AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14269/2022/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Metoclopramid hameln 5 mg/ml soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de soluţie conţine clorhidrat de metoclopramidă 5,00 mg sub formă de clorhidrat de metoclopramidă monohidrat. Fiecare fiolă a 2 ml soluţie conţine clorhidrat de metoclopramidă 10 mg sub formă de clorhidrat de metoclopramidă monohidrat. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare ml de soluţie conţine sodiu până la 3,19 mg – vezi pct. 4.4. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Acest medicament este o soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile. pH 3,0 – 5,0 Osmolalitate 270 – 310 mOsmol/kg 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi: Metoclopramid hameln este indicat la adulţi pentru:   Prevenirea greţei şi vărsăturilor postoperatorii (PONV). Tratamentul simptomatic al greţei şi vărsăturilor, inclusiv al greţei şi vărsăturilor induse de migrena acută. Prevenirea greţei şi vărsăturilor induse de radioterapie (RINV).  Copii şi adolescenţi: Metoclopramid hameln este indicat la copii şi adolescenţi (1-18 ani) pentru:  Prevenirea greţei şi vărsăturilor induse de întârzierea chimioterapiei (CINV), ca antiemetic de linia a doua. Tratamentul greţei şi vărsăturilor postoperatorii deja instalate (PONV), ca antiemetic de linia a doua.  Pentru alte indicații, utilizarea la copii și adolescenți nu este recomandată. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Pacienţi adulţi (toate indicaţiile) Pentru prevenirea PONV, se recomandă o doză unică de 10 mg. Pentru tratamentul simptomatic al greţei şi vărsăturilor, inclusiv al greţei şi vărsăturilor induse de migrena acută şi pentru prevenirea greţei şi vărsăturilor induse de radioterapie (RINV): se recomandă o doză unică de 10 mg, repetată de până la trei ori pe zi. Doza zilnică maximă recomandată este de 30 mg sau 0,5 mg/kg greutate corporală. Durata tratamentului injectabil trebuie să fie cât mai scurtă posibil, iar trecerea la tratamentul oral sau rectal trebuie făcută cât mai curând posibil. Durata maximă recomandată a tratamentului este de 5 zile. Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1-18 ani (toate indicaţiile) Doza recomandată este între 0,1 şi 0,15 mg/kg greutate corporală, repetată de până la trei ori pe zi, administrată pe cale intravenoasă. Doza maximă în 24 de ore este de 0,5 mg/kg greutate corporală. Tabel de dozare Vârsta 1-3 ani 3-5 ani 5-9 ani 9-18 ani Greutate corporală Doză Frecvenţă 10-14 kg 15-19 kg 20-29 kg 30-60 kg 1 mg 2 mg 2,5 mg 5 mg 10 mg De până la trei ori pe zi De până la trei ori pe zi De până la trei ori pe zi De până la trei ori pe zi De până la trei ori pe zi 15-18 ani Peste 60 kg Durata maximă a tratamentului este de 48 de ore pentru tratamentul greţei şi vărsăturilor postoperatorii deja instalate (PONV). Durata maximă a tratamentului este de 5 zile pentru prevenirea greţei şi vărsăturilor induse de întârzierea chimioterapiei (CINV). Mod de administrare Soluţia poate fi administrată pe cale intravenoasă sau intramusculară. Dozele intravenoase se administrează lent ca bolus (în decurs de minim 3 minute). Trebuie respectat un interval minim de 6 ore între două administrări, chiar şi în caz de vărsături sau respingere a dozei (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici La pacienţii vârstnici trebuie luată în considerare o scădere a dozei, pe baza funcţiei renale şi hepatice şi pe baza fragilităţii generale. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ≤ 15 ml/minut), doza zilnică trebuie redusă cu 75%. 2 La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei 15-60 ml/minut), doza trebuie redusă cu 50% (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doza trebuie redusă cu 50% (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Clorhidratul de metoclopramidă este contraindicat la copiii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3). 4.3 Contraindicaţii          Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1. Hemoragie gastro-intestinală, obstrucţie mecanică sau perforaţie gastro-intestinală, pentru care stimularea motilităţii gastro-intestinale constituie un risc. Feocromocitom confirmat sau suspectat, datorită riscului de episoade de hipertensiune arterială severă. Antecedente de dischinezie tardivă indusă de neuroleptice sau metoclopramidă. Epilepsie (frecvenţa şi intensitatea crizelor crescută). Boala Parkinson Asocierea cu levodopa sau agonişti dopaminergici (vezi pct. 4.5). Antecedente cunoscute de methemoglobinemie cu clorhidrat de metoclopramidă sau deficit de NADH citocrom b5. Utilizarea la copiii cu vârsta sub 1 an, datorită riscului crescut de tulburări extrapiramidale (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tulburări neurologice Pot să apară tulburări extrapiramidale, în special la copii şi adulţi tineri şi/sau atunci când sunt utilizate doze mari. Aceste reacţii apar, de obicei, la începutul tratamentului şi pot să apară chiar şi după o administrare unică. În cazul apariţiei simptomelor extrapiramidale, administrarea de metoclopramidă trebuie întreruptă imediat. Aceste reacţii sunt, în general, complet reversibile după întreruperea tratamentului, dar pot necesita un tratament simptomatic (benzodiazepine la copii şi/sau medicamente anti-parkinsoniene anticolinergice la adulţi). Intervalul de timp de cel puţin 6 ore specificat la pct. 4.2 trebuie respectat între administrările de clorhidrat de metoclopramidă, chiar şi în caz de vărsături sau respingere a dozei, pentru a se evita supradozajul. Tratamentul pe termen lung cu metoclopramidă poate provoca dischinezie tardivă, potenţial ireversibilă, în special la vârstnici. Tratamentul nu trebuie să depăşească 3 luni datorită riscului de dischinezie tardivă (vezi pct. 4.8). Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar semne de dischinezie tardivă. Sindromul neuroleptic malign a fost raportat atât la asocierea metoclopramidei cu neuroleptice, cât şi la administrarea metoclopramidei în monoterapie (vezi pct. 4.8). În cazul apariţiei sindromului neuroleptic malign, administrarea de clorhidrat de metoclopramidă trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Se solicită atenţie sporită în cazul pacienţilor cu afecţiuni neurologice pre-existente şi la pacienţii trataţi cu alte medicamente cu acţiune centrală (vezi pct. 4.3). Simptomele bolii Parkinson pot fi, de asemenea, exacerbate de către clorhidratul de metoclopramidă. Methemoglobinemia 3 A fost raportată methemoglobinemia, care poate fi determinată de deficitul de NADH citocrom b5 reductază. În aceste cazuri, clorhidratul de metoclopramidă trebuie întrerupt imediat şi definitiv şi trebuie iniţiate măsurile corespunzătoare (cum este tratamentul cu albastru de metil). Tulburări cardiace După administrarea de metoclopramidă prin injectare, în special pe cale intravenoasă, au fost raportate reacţii cardiovasculare grave, inclusiv cazuri de colaps circulator, bradicardie severă, infarct miocardic şi prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.8). Se solicită atenţie deosebită la administrarea metoclopramidei, în special pe cale intravenoasă la populaţia vârstnică, la pacienţii cu „sindromul sinusului bolnav” sau alte tulburări de conducere cardiacă (inclusiv prelungirea intervalului QT), pacienţi cu dezechilibre electrolitice necorectate, bradicardie şi la pacienţii care utilizează medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT (de exemplu antiaritmice clasă IA si III, antidepresive triciclice, macrolide, antipsihotice (vezi pct. 4.8)). Dozele intravenoase se administrează lent ca bolus (în decurs de minim 3 minute), în vederea reducerii riscului de reacţii adverse (de exemplu, hipotensiune arterială, akatizie). Insuficienţă renală sau hepatică La pacienţii cu insuficienţă renală sau cu insuficienţă hepatică severă, se recomandă o reducere a dozei (vezi pct. 4.2). Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg ) per fiolă (2 ml), adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asociere contraindicată Levodopa sau agoniştii dopaminergici şi clorhidratul de metoclopramidă prezintă un antagonism reciproc (vezi pct. 4.3). Asociere de evitat Alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al clorhidratului de metoclopramidă. Asociere de luat în considerare Datorită efectului prokinetic al clorhidratului de metoclopramidă, absorbţia anumitor medicamente poate fi modificată. Anticolinergice şi derivaţi ai morfinei Anticolinergicele şi derivaţii morfinei pot avea un antagonism reciproc cu clorhidratul de metoclopramidă asupra motilităţii tractului digestiv. Deprimante ale sistemului nervos central (derivaţi ai morfinei, anxiolitice, antihistaminice H1 sedative, antidepresive sedative, barbiturice, clonidină şi medicamente asociate) Efectele sedative ale deprimantelor Sistemului Nervos Central şi clorhidratului de metoclopramidă sunt potenţate. Neuroleptice Clorhidratul de metoclopramidă împreună cu alte neuroleptice pot avea un efect aditiv asupra apariţiei tulburărilor extrapiramidale. Medicamente serotoninergice Utilizarea clorhidratului de metoclopramidă împreună cu medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS poate să crească riscul de apariţie a sindromului serotoninergic. Digoxina 4 Clorhidratul de metoclopramidă poate să scadă biodisponibilitatea digoxinei. Este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice. Ciclosporina Clorhidratul de metoclopramidă creşte biodisponibilitatea ciclosporinei (Cmax cu 46% şi expunerea cu 22%). Este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice de ciclosporină. Nu se cunosc consecinţele clinice. Mivacurium şi suxametoniu Metoclopramida soluţie injectabilă poate să prelungească durata blocului neuro-muscular (prin inhibarea colinesterazei plasmatice). Inhibitori puternici ai CYP2D6 În cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi paroxetina, nivelurile de expunere ale clorhidratului de metoclopramidă sunt crescute. Deşi semnificaţia clinică este incertă, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru reacţii adverse. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Un volum mare de informaţii provenite de la femeile gravide (mai mult de 1000 de expuneri) nu a indicat toxicitate malformativă sau fetotoxicitate. Clorhidratul de metoclopramidă poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Datorită proprietăţilor farmacologice (similar altor neuroleptice), în cazul administrării clorhidratului de metoclopramidă în ultimul trimestru al sarcinii, sindromul extrapiramidal la nou-născut nu poate fi exclus. Clorhidratul de metoclopramidă trebuie evitat în ultimul trimestru al sarcinii. Dacă se utilizează clorhidratul de metoclopramidă, trebuie efectuată monitorizarea neonatală. Alăptarea Metoclopramida este excretată în laptele matern într-o cantitate scăzută. Reacţiile adverse la copilul alăptat nu pot fi excluse. De aceea, clorhidratul de metoclopramidă nu este recomandată în timpul alăptării. Trebuie luată în considerare întreruperea administrării clorhidratului de metoclopramidă la femeile care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Clorhidratul de metoclopramidă are o influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Clorhidratul de metoclopramidă poate provoca somnolenţă, ameţeală, diskinezie şi distonie care pot afecta vederea şi, de asemenea, pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Frecvenţă Reacţii adverse Cu frecvenţă necunoscută Methemoglobinemia, care poate fi determinată de deficitul de NADH citocrom b5 reductază, în special la nou-născuţi (vezi pct. 4.4) 5 Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări endocrine* Tulburări psihice Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Tulburări vasculare Sulfhemoglobinemia, în special la administrarea concomitentă de doze mari de medicamente cu sulf Hipersensibilitate Reacţii anafilactice (incluzând şoc anafilactic), în special după administrarea intravenoasă Amenoree, Hiperprolactinemie Galactoree Ginecomastie Depresie Halucinaţii Stare confuzională Idei suicidare Somnolenţă Tulburări extrapiramidale (în special la copii şi adulţi tineri şi/sau atunci când doza recomandată este depăşită, chiar şi după o administrare unică) (vezi pct. 4.4), Parkinsonism, Acatizie Distonie (inclusiv tulburări vizuale și crize oculogire), dischinezie, reducerea nivelului de conştienţă Convulsii, în special la pacienţii epileptici Dischinezie tardivă care poate fi persistentă, în timpul tratamentului sau după tratament prelungit, în special la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4), Sindrom neuroleptic malign (vezi pct. 4.4) Bradicardie, în special cu formularea intravenoasă Stop cardiac, care apare la scurt timp după administrarea injectabilă şi care poate fi consecinţa bradicardiei (vezi pct. 4.4); Bloc atrio-ventricular, Bloc sinusal, în special după administrarea intravenoasă; Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă; Torsada vârfurilor Hipotensiune arterială, în special cu formularea intravenoasă Şoc, sincopă după administrarea injectabilă. Hipertensiune arterială acută la pacienţii cu feocromocitom (vezi pct. 4.3) Creştere tranzitorie a tensiunii arteriale Tulburări gastro-intestinale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Astenie Frecvente Diaree 6 * Tulburări endocrine apărute în timpul tratamentului pe termen lung în legătură cu hiperprolactinemia (amenoree, galactoree, ginecomastie). Simptome extrapiramidale: distonie acută şi dischinezie, sindrom parkinsonian, acatizie, chiar şi Următoarele reacţii, uneori asociate, apar mai frecvent atunci când se utilizează doze mari: - după o administrare unică a medicamentului, în special la copii şi adulţi tineri (vezi pct. 4.4). - Somnolenţă, reducerea nivelului de conştienţă, confuzie, halucinaţii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Pot să apară tulburări extrapiramidale, somnolenţă, reducerea nivelului de conştienţă, confuzie, halucinaţii şi stop cardio-respirator. Tratament În caz de simptome extrapiramidale asociate sau nu supradozajului, tratamentul este doar simptomatic (benzodiazepine la copii şi/sau medicamente anti-parkinsoniene anticolinergice la adulţi). În funcţie de starea clinică, trebuie efectuate un tratament simptomatic şi o monitorizare continuă a funcţiilor cardio-vasculare şi respiratorii. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul tulburărilor funcţionale gastrointestinale; Propulsive, codul ATC: A03FA01. Clorhidratul de metoclopramidă este un derivat de benzamidă. Printre diferitele sale proprietăți este utilizat pentru proprietăţile sale antiemetice. Efectul antiemetic este rezultatul a două mecanisme care acționează la nivel central: - antagonismul receptorilor dopaminergici D2 în zona declanșatoare a chemoreceptorului și în centrul de vărsături din medulla implicate în vărsături induse de apomorfină; - antagonismul receptorilor serotoninergici 5HT3 și agonismul receptorilor 5HT4 implicați în vărsături induse de chimioterapie. În plus față de acțiunea principală, printr-un mecanism de acțiune periferic, metoclopramida are un efect stimulator asupra motilității digestive. Există un efect anti-dopaminergic și o întărire a acțiunii acetilcolinei, care are ca rezultat o golire gastrică accelerată și o creștere a presiunii sfincterului esofagian inferior. Clorhidratul de metoclopramidă nu are nicio influență asupra secreției gastrice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 7 După administrarea intramusculară, biodisponibilitatea relativă în comparație cu administrarea intravenoasă este de 60 până la 100%. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore. Volumul de distribuție este de 2-3 l/kg; 13-22% este legat de proteinele plasmatice. Metoclopramida este excretată în principal în urină, atât sub formă nemodificată, cât și sub formă de conjugaţi sulfat sau glucuronid. Principalul metabolit este sulf conjugat N-4. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 5 până la 6 ore, indiferent de calea de administrare. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă, clearance-ul metoclopramidei este redus cu până la 70%, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este crescut (aproximativ 10 ore pentru un clearance al creatininei de 10-50 ml/minut şi 15 ore pentru un clearance al creatininei <10 ml/minut). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatică, a fost observată acumularea metoclopramidei, asociată cu o reducere de 50% a clearance-ului plasmatic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Testele efectuate pe subiecţi animale nu au evidenţiat niciun risc pentru siguranţă la om. Aceasta se bazează pe datele din studiile farmacologice cu privire la siguranță și la datele privind toxicitatea după administrare repetată, genotoxicitate, carcinogenitate și toxicitate asupra funcției de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de sodiu Acid citric monohidrat Citrat de sodiu Apă pentru preparate injectabile Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare. Păstrați fiola în cutie pentru a fi protejată de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Fiole din sticlă neutră incoloră de tip I a câte 2 ml soluţie injectabilă ambalate ȋn cutii de carton ce conţin câte 10 fiole ȋn fiecare. 8 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerințe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ hameln pharma gmbh Inselstraße 1, 31787, Hameln, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14269/2022/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Ianuarie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2022 9