sub supraveghere medicală atentă, cu o doză inițială recomandată de 2,5 mg administrată dimineața. Această doză poate fi crescută după 2 săptămâni până la 5 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic al fiecărui pacient. În cazul insuficienței cardiace severe și la alți pacienți considerați a fi cu risc crescut (pacienți cu insuficiență a funcției renale și tendința de tulburări electrolitice, pacienții care primesc tratament simultan cu diuretice și / sau tratament cu agenți vasodilatatori), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere atentă (vezi pct. 4.4). Înainte de terapia cu perindopril, la pacienții cu risc crescut de hipotensiune simptomatică, de exemplu pacienții cu depleție de sare cu sau fără hiponatremie, pacienții cu hipovolemie sau pacienții cărora li s-a administrat o terapie diuretică viguroasă, trebuie corectate aceste condiții clinice, dacă este posibil. Tensiunea arterială, funcția renală și potasiul seric trebuie monitorizate îndeaproape, atât înainte, cât și în timpul tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4). 2 Boală coronariană stabilă Tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg o dată pe zi, timp de două săptămâni, apoi doza este crescută la 10 mg o dată pe zi, depinzând de funcţia renală şi de tolerabilitatea bună la doza de 4 mg. Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu 2,5 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, apoi se creşte la 5 mg o dată pe zi în următoarea săptămână, înainte de a creşte doza până la 10 mg, o dată pe zi, depinzând de funcţia renală (vezi Tabelul 1 "Ajustarea dozei în insuficienţa renală"). Doza poate fi crescută numai dacă doza anterioară (mai scăzută) a fost bine tolerată de către pacient. Grupe speciale de populație: Pacienți cu insuficienţă renală Dozajul la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie făcut în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi Tabelul 1). Tabelul 1. Ajustarea dozei în insuficienţa renală. Clearance-ul creatininei (ml/minut) Clcr>60 30 < Clcr < 60 15 70 de ani), diabetul zaharat, afecțiunile intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul ( de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamterenul sau amiloridul), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare 6 care conţin potasiu; sau acei pacienți care iau alte medicamente asociate cu creșteri ale potasiului plasmatic (de exemplu, heparină, co-trimoxazol cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol) și în special antagoniști de aldosteron sau blocante ale receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a substituenților de sare care conțin potasiu, în special la pacienții cu insuficiență renală, poate duce la o creștere semnificativă a potasiului plasmatic. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor de angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai ECA, iar potasiul plasmatic și funcția renală trebuie monitorizate. Dacă utilizarea concomitentă a medicamentelor menționate mai sus este considerată necesară, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului plasmatic (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie atent monitorizată în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.5). Litiu În general, nu este recomandată asocierea litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5). Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu În general, asocierea perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Hiperaldosteronism primar În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv 7 insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). Medicamente care cresc riscul de angioedem Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril / valsartan este contraindicată deoarece acest lucru crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu sacubitril / valsartan nu trebuie inițiat până la 36 de ore după administrarea ultimei doze de tratament cu perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat decât la 36 de ore după ultima doză de sacubitril / valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Medicamente care induc hiperkaliemie Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, hiperkaliemia poate apărea la unii pacienți tratați cu Prenessaneo. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, triamteren sau amiloridă), inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, agenți imunosupresori precum ciclosporină sau tacrolimus , trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim / sulfametoxazol), deoarece se știe că trimetoprimul acționează ca un diuretic care economisește potasiul, precum amilorida. Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu este recomandată asocierea Prenessaneo cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3) Aliskiren La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporale Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4) Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale. Estramustină 8 Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul. Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amiloridă ...), săruri de potasiu Hiperpotasemie (potențial letală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte hiperkaliemice aditive). Nu este recomandată asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă totuși este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi mai jos. Litiu Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul administrării concomitente de litiu şi IECA. Administrarea concomitentă a perindopril şi litiu nu este recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită prudenţă deosebită: Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală. Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar. Diuretice care nu economisesc potasiu Pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi în special cei cu depleţie hidrică şi/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea terapiei cu inhibitor al ECA. Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, crescând aportul de lichide şi sare înaintea iniţierii tratamentului cu doze scăzute şi progresive de perindopril. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă) Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie <40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. 9 Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu anti-inflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare terapeutice, inhibitori COX-2 şi AINS non- selective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. După iniţierea terapiei concomitente, pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a funcţiei renale. Asocieri care necesită oarecare prudenţă Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi sau cu alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Aur La pacienţii trataţi concomitent cu derivaţi injectabili de aur (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate rareori reacţii de tip nitritoid (cu simptome ce includ eritem facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, prin urmare o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea comprimatelor de perindopril în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea perindopril şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze 10 tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului. Fertilitatea Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Prenessaneo nu are efect direct asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar, la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale, legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în cazul asocierii cu alt medicament antihipertensiv. În acest caz, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranţă al IECA. Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril şi raportate în studiile clinice sunt: ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, crampe musculare şi astenie. b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În studiile clinice cu perindopril și/sau în perioada după punerea pe piață, au fost observate următoarele reacţii adverse, clasificate în funcţie de frecvenţa de apariţie astfel: Foarte frecvente (>1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); Rare (≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare(<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Clasificare MedRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Reacții adverse Frecvență Eozinofilie Mai puțin frecvente* Foarte rare Agranulocitoză sau pancitopenie Scăderea hemoglobinemiei și a hematocritului Foarte rare Foarte rare Leucopenie/neutropenie Anemie hemolitică la pacienții cu deficiență Foarte rare congenitală de G-6PDH (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie Sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) Foarte rare Rare Mai puțin frecvente* Mai puțin Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea 11 tratamentului (vezi pct. 4.4) Hiponatremie Tulburări psihice Tulburări ale dispoziției Tulburări ale somnului Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Depresie Amețeli Cefalee Parestezie Vertij Somnolență Sincopă Confuzie Tulburări vizuale Tinitus Palpitații Tahicardie Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Aritmie Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Hipotensiune arterială (și efecte cauzate de hipotensiune arterială) Vasculită Hiperemie tranzitorie a feței și gâtului Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Sindrom Raynaud Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Dispnee Bronhospasm Pneumonie cu eozinofile Rinită Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală 12 frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Foarte rare Foarte rare Foarte rare Frecvente Mai puțin frecvente* Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare Frecvente Constipație Diaree Disgeuzie Dispepsie Greață Vărsături Xerostomie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Pancreatită Foarte rare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Foarte rare Frecvente Prurit Frecvente Erupții cutanate Mai puțin Urticarie (vezi pct. 4.4) frecvente Mai puțin frecvente Angioedem al feței, membrelor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei și/sau laringelui (vezi pct. 4.4) Reacții de fotosensibilitate Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Pemfigoid Hiperhidroză Eritem polimorf Agravarea psoriazisului Crampe musculare Artralgie Mialgie Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficiență renală Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Insuficiență renală acută Anurie/oligurie Disfuncție erectilă Astenie Durere toracică Stare de rău Edem periferic Pirexie Investigaţii diagnostice Creșterea uremiei 13 Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Rare Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente Rare Rare Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Mai puțin frecvente* Creșterea creatininemiei Creșterea bilirubinemiei Creșterea enzimelor hepatice Cădere Mai puțin frecvente* Rare Rare Mai puțin frecvente* Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate *Frecvenţă calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse raportate spontan. Studii clinice În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave. Evenimente adverse grave au apărut la numai câţiva pacienţi, la 16 (0,3%) din 6122 de pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii din grupul cu perindopril, hipotensiunea arterială a fost observată la 6 pacienţi, angioedemul la 3 pacienţi şi stopul cardiac la un pacient. Mai mulţi pacienţi au întrerupt tratamentul datorită tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei la perindopril, comparativ cu placebo (6,0% comparativ cu 2,1%, respectiv n=366 comparativ cu n=129). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Experienţa privind supradozajul la om este limitată. Semnele şi simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc hipovolemic, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratament Tratamentul recomandat în caz de supradozaj: administrarea intravenoasă a unei perfuzii cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, se poate administra angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pace-makerul este recomandat în bradicardia rezistentă la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi creatininei. 5. PROPRIETAŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA04. Mecanism de acțiune 14 Perindopril este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima de conversie a angiotensinei - ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, şi determină degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, în heptapeptide inactive. Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice de angiotensină II, care conduc la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va determina și o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină circulatorii şi tisulare (astfel activând sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea). Perindoprilul acționează prin intermediul metabolitului său activ perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi nu prezintă activitate inhibitorie a ECA in vitro. Eficacitate și siguranță clinică Hipertensiune arterială Perindoprilul este activ în tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele: uşoară, moderată, severă; reduce tensiunea arterială sistolică şi diastolică atât în clinostatism cât şi în ortostatism. Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică şi astfel scade tensiunea arterială. Ca o consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără modificarea frecvenţei cardiace. De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în general fără modificarea ratei de filtrare glomerulară (RFG). Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi persistă cel puţin 24 de ore; efectul terapeutic remanent reprezintă aproximativ 87 până la 100% din efectul maxim. Reducerea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril, normalizarea tensiunii arteriale se obţine în decurs de o lună și se menţine fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină, ca efect de rebound, creşterea tensiunii arteriale. Perindopril reduce hipertrofia ventriculului stâng. La om s-a demonstrat existenţa unui efect vasodilatator al perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici. Terapia adăugată cu perindopril şi diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv antihipertensiv. Această asociere reduce riscul de hipokaliemie determinat de diuretic. Insuficienţă cardiacă Perindoprilul reduce activitatea cardiacă printr-o scădere a presarcinii și a postsarcinii. Studiile efectuate la pacienții cu insuficiență cardiacă au demonstrat: - presiuni de umplere scăzute la nivelul ambelor ventricule, - rezistență vasculară periferică totală redusă, - creșterea debitului cardiac și îmbunătățirea indicelui cardiac. În studiile comparative, prima administrare a 2,5 mg de perindopril arginină la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale în comparație cu placebo. Pacienţi cu boală coronariană stabilă Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo- controlat cu o durată de 4 ani. Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece pacienţi (12218), cu vârsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108). Pacienţii din studiu au prezentat boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În general, 90% din pacienţi au avut anterior infarct miocardic şi/sau cu revascularizare. Cei mai mulți pacienţi au fost trataţi, pe lângă medicaţia de studiu, cu terapie obişnuită, incluzând inhibitori plachetari, medicamente hipolipemiante şi beta-blocante. 15 Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului final principal de 1,9% (o reducere a riscului relativ de 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6]-p<0,001). La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, a fost observată o reducere absolută de 2,2%, ceea ce corespunde cu o RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]-p<0,001) a criteriului final principal comparativ cu placebo. Utilizarea la copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 și 15 ani, cu , pacienților li s-a 2 hipertensiune arterială și rată de filtrare glomerulară > 30 ml/minut/1,73 m administrat perindopril în doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului și de răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi. 59 pacienți au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienți au încheiat perioada de prelungire a studiului, adică au fost urmăriți cel puțin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni). Tensiunea arterială sistolică și cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare, la pacienții tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive, și au scăzut la pacienții fără tratament anterior. Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică și cea diastolică sub a 95-a percentilă la ultima evaluare. Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului. Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție 16 După administrarea orală, absorbția perindoprilului este rapidă și concentraţia plasmatică maximă se atinge într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică al perindoprilului este de 1 oră. Perindoprilul este un pro-medicament. 27% din doza de perindopril administrată este transformată în perindoprilat, metabolitul activ. Pe lângă perindoprilul activ, mai rezultă încă 5 metaboliţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat în doză unică, înainte de micul dejun. A fost demonstrată existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi concentraţia plasmatică. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 1/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal legat de enzima de conversie a angiotensinei și este dependentă de concentraţie. Eliminare Perindoprilatul se elimină prin urină, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate de proteine este de aproximativ 17 ore, iar concentraţia la starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile. Populație specială Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală. În insuficienţa renală se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea afectării renale (clearance-ul creatininei). Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin dializă; clearance-ul este de 70 ml/minut. Farmacocinetica perindoprilului este modificată în ciroza hepatică: clearance-ul hepatic al perindoprilului este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rămâne nemodificată şi, prin urmare, ajustarea dozelor nu este necesară (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate orală cronică efectuate la şobolan şi maimuţă au evidenţiat că organul ţintă al toxicităţii este rinichiul, iar afectarea este reversibilă. În studiile in vivo şi in vitro nu s-a observat potenţial mutagen. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen ale perindoprilului. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în ultimul stadiu de dezvoltare fetală. La rozătoare şi iepuri au fost raportate deces fetal şi anomalii congenitale (leziuni renale), precum şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale. În studiile pe termen lung efectuate la şoarece şi şobolan nu a fost observat potenţial carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de calciu hexahidrat Celuloză microcristalină 17 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu (E470b) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister (OPA-Al-PVC/Al): 10, 30, 60 sau 90 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14218/2021/01-04 14219/2021/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Decembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2021 18