AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14307/2022/01-02-03 NR. 14308/2022/01-02-03 NR. 14309/2022/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului Anexa 2 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PTODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Defloxol 90 mg comprimate filmate Defloxol 180 mg comprimate filmate Defloxol 360 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Defloxol 90 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 90 mg. Defloxol 180 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 180 mg. Defloxol 360 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 360 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Defloxol 90 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini rotunjite, de culoare albastru deschis, gravate cu „90” pe o față, cu următoarele dimensiuni: lungime 11,0±0,1 mm, lățime 4,4±0,1 mm și grosime 3,5±0,2 mm. Defloxol 180 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini rotunjite, de culoare albastru, gravate cu „180” pe o față, cu următoarele dimensiuni: lungime 14,2±0,2 mm, lățime 5,6±0,2 mm și grosime 4,2±0,3 mm. Defloxol 360 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, biconvexe, cu margini rotunjite, de culoare albastru închis, gravate cu „360” pe o față, cu următoarele dimensiuni: lungime 17,3±0,2 mm, lățime 6,9±0,2 mm și grosime 5,4±0,3 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice 1 Defloxol este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer, secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult. De asemenea, Defloxol este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer, secundară transfuziilor de sânge, atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi: - la pacienţii copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fer, secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cu fer, secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu alte tipuri de anemie, cu vârsta de 2 ani sau mai mult. - - De asemenea, Defloxol este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer care necesită tratament de chelare, atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Defloxol trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fer. Doze Supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fer (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg. Obiectivele tratamentului de chelare a ferului sunt eliminarea cantităţii de fer administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fer existente. Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare, pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4). Deferasirox sub formă de comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare, comparativ cu cea a deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru formele farmaceutice diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge Comprimate filmate Transfuzii Doza inițială 14 mg/kg și zi După 20 unități (aproximativ 100 ml/kg) de ME 2 Feritină plasmatică sau >1 000 µg/l >14 ml/kg/lună de ME (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult) <7 ml/kg/lună de ME (aproximativ <2 unități/lună pentru un adult) Doze inițiale alternative 21 mg/kg și zi 7 mg/kg și zi Pentru pacienții bine controlați cu deferoxamină Monitorizare Interval-țintă Treaptă de ajustare (la interval de 3-6 luni) O treime din doza de deferoxamină Creștere 3,5-7 mg/kg și zi Până la 28 mg/kg și zi Scădere 3,5-7 mg/kg și zi La pacienții tratați cu doze >21 mg/kg și zi -Când se atinge valoarea-țintă Doza maximă 28 mg/kg și zi în Se va avea vedere întreruperea tratamentului Lunar 500-1 000 µg/l >2 500 µg/l <2 500 µg/l 500-1 000 µg/l <500 µg/l Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox comprimate filmate este 14 mg/kg. Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea concentrațiilor mari de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult). Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 7 mg/kg la pacienţii care nu necesită reducerea concentrațiilor de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei, dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de deferasirox sub formă de comprimate filmate care reprezintă, numeric, o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) poate fi trecut la o doză zilnică iniţială de 14 mg deferasirox comprimate filmate/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei, dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). Ajustarea dozei 3 Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de deferasirox, dacă este necesar, la interval de 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fer). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doza de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 µg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung din studii clinice efectuate cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală utilizat la doze de peste 30 mg/kg este limitată în prezent (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg, este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg, deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1). La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg, după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă sub 2500 µg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritinină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 µg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg, pentru menţinerea nivelurilor de feritinină în intervalul ţintă și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fer (concentraţia hepatică de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [mu] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fer şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare, pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă, la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4). Deferasirox sub formă de comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare, comparativ cu cea a deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Comprimate filmate Doza inițială Monitorizare de Trepte ajustare (la interval de 3-6 luni) 7 mg/kg și zi Creștere 3,5-7 mg/kg și zi Scădere 3,5-7 mg/ kg și zi Concentrație hepatică de fer (CHF)* ≥5 mg Fe/g ms Feritină plasmatică sau >800 µg/l Lunar ≥7 mg Fe/g ms >2 000 µg/l <7 mg Fe/g ms ≤2 000 µg/l 4 Doza maximă 14 mg/kg și zi 7 mg/kg și zi La adulți La pacienți copii și adolescenți neevaluat și ≤2 000 µg/l Întreruperea tratamentului Readministrarea tratamentului *CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fer Nerecomandată <3 mg Fe/g ms sau <300 µg/l Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp. Ajustarea dozei Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar, pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). La interval de 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. La pacienţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l. Încetarea tratamentului Odată atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fer în organism (CHF < 3 mg Fe/g mu sau feritină plasmatică < 300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fer, după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fer în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥65 ani) Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge: Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fer, secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza. La copii cu supraîncărcare de fer, secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru 5 adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei. Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge: La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei, pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la interval de trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l. Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni: Siguranţa şi eficacitatea deferasirox la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Insuficiență renală Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi utilizarea este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Insuficiență hepatică Deferasirox nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50 % (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar deferasirox trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la interval de 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatele filmate trebuie înghițite cu puțină apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară. Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate în condiții de repaus alimentar sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2). 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Asocierea cu alte tratamente de chelare a ferului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Funcția renală S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei. În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de >33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre 6 pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare, fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă. Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a incidenței reacțiilor adverse renale după creşterea dozei de deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc mărit de reacții adverse renale la administrarea de comprimate filmate în doze de peste 21 mg/kg. Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate, anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu deferasirox (inclusiv trecerea de la o formă la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături. Au existat raportări după punerea pe piaţă privind acidoza metabolică, care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acidobazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică. La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri cu forme severe de tubulopatie renală (cum este sindromul Fanconi) și insuficiență renală, asociate cu modificări ale conștienței, în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox. Tabelul 3 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală Creatinină serică Clearance-ul creatininei Înaintea începerii tratamentului De două ori (2x) Contraindicat Monitorizare - Săptămânal și și O dată (1x) <60 ml/min Săptămânal Prima lună după începerea tratamentului sau modificarea dozei (inclusiv trecerea de la formă la alta) Ulterior Lunar Scăderea dozei zilnice cu 7 mg/kg și zi (forma de comprimat filmat), și Lunar o - dacă sunt observați următorii parametri renali la două vizite consecutive și nu pot fi atribuiți altor cauze 7 Pacienți adulți Pacienți copii și adolescenți >33% peste media anterioară tratamentului > LSN adecvată vârstei ** După scăderea dozei, se întrerupe tratamentul dacă Adulți și copii și adolescenți Rămâne >33% peste media anterioară tratamentului *LIN: limita inferioară a valorilor normale **LSN: limita superioară a valorilor normale și și/sau și/sau Scăderi 33% și peste limita superioară a valorilor normale, în ≥2 ocazii consecutive (3,1%), și creșterea valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de creștere a valorilor serice ale ALT și aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv 8,3%, dintre cei 145 pacienți care au finalizat studiul. Într-un studiu pentru evaluarea siguranței deferasirox sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, 173 pacienți adulți, adolescenți și copii cu talasemie dependentă de transfuziile de sânge sau sindrom mielodisplazic au fost tratați timp de 24 săptămâni. S-a observat un profil comparabil de siguranță pentru comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală. La pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge şi supraîncărcare cu fer, tratamentul cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală a fost evaluat în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, placebo controlat. Studiul a comparat eficacitatea a două scheme de tratament diferite cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (doze iniţiale de 5 şi 10 mg/kg şi zi, 55 pacienţi în fiecare braţ de tratament) cu administrarea de placebo (56 de pacienţi). Studiul a inclus 145 de pacienţi adulţi şi 21 de pacienţi copii şi adolescenţi. Parametrul primar de eficacitate a fost modificarea concentraţiei hepatice de fer (CHF) de la valoarea iniţială la 12 luni de tratament. 17 Unul dintre parametrii secundari de eficacitate a fost modificarea concentraţiei plasmatice de feritină de la valoarea iniţială, la valoarea înregistrată în al patrulea trimestru. La doza iniţială de 10 mg/kg şi zi, deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fer din organism. În medie, concentraţia hepatică de fer a scăzut cu 3,80 mg Fe/g mu la pacienţii trataţi cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 0,38 mg Fe/g mu la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,001). În medie, concentraţia plasmatică de feritină a scăzut cu 222,0 µg/l la pacienţii trataţi cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 115 µg/l la pacienţii la care s-a administrat placebo (p<0,001). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Deferasirox sub formă de comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare, comparativ cu cea a deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală. După ajustarea concentrației, deferasirox sub formă de comprimate filmate (concentrație 360 mg) a fost echivalent cu deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală (concentrație 500 mg) în ce privește aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp medie (ASC) în condiții de repaus alimentar. Cmax a crescut cu 30% (IÎ 90%: 20,3% - 40,0%); totuși, analiza expunerii clinice/răspuns nu a evidențiat dovezi ale efectelor relevante din punct de vedere clinic ale unei astfel de creșteri. Absorbţie Deferasirox (forma de comprimate pentru dispersie orală) este absorbit după administrare orală, cu o valoare a mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru deferasirox (forma de comprimate pentru dispersie orală) este de aproximativ 70%, comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a formei de comprimate filmate. Biodisponibilitatea deferasirox sub formă de comprimate filmate a fost cu 36% mai mare decât cea a deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală. Un studiu privind efectul alimentelor, care a implicat administrarea comprimatelor filmate la voluntari sănătoși în condiții de repaus alimentar și împreună cu alimente cu conținut scăzut de grăsimi (conținut de grăsimi <10% din calorii) sau conținut crescut de grăsimi (conținut de grăsimi >50% din calorii) a evidențiat faptul că ASC și Cmax au înregistrat o scădere ușoară după o masă cu conținut scăzut de grăsimi (cu 11%, respectiv 16%). După o masă cu conținut crescut de grăsimi, ASC și Cmax au crescut (cu 18%, respectiv 29%). Creșterile Cmax determinate de modificarea formei administrate și de efectul mesei cu conținut crescut de grăsimi pot fi aditive, prin urmare, se recomandă administrarea comprimatelor filmate fie în condiții de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară. Distribuţie Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri la adulţi. Metabolizare Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară. Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronoconjugaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu enterohepatic): într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de colestiramină după o doză unică de deferasirox a determinat reducerea cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC). Deferasirox este, în principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 şi, într-o mai mică măsură, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasiroxului pare să aibă importanţă minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox de către hidroxiuree. Eliminare 18 Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi, în principal, în materiile fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox şi metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat între 8 şi 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox. Liniaritate/Non-liniaritate La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24ore ale deferasirox cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea de doze repetate, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de 1,3 până la 2,3. Caracteristici la pacienţi Copii și adolescenți Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (cu vârsta de 12 până la ≤ 17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea de doze unice şi repetate a fost mai mică decât la pacienţii adulţi. La copiii cu vârsta mai mică de 6 ani, expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice. Sex Femeile prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox, faţă de bărbaţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice. Vârstnici Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult). Insuficienţa renală sau hepatică Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală. Profilul farmacocinetic al deferasirox nu a fost influenţat de concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale. În cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (ChildPugh clasa A) şi cu 76% la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child- Pugh clasa B), comparativ cu subiecți cu funcţie hepatică normală. Cmax medie a deferasirox la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală apare, în principal, ca urmare a carenţei de fer la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fer. Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberaţiilor cromozomiale), în timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei hematogene, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fer. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare anterioară cu fer. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni. 19 Potenţialul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost evaluat la şobolani şi iepuri. Deferasirox nu a fost teratogen, dar a determinat la şobolani o frecvenţă crescută a variaţiilor scheletice şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării de doze mari, care au determinat toxicitate severă la femelele care nu prezentau supraîncărcare cu fer. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Nucleul comprimatului Polisorbat 80 Povidonă Crospovidonă Celuloză microcristalină (E460) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Talc Stearil fumarat de sodiu Stearat de magneziu Film Hipromeloză Dioxid de titan Polidextroză Talc Maltodextrină Trigliceride cu lanț mediu Lac de aluminiu indigo carmin (E132) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 36 de luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere transparente din PVC-PVDC/Al. Cutii cu blistere conţinând 30 sau 90 comprimate filmate sau ambalaj multiplu conținând 300 (10 cutii a câte 30) comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 20 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14307/2022/01-03 14308/2022/01-03 14309/2022/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Februarie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2022 21