1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14245/2022/01-02 Anexa2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Taptiqom 15 micrograme/ml + 5 mg/ml picături oftalmice, soluţie în recipient unidoză 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un ml de soluţie conţine: tafluprost 15 micrograme şi timolol (sub formă de maleat de timolol) 5 mg. Un recipient unidoză (0,3 ml) de picături oftalmice, soluţie, conţine tafluprost 4,5 micrograme şi timolol 1,5 mg. O picătură (aproximativ 30 μl) conţine tafluprost aproximativ 0,45 micrograme şi timolol 0,15 mg. Excipient cu efect cunoscut: un ml soluție picături oftalmice conține 1,3 mg fosfați și o picătură conține aproximativ 0,04 mg fosfați. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături oftalmice, soluţie în recipient unidoză (picături oftalmice) Soluţie limpede, incoloră, cu pH de 6,0-6,7 şi osmolalitate de 290-370 mOsm/kg. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţi adulţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară care nu răspund în mod corespunzător la monoterapia topică cu beta-blocante sau analogi de prostaglandine şi necesită o terapie asociată, aceștia putând beneficia de utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Tratamentul recomandat este o picătură oftalmică administrată în sacul conjunctival al ochiului afectat /ochilor afectaţi o dată pe zi. Dacă a fost omisă o doză, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză planificată. Doza nu trebuie să depăşească o picătură pe zi în ochiul afectat /ochii afectaţi. Taptiqom este o soluţie sterilă, care nu conţine conservanţi, ambalată într-un recipient unidoză. Este numai pentru o singură administrare, un recipient este suficient pentru tratarea ambilor ochi. Orice soluţie rămasă neutilizată trebuie aruncată imediat după utilizare. Copii şi adolescenţi 2 Siguranţa şi eficacitatea Taptiqom la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Taptiqom nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Utilizare la vârstnici Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii vârstnici. Utilizare în insuficienţa renală/hepatică Picăturile oftalmice care conțin tafluprost şi timolol nu au fost studiate în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală/hepatică şi, de aceea, Taptiqom trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Mod de administrare Pentru administrare oftalmică Pentru reducerea riscului închiderii la culoare a pielii pleoapelor, pacienţii trebuie să şteargă orice soluţie în exces de pe piele. Atunci când se utilizează ocluzia nazolacrimală sau se închid pleoapele pentru 2 minute, absorbţia sistemică se reduce. Acest lucru poate duce la scăderea incidenței reacţiilor adverse sistemice şi la creşterea acțiunii locale. Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente trebuie administrate la interval de cel puţin 5 minute. Lentilele de contact trebuie scoase înainte de instilarea picăturilor oftalmice şi pot fi reamplasate după 15 minute. Pacienţii trebuie instruiţi să evite ca recipientul să intre în contact cu ochiul sau suprafeţele înconjurătoare, deoarece acest lucru ar putea provoca leziuni ale ochiului (vezi instrucţiunile de utilizare). Pacienţii trebuie instruiţi, de asemenea, că soluţiile oftalmice, dacă nu sunt manevrate corespunzător, se pot contamina cu bacterii comune cunoscute pentru cauzarea infecţiilor oculare. Utilizarea de soluţii contaminate poate duce la afecțiuni oculare grave şi pierderea ulterioară a vederii. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Afecţiuni reactive ale căilor respiratorii, inclusiv astm bronşic sau antecedente de astm bronşic, afecţiuni pulmonare obstructive cronice severe. Bradicardie sinusală, sindromul sinusului bolnav, inclusiv bloc sinoatrial, bloc atrioventricular de gradul doi sau trei necontrolat cu stimulator cardiac. Insuficienţă cardiacă simptomatică, şoc cardiogen. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte sistemice: Ca şi în cazul altor medicamente oftalmice administrate local, tafluprost şi timolol sunt absorbite sistemic. Din cauza componentei beta-adrenergice, timolol, pot apărea aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare sau alte reacţii adverse care se observă şi la administrarea sistemică a blocantelor beta-adrenergice. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice după administrarea oftalmică topică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2. Tulburări cardiace: 3 La pacienţii cu boli cardiovasculare (de exemplu, boală coronariană, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi hipotensiune arterială, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat critic şi trebuie luat în considerare tratamentul cu alte substanţe active. Pacienţii cu boli cardiovasculare trebuie supravegheaţi pentru evidenţierea semnelor de deteriorare ale acestor boli şi a semnelor de apariţie a reacţiilor adverse. Din cauza efectului negativ asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate numai cu prudenţă la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I. Tulburări vasculare: Pacienţii cu anomalii/tulburări circulatorii periferice severe (cum sunt: forme severe ale bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu prudenţă. Tulburări respiratorii: Reacţiile respiratorii, inclusiv decesul determinat de bronhospasm au fost raportate ca urmare a administrării unor beta-blocante oftalmice la pacienţii cu astm bronșic. Taptiqom trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) uşoare/moderate şi numai atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial. Hipoglicemie / diabet: Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii care prezintă episoade de hipoglicemie spontană sau la pacienţii cu diabet instabil, deoarece beta-blocantele pot ascunde semnele şi simptomele hipoglicemiei acute. Beta-blocantele pot ascunde, de asemenea, semnele hipertiroidismului. Întreruperea bruscă a tratamentului cu beta-blocante poate accelera agravarea simptomelor. Boli ale corneei: Beta-blocantele cu administrare oftalmică pot induce xeroftalmie. Pacienţii cu boli ale corneei trebuie trataţi cu prudenţă. Alte beta-blocante: Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi potenţate când timololul (o componentă a Taptiqom) este administrat pacienţilor tratați deja cu un beta-blocant cu administrare sistemică. Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie atent monitorizat. Utilizarea a două blocante -adrenergice cu administrare topică nu este recomandată. Glaucom cu unghi închis: La pacienţii cu glaucom cu unghi închis, obiectivul imediat al tratamentului este redeschiderea unghiului. Acest lucru necesită contractarea pupilei cu un miotic. Timololul are un efect redus sau nu are niciun efect asupra pupilei. Când timololul este utilizat pentru reducerea presiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi închis, acesta trebuie administrat împreună cu un miotic şi nu în monoterapie. Reacţii anafilactice: În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii cu antecedente de atopie sau de reacţii anafilactice severe la o varietate de alergeni pot fi mai reactivi la expuneri repetate la astfel de alergeni şi pot să nu prezinte răspuns la dozele uzuale de adrenalină utilizate pentru tratarea reacţiilor anafilactice. Dezlipirea coroidei: Dezlipirea coroidei a fost raportată după administrarea tratamentului cu supresoare ale debitului umoral (de exemplu, timolol, acetazolamidă) după procedurile de filtrare. Anestezie în timpul procedurilor chirurgicale: Medicamentele beta-blocante cu administrate oftalmică pot bloca efectele sistemice ale agoniştilor beta-adrenergici, de exemplu, ale adrenalinei. Medicul anestezist trebuie informat dacă pacientul este tratat cu timolol. 4 Înainte de începerea tratamentului, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii genelor, închiderii la culoare a pielii pleoapelor şi pigmentării crescute a irisului, efecte care sunt legate de terapia cu tafluprost. Unele dintre aceste schimbări pot fi permanente şi pot duce la diferenţe de aspect între ochi, atunci când este tratat doar un singur ochi. Modificarea pigmentării irisului se produce lent şi poate să rămână neobservată timp de mai multe luni. Modificarea culorii ochiului a fost observată în mod predominant la pacienţii cu irisuri colorate mixt, de exemplu, albastru-brun, cenuşiu-brun, galben-brun şi verde-brun. Riscul unei heterocromii permanente între ochi este evident în cazurile în care se administrează tratament unilateral. În cazul în care soluţia care conține tafluprost intră repetat în contact cu suprafaţa pielii, la nivelul acestor zone există posibilitatea creșterii părului. Nu există experienţă privind administrarea tafluprost în caz de glaucom neovascular, cu unghi închis, cu unghi îngust sau congenital. Există doar experienţă limitată privind administrarea de tafluprost la pacienţi cu afakie şi cu glaucom pigmentar sau pseudoexfoliativ. Se recomandă administrarea cu prudenţă a tratamentului cu tafluprost la pacienţi cu afakie, pacienţi cu pseudoafakie cu ruptură de capsulă posterioară a cristalinului sau cu implant de lentilă de cameră anterioară sau la pacienţi care prezintă factori de risc cunoscuţi pentru edem macular cistoid sau irită/uveită. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Există posibilitatea apariţiei de efecte aditive care duc la hipotensiune arterială şi/sau bradicardie marcată dacă soluţia cu administrare oftalmică care conţine beta-blocante este utilizată concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, beta-blocante adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodaronă), glicozide digitalice, parasimpatomimetice, guanetidină, administrate oral. Blocantele -adrenergice cu administrare orală pot accentua hipertensiunea arterială de rebound care ar putea surveni ca urmare a întreruperii terapiei cu clonidină. Potenţarea beta-blocadei sistemice (de exemplu: scăderea frecvenţei cardiace, deprimare cardiacă) a fost raportată pe durata tratamentului concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP2D6 (de exemplu: chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol. Ocazional au fost raportate cazuri de midriază cauzată de administrarea concomitentă a beta- blocantelor cu administrare oftalmică cu adrenalină (epinefrină). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele privind utilizarea Taptiqom la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Taptiqom. Taptiqom nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar (în cazul în care nu sunt disponibile alte opţiuni de tratament). Tafluprost: Datele provenite din utilizarea tafluprost la femeile gravide nu sunt suficiente. Tafluprost poate avea efecte farmacologice dăunătoare în timpul sarcinii şi/sau asupra fătului/nou-născutului. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. 5 Timolol: Datele provenite din utilizarea timololului la femeile gravide nu sunt suficiente. Timolol nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2. Studiile epidemiologice nu au evidenţiat efecte malformative, dar au indicat un risc de întârziere a creşterii intrauterine atunci când beta-blocantele se administrează pe cale orală. În plus, la nou-născuţi s-au observat semne şi simptome de blocadă beta-adrenergică (de exemplu, bradicardie, hipotensiune arterială, detresă respiratorie şi hipoglicemie) atunci când beta-blocantele s-au administrat până la momentul naşterii. Dacă se administrează Taptiqom până la naştere, nou-născutul trebuie să fie monitorizat atent în primele zile de viaţă. Alăptarea Beta-blocantele se excretă în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice de timolol sub formă de picături oftalmice este puţin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantităţi suficiente de medicament pentru a provoca simptome clinice de blocadă beta-adrenergică la sugar. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2. Nu se cunoaşte dacă tafluprost şi/sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia tafluprost şi/sau a metaboliţilor săi în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, la doze terapeutice de tafluprost sub formă de picături oftalmice este puţin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantităţi suficiente de medicament pentru a provoca simptome clinice la sugar. Ca o măsură de precauţie, alăptarea nu este recomandată în cazul în care este necesar tratamentul cu Taptiqom. Fertilitatea Nu există date privind efectele Taptiqom asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele Taptiqom asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă la instilare apar reacţii adverse, cum este înceţoşarea de scurtă durată a vederii, pacientul nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje, până când nu se simte bine şi vederea nu este clară. 4.8 Reacţii adverse În timpul studiilor clinice, peste 484 de pacienţi au fost trataţi cu Taptiqom. Reacţia adversă cel mai frecvent raportată în legătură cu tratamentul a fost hiperemia conjunctivală oculară. Aceasta a apărut la aproximativ 7% dintre pacienţii participanţi la studiile clinice din Europa, în cele mai multe dintre cazuri a fost uşoară şi a fost asociată cu întreruperea tratamentului la 1,2 % dintre pacienţi. Reacţiile adverse raportate în studiile clinice cu Taptiqom s-au limitat la acelea care au fost raportate anterior în cazul utilizării unei singure substanţe active, fie tafluprost, fie timolol. În studiile clinice nu s-au observat reacţii adverse noi, specifice administrării Taptiqom. Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost oculare, de o intensitate uşoară sau moderată şi niciuna nu a fost gravă. Ca şi în cazul altor medicamente cu administrare oftalmică, utilizate local, tafluprost şi timolol sunt absorbite sistemic. Acest lucru poate cauza reacţii adverse similare cu cele observate în cazul administrării sistemice a beta-blocantelor. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice după administrarea oftalmică topică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Reacţiile adverse enumerate includ reacţiile observate în cadrul clasei de beta-blocante cu administrare oftalmică. În timpul studiilor clinice cu Taptiqom s-au raportat următoarele reacţii adverse (în fiecare grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei). 6 Frecvenţa posibilelor reacţii adverse enumerate mai jos este definită folosind următoarea convenţie: Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 Cu frecvenţă necunoscută Frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile Taptiqom (tafluprost/timolol în combinaţie) Clasă de aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente Cefalee Tulburări oculare Frecvente Hiperemie conjunctivală/oculară, prurit ocular, durere oculară, modificare a genelor (creştere a lungimii, grosimii şi a numărului genelor), schimbare a culorii genelor, iritaţii oculare, senzaţie de corp străin în ochi, vedere neclară, fotofobie. Mai puţin frecvente Senzaţii oculare anormale, xeroftalmie, disconfort ocular, conjunctivită, eritem palpebral, alergie oculară, edem palpebral, cheratită punctiformă superficială, creştere a secreţiei lacrimale, inflamare a camerei anterioare, astenopie, blefarită. Alte reacţii adverse care au fost observate la oricare dintre substanţele active (tafluprost sau timolol) şi este posibil să apară şi la Taptiqom sunt enumerate mai jos: Tafluprost Clasă de aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Tulburări oculare Reducere a acuităţii vizuale, pigmentare accentuată a irisului, pigmentare palpebrală, edem conjunctival, secreţii oculare, reacţie celulară la nivelul camerei anterioare, congestie la nivelul camerei anterioare, conjunctivită alergică, pigmentare conjunctivală, foliculi conjunctivali, adâncire a şanţului palpebral, irită/uveită, edem macular/edem macular cistoid. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hipertricoză la nivelul pleoapei Tulburări respiratorii Exacerbare a astmului bronșic, dispnee. Timolol Clasă de aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Tulburări ale sistemului imunitar Semne şi simptome ale reacţiilor alergice, inclusiv angioedem, urticarie, erupţie cutanată localizată şi generalizată, anafilaxie, prurit. 7 Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie. Tulburări psihice Depresie, insomnie, coşmaruri, pierderi de memorie, nervozitate, halucinații. Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, sincopă, parestezii, accentuare a semnelor şi simptomelor de miastenia gravis, accident vascular cerebral, ischemie cerebrală. Tulburări oculare Cheratită, scădere a sensibilităţii corneene, tulburări de vedere, inclusiv modificări privind refracţia (din cauza întreruperii terapiei cu miotice, în unele cazuri), ptoză, diplopie, dezlipire a coroidei în urma unei intervenţii chirurgicale de filtrare (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 4.4), hipersecreţie lacrimală, eroziune corneană. Tulburări acustice şi vestibulare Acufene. Tulburări cardiace Bradicardie, dureri toracice, palpitaţii, edem, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă, stop cardiac, bloc cardiac, bloc atrioventricular, insuficienţă cardiacă. Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, claudicaţie, fenomen Raynaud, mâini şi picioare reci. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee, bronhospasm (în mod predominant la pacienţii cu boli bronhospastice preexistente), insuficienţă respiratorie, tuse. Tulburări gastrointestinale Greaţă, dispepsie, diaree, xerostomie, disgeuzie, durere abdominală, vărsături. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecie, erupţii cutanate psoriaziforme sau exacerbare a psoriazisului, erupţii cutanate tranzitorii. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Lupus eritematos sistemic, mialgie, artropatie. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Boală Peyronie, scădere a libidoului, disfuncţie sexuală. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie/oboseală, sete. Cazuri de calcifiere corneană au fost raportate foarte rar în asociere cu administrarea picăturilor oftalmice care conţin fosfaţi la unii pacienţi cu deteriorări semnificative ale corneei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj În cazul utilizării topice de tafluprost este puţin probabil ca supradozajul să apară sau să se asocieze cu toxicitate. Au fost raportate cazuri de supradozaj accidental cu timolol, care a determinat efecte sistemice similare celor observate în cazul utilizării sistemice a beta-blocantelor adrenergice, cum sunt: ameţeli, cefalee, dificultăţi la respiraţie (dispnee), bradicardie, bronhospasm şi stop cardiac (vezi şi pct. 4.8). 8 În caz de supradozaj cu Taptiqom, se impune un tratament simptomatic şi de susţinere. Timololul nu este dializat rapid. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: preparate antiglaucomatoase şi miotice, beta-blocante, codul ATC: S01ED51. Mecanism de acţiune Taptiqom este o combinaţie în doze fixe de două substanţe active: tafluprost şi timolol. Aceste două substanţe active scad presiunea intraoculară (PIO) prin mecanisme complementare de acţiune, iar efectul combinat duce la o reducere suplimentară a PIO, în comparaţie cu oricare dintre compuşi administrat singur. Tafluprost este un analog fluorinat de prostaglandină F 2α . Forma acidă de tafluprost, metabolitul biologic activ al tafluprost, este un agonist extrem de puternic şi de selectiv al receptorilor prostanoizi FP umani. Studiile farmacodinamice efectuate la maimuţe au indicat că tafluprost reduce presiunea intraoculară prin creşterea fluxului uveoscleral al umorii apoase. Maleatul de timolol este un blocant neselectiv al receptorilor beta-adrenergici. Mecanismul precis de acţiune a maleatului de timolol în reducerea presiunii intraoculare nu este stabilit clar în acest moment, deşi un studiu cu fluoresceină şi studiile de tomografie au indicat că acţiunea predominantă poate fi legată de reducerea formării umorii apoase. Cu toate acestea, în unele studii s-a observat şi o uşoară creştere a facilitării fluxului. Eficacitate clinică Într-un studiu cu durata de 6 luni (n=400) efectuat la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară şi cu o valoare medie a PIO în absența tratamentului de 24-26 mmHg, efectul de reducere a PIO al Taptiqom (administrat o dată pe zi dimineaţa) a fost comparat cu administrarea concomitentă a soluției care conține tafluprost 0,0015% (utilizată o dată pe zi dimineaţa) cu o soluție care conține timolol 0,5% (utilizată de două ori pe zi). Taptiqom nu a fost inferior faţă de efectul tratamentului cu soluțiile care conțin tafluprost 0,0015% şi timolol 0,5% administrate concomitent la toate momentele de evaluare din cadrul tuturor vizitelor, cu o marjă de non-inferioritate general utilizată de 1,5 mmHg. Reducerea medie a PIO diurne faţă de momentul iniţial a fost de 8 mmHg în ambele braţe, în ceea ce privește criteriul principal final de evaluare de la momentul 6 luni (reduceri de 7 - 9 mmHg în ambele braţe, evaluate la momente diferite în timpul zilei pe durata vizitelor de studiu). Un alt studiu cu durata de 6 luni (n=564) a comparat Taptiqom cu monoterapiile respective la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară şi valori medii ale PIO în absența tratamentului de 26-27 mmHg. Pacienţi controlaţi insuficient, fie cu soluția care conține tafluprost 0,0015% (PIO 20 mmHg sau mai mare sub tratament), fie cu soluție care conține timolol 0,5% (PIO 22 mmHg sau mai mare sub tratament) au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu Taptiqom sau cu aceeaşi monoterapie. Reducerea medie a PIO diurnă în urma administrării Taptiqom a fost superioară din punct de vedere statistic faţă de tratamentul cu tafluprost administrat o dată pe zi dimineaţa sau cu timolol administrat de două ori pe zi la vizitele de la momentele 6 săptămâni, 3 luni (criteriul principal final de evaluare a eficacităţii) şi 6 luni. În cazul tratamentului cu Taptiqom, reducerea medie a PIO diurne față de valoarea inițială la momentul de evaluare de la 3 luni a fost de 9 mmHg, în comparaţie cu reducerea cu 7 mmHg observată pentru ambele monoterapii. În urma administrării Taptiqom, PIO s-a redus la momente diferite în timpul zilei determinate pe durata vizitelor cu valori de 8 - 9 mmHg în grupul de comparaţie cu tafluprost în monoterapie şi cu valori de 7 - 9 mmHg în grupul de comparaţie cu timolol în monoterapie. 9 Datele combinate obţinute de la pacienţii trataţi cu Taptiqom cu o valoare iniţială mare a PIO de 26 mmHg (medie diurnă) sau mai mare în aceste studii pivot (n=168) au arătat că reducerea medie diurnă a PIO a fost de 10 mmHg în ceea ce privește criteriul principal final de evaluare (la 3 sau 6 luni), încadrându-se între 9 şi 12 mmHg la diferite momente în timpul zilei. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Taptiqom la toate subgrupele de copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Concentraţiile plasmatice ale formei acide de tafluprost şi ale timololului au fost studiate la voluntari sănătoşi după administrarea oftalmică de doze unice şi repetate de Taptiqom timp de opt zile (administrat o dată pe zi), soluție care conține tafluprost 0,0015% (administrată o dată pe zi) şi soluție care conține timolol 0,5% (administrată de două ori pe zi). Concentraţiile plasmatice maxime ale formei acide de tafluprost au fost atinse la 10 minute după administrarea dozei şi au scăzut sub limita inferioară a detecţiei (10 pg/ml) înainte de trecerea a 30 de minute de la administrarea dozei de Taptiqom. Acumularea formei acide de tafluprost a fost neglijabilă şi valoarea medie a ASC 0-last (monoterapie: 4,45±2,57 pg x oră/ml; Taptiqom: 3,60±3,70 pgꞏx orp/ml) şi valoarea medie a C max (monoterapie: 23,9±11,8 pg/ml; Taptiqom: 18,7±11,9 pg/ml) ale formei acide de tafluprost au fost ambele uşor mai mici în urma administrării Taptiqom, în comparaţie cu utilizarea de tafluprost în monoterapie, în Ziua 8. Concentraţiile plasmatice maxime ale timololului au fost atinse la valorile medii ale T max de 15 şi 37,5 minute după administrarea dozei de Taptiqom în Ziua 1, respectiv Ziua 8. În Ziua 8 valoarea medie a ASC 0-last (monoterapie: 5750±2440 pgꞏx oră/ml; Taptiqom:4560±2980 pgꞏx oră/ml) şi valoarea medie a C max (monoterapie: 1100 ± 550 pg/ml; Taptiqom: 840 ± 520 pg/ml) ale timolol au fost ambele ceva mai mici in cazul administrării Taptiqom, în comparaţie cu utilizarea de timolol în monoterapie. Expunerea plasmatică mai mică la timolol în cazul tratamentului cu Taptiqom se pare că este determinată de administrarea o dată pe zi a dozei de Taptiqom, faţă de administrarea dozei de două ori pe zi în cazul monoterapiei cu timolol. Tafluprost şi timolol sunt absorbite prin cornee. La iepuri, tafluprost din compoziția Taptiqom a penetrat corneea într-o proporție similară celei obținute în cazul administrării prin instilare unică de tafluprost dintr-un medicament cu o singură substanţă activă, în timp ce timololul din compoziția Taptiqom a penetrat corneea într-o proporție uşor mai mică, în comparaţie cu cea obținută în cazul administrării timololului dintr-un medicament cu o singură substanţă activă. Pentru forma acidă de tafluprost, ASC 4h a fost de 7,5 ngꞏx oră/ml în urma administrării Taptiqom şi de 7,7 ngꞏx oră/ml ca urmare a administrării tafluprost într-un medicament cu o singură substanţă activă. Pentru timolol, ASC 4h a fost de 585 ngꞏx oră/ml şi de 737 ngꞏx oră/ml ca urmare a administrării Taptiqom, respectiv timolol într-un medicament cu o singură substanţă activă. T max pentru forma acidă de tafluprost a fost de 60 de minute atât pentru Taptiqom, cât şi pentru tafluprost într-un medicament cu o singură substanţă activă, în timp ce pentru timolol T max a fost de 60 min pentru Taptiqom şi de 30 min pentru timolol într-un medicament cu o singură substanţă activă. Distribuţie Tafluprost La maimuţe nu a existat o distribuţie specifică a tafluprost marcat radioactiv la nivelul irisului, corpului ciliar sau coroidei, inclusiv la nivelul epiteliului pigmentar retinian, ceea ce sugerează o afinitate scăzută pentru pigmentul melanină. Într-un studiu autoradiografic pe întregul corp la şobolan, cea mai mare concentraţie de radioactivitate a fost observată în cornee, urmată de pleoape, scleră şi iris. În afara ochiului, radioactivitatea a fost distribuită între aparatul lacrimal, palat, esofag şi tractul gastro-intestinal, rinichi, ficat, vezica biliară şi vezica urinară. Legarea formei acide de tafluprost de albumina serică umană in vitro a fost de 99 % la o concentrație de 500 ng/ml a formei acide de tafluprost. Timolol 10 Nivelul maxim de radioactivitate legată de timolol în umoarea apoasă a fost atins la 30 minute după o aplicare unică de timolol radiomarcat 3 H (0,5% soluţie: 20 μl/ochi) în ambii ochi la iepure. Timololul se elimină din umoarea apoasă mult mai repede decât din ţesutul pigmentar al irisului şi al corpului ciliar. Metabolizare Tafluprost Calea principală de metabolizare pentru tafluprost la om, care a fost testată in vitro, este hidroliza cu formarea metabolitului activ farmacologic, forma acidă de tafluprost, care este ulterior metabolizat prin glucuronoconjugare sau beta-oxidare. Produșii beta-oxidării, forma acidă de tafluprost 1,2-dinor şi forma acidă de tafluprost 1,2,3,4-tetranor, care sunt inactive din punct de vedere farmacologic, pot fi glucuronoconjugate sau hidroxilate. Sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) nu este implicat în metabolizarea formei acide de tafluprost. Pe baza studiului ţesutului cornean la iepure şi cu enzime purificate, principala esterază responsabilă pentru hidroliza esterică cu formarea formei acide de tafluprost este carboxil-esteraza. La hidroliză poate contribui şi butilcolinesteraza, nu însă şi acetilcolinesteraza. Timolol Timololul este metabolizat în principal în ficat de către enzima CYP2D6 la metaboliţi inactivi, care sunt excretaţi în principal prin rinichi. Eliminare Tafluprost Ca urmare a administrării o dată pe zi a tafluprost 3 H (soluţie oftalmică 0,005%; 5 μl/ochi) timp de 21 de zile în ambii ochi la şobolan, aproximativ 87% din totalul dozei radioactive a fost recuperată în excremente. Procentul dozei totale excretate în urină a fost de aproximativ 27-38 %, şi aproximativ 44- 58 % din doză a fost excretată în materiile fecale. Timolol Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare din plasma umană este de circa 4 ore. Timolol este metabolizat în proporţie mare în ficat şi ca urmare a administrării orale aproximativ 20% dintr-o doză de timolol este excretată nemodificată în urină, iar restul este eliminată în urină sub formă de metaboliţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Taptiqom Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi a studiilor de farmacocinetică oculară. Profilul de siguranţă oculară şi sistemică a componentelor individuale este bine stabilit. Tafluprost Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea sistemică după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Similar altor agonişti ai PGF2, administrarea topică oftalmică repetată a tafluprost la maimuţe a determinat efecte ireversibile asupra pigmentării irisului şi un efect reversibil de creştere a fantei palpebrale. La concentraţii ale formei acide de tafluprost de 4, până la respectiv de 40 de ori mai mari decât concentraţia plasmatică maximă la om, s-a observat amplificarea contracţiilor uterine in vitro la şobolan şi iepure. Activitatea uterotonică a tafluprost nu a fost testată pe preparate de uter uman. S-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere în urma administrării intravenoase la şobolan şi iepure. La şobolan, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau asupra dezvoltării embrionare timpurii la un nivel de expunere sistemică de peste 12000 de ori mai 11 mare decât expunerea clinică maximă calculată în funcţie de C max sau de peste 2200 de ori mai mare decât expunerea clinică maximă calculată în funcţie de ASC. În cadrul studiilor convenţionale privind dezvoltarea embrio-fetală, tafluprost a determinat reducerea greutăţii corporale fetale şi creşterea numărului de pierderi post-implantare. Tafluprost a determinat creşterea incidenţei anomaliilor scheletale la şobolani, precum şi a incidenţei malformaţiilor craniene, cerebrale şi vertebrale la iepuri. În cadrul studiului la iepure, concentraţiile plasmatice ale tafluprost şi ale metaboliţilor săi s-au situat sub nivelul cuantificabil. În cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- şi post-natală la şobolan, s-au observat creşterea mortalităţii puilor nou-născuţi, scăderea greutăţii corporale şi întârzierea dezvoltării pavilionului auricular la pui, asociate unor doze de tafluprost de peste 20 ori mai mari decât doza clinică. Experimentele la şobolan cu tafluprost marcat radioactiv au arătat că aproximativ 0,1% din doza aplicată topic oftalmic a fost excretată în laptele matern. Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al metabolitului activ (forma acidă de tafluprost) este foarte scurt (nedetectabil după 30 de minute la om), probabil că cea mai mare parte a nivelului de radioactivitate reprezintă metaboliţi care au o activitate farmacologică mică sau inexistentă. Pe baza metabolizării tafluprost şi a prostaglandinelor naturale, se aşteaptă ca biodisponibilitatea după administrarea orală să fie foarte mică. Timolol Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Glicerol Fosfat disodic dodecahidrat Edetat disodic Polisorbat 80 Acid clorhidric şi/sau hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani După prima deschidere a pungii protectoare: 28 zile 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C - 8°C). După deschiderea pungii protectoare:  A se păstra recipientele unidoză în punga protectoare originală pentru a fi protejate de lumină  A nu se păstra la temperaturi peste 25°C  A se arunca recipientul unidoză deschis, împreună cu orice soluţie rămasă, imediat după utilizare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 12 Recipiente unidoză din polietilenă de joasă densitate (PEJD) ambalate într-o pungă protectoare fabricată din aluminiu laminat cu polietilenă, acoperit cu hârtie. Fiecare recipient unidoză are un volum de umplere de 0,3 ml, iar fiecare pungă protectoare conţine 10 flacoane. Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: 30 flacoane unidoză x 0,3 ml şi 90 flacoane unidoză x 0,3 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14245/2022/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Ianuarie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2022 Informaţii suplimentare despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România www.anm.ro.