1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11011/2018/01-11 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vesomni 6 mg/0,4 mg comprimate cu eliberare modificată 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine un strat de succinat de solifenacin 6 mg, corespunzând la solifenacin bază liberă 4,5 mg şi un strat de clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg, corespunzând la tamsulosin bază liberă 0,37 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate cu eliberare modificată Fiecare comprimat filmat este rotund, de culoare roşie, cu diametru de aproximativ 9 mm şi marcat cu “6/0.4”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomelor moderate până la severe de stocare a vezicii urinare (imperiozitate micţională, creşterea frecvenţei micţiunilor) şi a simptomelor de golire a vezicii urinare asociate cu hiperplazia benignă de prostată (BPH) la bărbaţi care nu răspund corespunzător la monoterapie. 4.2 Doze şi mod de administrare Bărbaţi adulţi, inclusiv vârstnici Un comprimat Vesomni (6 mg/0,4 mg) o dată pe zi administrat oral, cu sau fără alimente. Doza zilnică maximă este de un comprimat Vesomni (6 mg/0,4 mg). Comprimatul trebuie înghiţit întreg, intact, fără a fi muşcat sau mestecat. A nu se sfărâma comprimatul. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii Vesomni. Cu toate acestea, efectul individual al substanţelor active asupra farmacocineticii este bine cunoscut (vezi pct. 5.2). Vesomni poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei > 30 ml/min).     2 Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min) trebuie trataţi cu precauţie şi doza zilnică maximă la aceşti pacienţi este de un comprimat Vesomni (6 mg/0,4 mg) (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii Vesomni. Cu toate acestea, efectul individual al substanţelor active asupra farmacocineticii este bine cunoscut (vezi pct. 5.2). Vesomni poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh ≤ 7). Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) trebuie trataţi cu precauţie şi doza zilnică maximă la aceşti pacienţi este de un comprimat Vesomni (6 mg/0,4 mg). Utilizarea Vesomni este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.3). Inhibitori moderaţi şi puternici ai citocromului P450 3A4 Doza zilnică maximă de Vesomni trebuie limitată la un comprimat (6 mg/0,4 mg). Vesomni trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori moderaţi sau puternici ai CYP3A4, de exemplu verapamil, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi Nu există indicaţii relevante pentru utilizarea Vesomni la copii şi adolescenţi. 4.3 Contraindicaţii - Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, - Pacienţi care efectuează hemodializă (vezi pct. 5.2), - Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2), - Pacienţi cu insuficienţă renală severă cărora li se administrează concomitent un inhibitor puternic al citocromului P450 (CYP) 3A4, de exemplu, ketoconazol (vezi pct. 4.5), - Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată cărora li se administrează concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4, de exemplu, ketoconazol (vezi pct. 4.5), - Pacienţi cu afecţiuni gastro-intestinale severe (inclusiv megacolon toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi închis şi pacienţi cu risc pentru aceste afecţiuni, - Pacienţi cu istoric de hipotensiune arterială ortostatică. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Vesomni trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu:  insuficienţă renală severă,  risc de retenţie urinară,  afecţiuni obstructive gastro-intestinale,  risc de motilitate gastro-intestinală scăzută,  hernie hiatală/reflux gastro-esofagian şi/sau cărora li se administrează concomitent medicamente (cum sunt bifosfonaţii) care pot determina sau exacerba esofagita,  neuropatie vegetativă. Pacientul trebuie examinat clinic pentru a exclude prezenţa altor afecţiuni care pot determina simptome similare cu hiperplazia benignă de prostată. Înainte de începerea tratamentului cu Vesomni trebuie evaluate alte cauze de urinare frecventă (insuficienţă cardiacă sau boli renale). În cazul în care se decelează o infecţie de tract urinar, trebuie iniţiat tratamentul antibiotic corespunzător. La pacienţii cu factori de risc, cum sunt sindrom pre-existent de interval QT prelungit şi hipopotasemie, cărora li se administrează succinat de solifenacin, au fost observate prelungirea intervalului QT şi torsada vârfurilor.     3 La unii pacienţi cărora li se administrează succinat de solifenacin şi tamsulosin a fost raportat angioedem cu obstrucţia căilor respiratorii. Dacă apare angioedem, tratamentul cu Vesomni trebuie întrerupt şi nu va fi reluat. Trebuie administrat tratamentul şi/sau măsurile terapeutice adecvate. Reacţiile anafilactice au fost raportate la unii pacienţi cărora li s-a administrat succinat de solifenacin. La pacienţii care dezvoltă reacţii anafilactice, tratamentul cu Vesomni trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul şi/sau măsurile terapeutice adecvate. Similar altor antagonişti ai receptorilor alfa 1 -adrenergici, în cazuri individuale în timpul tratamentului cu tamsulosin poate să apară o scădere a tensiunii arteriale care, în rare cazuri, poate duce la apariţia sincopei. Pacienţii la care se iniţiază tratament cu Vesomni trebuie preveniţi ca la apariţia primelor semne de hipotensiune arterială ortostatică (ameţeli, slăbiciune) să se aşeze sau să se întindă până la dispariţia simptomelor. În timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă sau glaucom a fost observat sindromul intraoperator de iris flasc (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS, o variantă a sindromului cu pupilă mică) la unii pacienţi în tratament sau cu tratament anterior cu clorhidrat de tamsulosin. IFIS poate creşte riscul de complicaţii oculare în timpul şi după intervenţiile chirurgicale. Prin urmare, nu este recomandată iniţierea tratamentului cu Vesomni la pacienţi cu intervenţie chirurgicală programată pentru cataractă sau glaucom. În cazuri izolate, întreruperea tratamentului cu Vesomni cu 1-2 săptămâni înainte de intervenţia chirurgicală pentru cataractă sau glaucom a fost considerată ca fiind utilă, dar nu a fost stabilit beneficiul întreruperii tratamentului. În timpul evaluării pre-operatorii, echipa de medici chirurgi şi oftalmologi trebuie să verifice dacă pacienţii programaţi pentru operaţia de cataractă sau glaucom sunt în tratament sau au urmat tratament cu Vesomni pentru a asigura măsurile corespunzătoare în cazul apariţiei IFIS în timpul intervenţiei chirurgicale. Vesomni trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu inhibitori moderaţi sau puternici de CYP3A4 (vezi pct. 4.5) şi nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, de exemplu ketoconazol, la pacienţi cu fenotip corespunzător metabolizării reduse CYP2D6 sau la cei care utilizează inhibitori puternici de CYP2D6, de exemplu, paroxetină. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă cu alte medicamente cu proprietăţi anticolinergice ar putea avea ca rezultat efecte terapeutice mai pronunţate şi efecte nedorite. După oprirea tratamentului cu Vesomni trebuie permis un interval de aproximativ o săptămână înainte de începerea oricărui tratament anticolinergic. Efectul terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă de agonişti ai receptorilor colinergici. Interacţiuni cu inhibitori CYP3A4 şi CYP2D6 Administrarea concomitentă de solifenacin şi ketoconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) (200 mg/zi) a avut ca rezultat creşterea de 1,4 ori a C max şi de 2 ori a ariei de sub curbă (ASC) pentru solifenacin, iar împreună cu ketoconazol 400 mg/zi a avut ca rezultat creşterea de 1,5 ori a C max şi de 2,8 ori a ASC pentru solifenacin. Administrarea concomitentă de tamsulosin şi ketoconazol 400 mg/zi a avut ca rezultat creşterea de 2,2 ori a C max şi respectiv de 2,8 ori a ASC pentru tamsulosin. Având în vedere că administrarea concomitentă cu inhibitori puternici de CYP3A4, cum sunt ketoconazol, ritonavir, nelfinavir şi itraconazol poate determina creşterea expunerii atât la solifenacin cât şi la tamsulosin, Vesomni trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4.     4 Vesomni nu trebuie administrat împreună cu inhibitori puternici ai CYP3A4 la pacienţi cu fenotip corespunzător metabolizării reduse de CYP2D6 sau în cazul celor care utilizează inhibitori puternici ai CYP2D6. Administrarea concomitentă de Vesomni şi verapamil (un inhibitor moderat al CYP3A4) a avut ca rezultat o creştere de aproximativ 2,2 ori a C max şi ASC pentru tamsulosin şi de aproximativ 1,6 ori a C max şi ASC pentru solifenacin. Vesomni trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Administrarea concomitentă de tamsulosin cu cimetidină, un inhibitor slab al CYP3A4 (400 mg la 6 ore) a fost urmată de creşterea de 1,44 ori a ASC pentru tamsulosin, fără modificarea semnificativă a C max . Vesomni poate fi utilizat împreună cu inhibitori slabi ai CYP3A4. Administrarea concomitentă de tamsulosin cu inhibitorul puternic al CYP2D6 paroxetină (20 mg/zi) a avut ca rezultat creşterea de 1,3 ori a C max şi respectiv de 1,6 ori a ASC pentru tamsulosin. Vesomni poate fi utilizat împreună cu inhibitori ai CYP2D6. Nu a fost studiat efectul inducţiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacin şi tamsulosin. Având în vedere că solifenacin şi tamsulosin sunt metabolizaţi de CYP3A4, sunt posibile interacţiuni farmacocinetice cu inductori ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină), care pot reduce concentraţia plasmatică de solifenacin şi tamsulosin. Alte interacţiuni Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare substanţă activă în parte. Solifenacin  Solifenacin poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro-intestinal, cum sunt metoclopramid şi cisapridă.  Studiile in vitro cu solifenacin au demonstrat că, la concentraţii terapeutice, solifenacin nu inhibă enzimele CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni între solifenacin şi medicamentele metabolizate pe calea acestor enzime CYP.  Administrarea de solifenacin nu a modificat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei sau efectul lor asupra timpului de protrombină.  Administrarea de solifenacin nu a determinat niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei. Tamsulosin  Administrarea concomitentă cu alţi antagonişti ai receptorilor alfa 1 -adrenergici poate fi urmată de hipotensiune arterială.  In vitro, fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu a fost modificată de diazepam, propranolol, triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă, simvastatină sau warfarină. Tamsulosin nu a modificat fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă sau clormadinonă. Cu toate acestea, diclofenacul şi warfarina ar putea creşte rata de excreţie a tamsulosin.  Administrarea concomitentă cu furosemid determină scăderea concentraţiei plasmatice de tamsulosin, dar, având în vedere că valorile rămân în intervalul normal, utilizarea concomitentă este considerată acceptabilă.  Studiile in vitro cu tamsulosin au demonstrat că, la concentraţii terapeutice, tamsulosin nu inhibă enzimele CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A4. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni între tamsulosin şi medicamentele metabolizate pe calea acestor enzime CYP.  Nu au fost observate interacţiuni la administrarea concomitentă de tamsulosin cu atenolol, enalapril sau teofilină.     5 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Efectul Vesomni asupra fertilităţii nu a fost stabilit. Studiile cu solifenacin sau tamsulosin la animale nu indică prezenţa unor efecte nocive asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare precoce (vezi pct. 5.3). În studiile clinice pe termen scurt şi lung cu tamsulosin au fost observate tulburări de ejaculare. În faza de după punere pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de tulburări de ejaculare, ejaculare retrogradă şi incapacitate de a ejacula. Sarcina şi alăptarea Vesomni nu este indicat pentru administrare la femei. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost realizate studii cu privire la efectele Vesomni asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi despre posibila apariţie a efectelor de ameţeală, vedere înceţoşată, fatigabilitate şi, mai puţin frecvent, somnolenţă, ceea ce ar putea afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Vesomni poate determina efecte anticolinergice nedorite, în general de severitate uşoară sau moderată. Reacţii adverse raportate cel mai frecvent din studiile clinice desfăşurate în cadrul programului de dezvoltare a medicamentului Vesomni au fost xerostomie (9,5%), urmată de constipaţie (3,2%) şi dispepsie (inclusiv durere abdominală; 2,4%). Alte reacţii adverse frecvente sunt ameţeală (inclusiv vertigo; 1,4%), vedere înceţoşată (1,2%), fatigabilitate (1,2%) şi tulburări de ejaculare (inclusiv ejaculare retrogradă; 1,5%). Retenţia urinară acută (0,3%; mai puţin frecventă) este cea mai gravă reacţie adversă observată în timpul tratamentului cu Vesomni din studiile clinice. Lista reacţiilor adverse în format tabelar În tabelul de mai jos, coloana „frecvenţa cu Vesomni” reflectă frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice cu design dublu-orb desfăşurate în cadrul programului de dezvoltare a medicamentului Vesomni (pe baza raportării evenimentelor adverse asociate tratamentului de cel puţin doi pacienţi, cu o frecvenţă mai mare decât pentru placebo în studiile clinice cu design dublu-orb). Coloanele „frecvenţa cu solifenacin” şi „frecvenţa cu tamsulosin” reflectă frecvenţa reacţiilor adverse (RA) raportate anterior pentru una dintre substanţele active componente (aşa cum este prezentat în Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător pentru solifenacin 5 mg şi 10 mg şi, respectiv, tamsulosin 0,4 mg), care pot apărea şi la administrarea Vesomni (unele dintre acestea nu au fost observate în studiile clinice desfăşurate în cadrul programului de dezvoltare a medicamentului Vesomni). Frecvenţa reacţiilor adverse este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Frecvenţa RA observate în programul de dezvoltare a medicamentului Vesomni Frecvenţa RA observate separate pentru fiecare substanţă activă Solifenacin 5 mg şi 10 mg # Tamsulosin 0,4 mg #     6 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Frecvenţa RA observate în programul de dezvoltare a medicamentului Vesomni Frecvenţa RA observate separate pentru fiecare substanţă activă Solifenacin 5 mg şi 10 mg # Tamsulosin 0,4 mg # Infecţii şi infestări Infecţie de tract urinar Mai puţin frecvente Cistită Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie anafilactică Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări metabolice şi de nutriţie Apetit scăzut Cu frecvenţă necunoscută* Hiperpotasemie Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări psihice Halucinaţii Foarte rare* Stare de confuzie Foarte rare* Delir Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli FrecventeRare*Frecvente Somnolenţă Mai puţin frecvente Disgeuzie Mai puţin frecvente Cefalee Rare*Mai puţin frecvente Sincopă Rare Tulburări oculare Vedere înceţoşată Frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută* Sindrom intraoperator de iris flasc (IFIS) Cu frecvenţă necunoscută** Xeroftalmie Mai puţin frecvente Glaucom Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări de vedere Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări cardiace Palpitaţii Cu frecvenţă necunoscută* Mai puţin frecvente Torsada vârfurilor Cu frecvenţă necunoscută* Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă Cu frecvenţă necunoscută* Fibrilaţie atrială Cu frecvenţă necunoscută* Cu frecvenţă necunoscută* Aritmie Cu frecvenţă necunoscută* Tahicardie Cu frecvenţă necunoscută* Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări vasculare     7 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Frecvenţa RA observate în programul de dezvoltare a medicamentului Vesomni Frecvenţa RA observate separate pentru fiecare substanţă activă Solifenacin 5 mg şi 10 mg # Tamsulosin 0,4 mg # Hipotensiune arterială ortostatică Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rinită Mai puţin frecvente Uscăciune nazală Mai puţin frecvente Dispnee Cu frecvenţă necunoscută* Disfonie Cu frecvenţă necunoscută* Epistaxis Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări gastro-intestinale Xerostomie FrecventeFoarte frecvente Dispepsie FrecventeFrecvente Constipaţie FrecventeFrecventeMai puţin frecvente Greaţă FrecventeMai puţin frecvente Durere abdominală Frecvente Boală de reflux gastro- esofagian Mai puţin frecvente Diaree Mai puţin frecvente Uscăciunea gâtului Mai puţin frecvente Vărsături Rare*Mai puţin frecvente Obstrucţie la nivelul colonului Rare Formarea de fecaloame Rare Ileus Cu frecvenţă necunoscu tă* Disconfort abdominal Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări hepatobiliare Tulburări hepatice Cu frecvenţă necunoscută* Valori anormale ale testelor funcţionale hepatice Cu frecvenţă necunoscută* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit Mai puţin frecvente Rare*Mai puţin frecvente Xerodermie Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie Rare* Mai puţin frecvente Urticarie Foarte rare*Mai puţin frecvente Angioedem Foarte rare*Rare Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare Eritem polimorf Foarte rare* Frecvenţă necunoscută*     8 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe/Termen preferat Frecvenţa RA observate în programul de dezvoltare a medicamentului Vesomni Frecvenţa RA observate separate pentru fiecare substanţă activă Solifenacin 5 mg şi 10 mg # Tamsulosin 0,4 mg # Dermatită exfoliativă Cu frecvenţă necunoscută* Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări renale şi ale căilor urinare Retenţie urinară*** Mai puţin frecvente Rare Dificultate la urinare Mai puţin frecvente Insuficienţă renală Cu frecvenţă necunoscută* Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări de ejaculare, inclusiv ejaculare retrogradă şi incapacitate de ejaculare Frecvente Frecvente Priapism Foarte rare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitate FrecventeMai puţin frecvente Edem periferic Mai puţin frecvente Astenie Mai puţin frecvente # : RA incluse în acest tabel pentru solifenacin şi tamsulosin sunt RA prezentate în rezumatele caracteristicilor ambelor medicamente. *: din raportări după punerea pe piaţă. Deoarece aceste evenimente raportate spontan provin din experienţa după punerea pe piaţă la nivel global, frecvenţa evenimentelor şi rolul solifenacin sau tamsulosin, precum şi relaţia de cauzalitate nu pot fi determinate cu siguranţă. **: din raportări după punerea pe piaţă, observate în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă şi glaucom. ***: vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Siguranţa pe termen lung a tratamentului cu Vesomni Profilul reacţiilor adverse pe o perioadă de tratament de până la 1 an a fost similar cu cel observat în studiile cu durata de 12 săptămâni. Medicamentul este bine tolerat şi nicio reacţie adversă specifică nu a fost asociată cu administrarea pe termen lung. Descrierea reacţiilor adverse selectate Pentru retenţia urinară vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Persoane vârstnice Indicaţia aprobată pentru Vesomni, pentru tratamentul simptomelor moderate până la severe de stocare a vezicii urinare (imperiozitate micţională, creşterea frecvenţei micţiunilor) şi a simptomelor de golire a vezicii urinare asociate cu hiperplazia benignă de prostată (BPH), se adresează unor afecţiuni care apar la bărbaţii vârstnici. Studiile clinice din programul de dezvoltare a medicamentului Vesomni au fost realizate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 şi 91 de ani, cu o vârstă medie de 65 ani. Reacţiile adverse la vârstnici au fost similare cu cele observate la pacienţii mai tineri.     9 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr.48, sector 1 București 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Administrarea unei supradoze cu combinaţia solifenacin şi tamsulosin poate să determine efecte anticolinergice severe plus hipotensiune arterială acută. Cea mai mare doză administrată accidental într-un studiu clinic corespunde la 126 mg succinat de solifenacin şi 5,6 mg clohidrat de tamsulosin. Această doză a fost bine tolerată, iar singura reacţie adversă raportată a fost xerostomie uşoară pe o perioadă de 16 zile. Tratament În eventualitatea unei supradoze cu solifenacin şi tamsulosin, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul gastric este eficace dacă este efectuat în decurs de o oră de la ingestie, dar nu trebuie indusă emeza. Similar cu alte anticolinergice, simptomele de supradozaj datorită componentei solifenacin pot fi tratate astfel: - Efectele nervos-centrale anticolinergice severe, cum sunt halucinaţiile sau simptomele de excitaţie intensă: tratate cu fizostigmină sau carbacol. - Convulsiile sau excitaţiile intense: tratate cu benzodiazepine. - Insuficienţa respiratorie: tratată prin instituirea respiraţiei artificiale. - Tahicardia: tratament simptomatic, dacă este necesar. Beta-blocantele trebuie utilizate cu precauţie, deoarece supradozajul concomitent cu tamsulosin ar putea induce hipotensiune severă. - Retenţia urinară: tratată prin cateterizare urinară. Similar cu alte antimuscarinice, în caz de supradozaj, este necesară atenţie specială la pacienţii cu risc cunoscut pentru apariţia intervalului QT prelungit (de exemplu, cu hipopotasemie, bradicardie sau administrarea concomitentă de medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QT) şi în cazul celor cu afecţiuni cardiace relevante pre-existente (de exemplu, ischemie miocardică, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă). Hipotensiunea arterială acută, care poate apărea după supradozaj datorită componentei tamsulosin, trebuie tratată simptomatic. Este puţin probabil ca hemodializa să fie eficientă, deoarece tamsulosin se leagă foarte puternic de proteinele plasmatice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici Codul ATC: G04CA53 Mecanism de acţiune Vesomni este un comprimat cu o combinaţie în doză fixă, care conţine două substanţe active, solifenacin şi tamsulosin. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare şi independente în     10 tratamentul simptomelor de tract urinar inferior (LUTS) asociate cu BPH, cu simptome de stocare a vezicii urinare. Solifenacin este un antagonist competitiv şi selectiv al receptorilor muscarinici şi nu prezintă nicio afinitate relevantă pentru alţi receptori, alte enzime sau canale ionice care au fost testate. Solifenacin prezintă cea mai mare afinitate pentru receptorii muscarinici M 3 , urmaţi de receptorii muscarinici M 1 şi M 2 . Tamsulosin este un antagonist al receptorilor alfa 1 -adrenergici (AR). Se leagă selectiv şi competitiv de receptorii alfa 1 -adrenergici post-sinaptici, mai ales de subtipurile alfa 1A şi alfa 1D şi este un antagonist potent la nivelul tractului urinar inferior. Efecte farmacodinamice Comprimatele Vesomni conţin două substanţe active cu mecanisme de acţiune complementare şi independente în tratamentul simptomelor de tract urinar inferior (LUTS) asociate cu BPH, cu simptome de stocare a vezicii urinare: Solifenacin ameliorează simptomele funcţionale de stocare asociate eliberării non-neuronale de acetilcolină, care activează receptorii M 3 din vezica urinară. Acetilcolina eliberată la nivel non-neuronal stimulează funcţia senzorială a uroteliului, manifestată clinic prin imperiozitate micţională şi creşterea frecvenţei urinare. Tamsulosin ameliorează simptomele de golire a vezicii urinare (creşte rata fluxului urinar maxim), reducând obstrucţia prin relaxarea musculaturii netede de la nivelul prostatei, colului vezical şi uretrei. De asemenea, ameliorează simptomele de stocare a vezicii urinare. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea a fost demonstrată într-un studiu pivot de fază 3 la pacienţi cu LUTS şi BPH cu simptome de golire (obstructive) şi cel puţin stadiul prezentat în continuare pentru simptomele de stocare (iritative): ≥ 8 micţiuni/24 de ore şi ≥ 2 episoade de imperiozitate micţională/24 de ore. Vesomni a dovedit îmbunătăţirea semnificativă statistic, la finalul studiului faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo, a celor două criterii primare, a scorului total la Chestionarul Internaţional al Simptomelor Prostatice (IPSS) şi a scorului total al simptomelor de imperiozitate şi frecvenţă urinară, precum şi a criteriilor secundare privind imperiozitatea, frecvenţa micţională, volumul urinar mediu per micţiune, nicturia, a sub-scorurilor simptomelor de golire vezicală, de stocare şi de calitatea vieţii din IPSS, a scorurilor la Chestionarul simptomelor de vezică hiperactivă (OAB-q) – Problematica asociată afecţiunii şi Calitatea vieţii asociată stării de sănătate (HRQoL), incluzând toate sub-scorurile (acceptare, îngrijorare, calitatea somnului şi componenta socială). Vesomni s-a dovedit superior faţă de tamsulosin OCAS în îmbunătăţirea scorului total al simptomelor de imperiozitate şi frecvenţă urinară, precum şi în ceea ce priveşte reducerea frecvenţei micţionale, a volumului urinar mediu per micţiune şi a sub-scorului de stocare pe IPSS. Acestea au fost asociate cu îmbunătăţirea semnificativă a scorurilor totale IPS QoL şi OAB-q HRQoL, inclusiv pentru toate sub-scorurile. Mai mult, aşa cum se anticipa, Vesomni a fost non- inferior faţă de tamsulosin OCAS în ceea ce priveşte scorul total IPSS (p<0,001). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Vesomni Informaţiile de mai jos prezintă parametrii farmacocinetici după administrarea mai multor doze de Vesomni. Un studiu de biodisponibilitatea a dozelor multiple a demonstrat că administrarea Vesomni este urmată de o expunere comparabilă cu cea observată după administrarea în asociere a comprimatelor separate de solifenacin şi tamsulosin OCAS în aceleaşi doze.     11 Absorbţie După administrarea de doze multiple de Vesomni, t max pentru solifenacin a variat între 4,27 ore şi 4,76 ore în diferite studii; t max pentru tamsulosin a variat între 3,47 ore şi 5,65 ore. Valorile corespunzătoare ale C max pentru solifenacin au variat între 26,5 ng/ml şi 32,0 ng/ml, iar C max pentru tamsulosin au variat între 6,56 ng/ml şi 13,3 ng/ml. Valorile ASC pentru solifenacin au variat între 528 ng.h/ml şi 601 ng.h/ml, iar pentru tamsulosin între 97,1 ng.h/ml şi 222 ng.h/ml. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90% pentru solifenacin şi se estimează că din tamsulosin se absoarbe un procent de 70% până la 79%. A fost realizat un studiu pentru observarea efectului alimentelor asupra unei doze unice, în care Vesomni a fost administrat în condiţii de post alimentar, după un mic dejun hipolipidic, hipocaloric şi după un mic dejun hiperlipidic, hipercaloric. După micul dejun hiperlipidic, hipercaloric a fost observată o creştere de 54% faţă de administrarea în post alimentar a C max de tamsulosin din Vesomni, iar creşterea ASC a fost de 33%. Micul dejun hipolipidic, hipocaloric nu a influenţat farmacocinetica tamsulosin. Farmacocinetica componentei solifenacin nu a fost influenţată nici de micul dejun hipolipidic, hipocaloric, nici de cel hiperlipidic, hipercaloric. Administrarea concomitentă de solifenacin şi tamsulosin OCAS a avut ca rezultat creşterea de 1,19 ori a C max şi de 1,24 ori a ASC pentru tamsulosin, comparativ cu administrarea separată numai a comprimatelor de tamsulosin OCAS. Nu au fost observate efecte ale tamsulosin asupra farmacocineticii solifenacin. Eliminare După o singură administrare a Vesomni, t 1/2 pentru solifenacin a fost în intervalul 49,5 ore – 53,0 ore şi pentru tamsulosin între 12,8 ore şi 14,0 ore. Administrarea concomitentă de doze multiple de verapamil 240 mg q.d. şi Vesomni a avut ca rezultat creşterea cu 60% a C max şi cu 63% a ASC pentru solifenacin, iar pentru tamsulosin, C max a crescut cu 115% şi ASC cu 122%. Modificările C max şi ASC un sunt considerate clinic relevante. Analiza datelor de farmacocinetică din studiile de fază 3 a arătat că variabilitatea intra-individuală a farmacocineticii tamsulosin a fost dependentă de diferenţele de vârstă, înălţime şi concentraţiile plasmatice ale α 1 -glicoproteinei acide. Creşterea în vârstă şi creşterea concentraţiei plasmatice a α 1 - glicoproteinei acide s-au asociat cu creşterea ASC, iar creşterea în înălţime s-a asociat cu reducerea ASC. În plus, creşterea concentraţiei de gama-glutamil transpeptidază s-a asociat cu valori mai mari ale ASC. Aceste modificări ale ASC nu sunt considerate relevante clinic. Informaţiile privind fiecare substanţă activă administrată ca medicament unic completează proprietăţile farmacocinetice ale Vesomni: Solifenacin Absorbţie Pentru comprimatele de solifenacin, t max este independent de doză şi C max este atinsă după 3 până la 8 ore după administrări multiple. Creşterea C max şi ASC este direct proporţională cu doze cuprinse între 5 mg şi 40 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90%. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie pentru solifenacin după administrare intravenoasă este de aproximativ 600 litri. Aproximativ 98% din solifenacin se leagă de proteinele plasmatice, mai ales de α 1 -glicoproteina acidă. Metabolizare Solifenacin prezintă un efect redus la primul pasaj, fiind metabolizat lent. Solifenacin este metabolizat extensiv la nivel hepatic, în principal de enzimele sistemului CYP3A4. Cu toate acestea, există şi căi metabolice alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacin. Clearance-ul sistemic al solifenacin     12 este de aproximativ 9,5 l/h. După administrare orală, alături de solifenacin au fost identificaţi în plasmă un metabolit farmacologic activ (4R-hidroxi solifenacin) şi 3 metaboliţi inactivi (N-glucuronid, N-oxid şi 4R- hidroxi1-N-oxid de solifenacin). Eliminare După administrarea unei doze unice de 10 mg solifenacin - [marcat 14 C], aproximativ 70% din radioactivitate a fost detectată în urină şi 23% în fecale după 26 de zile. În urină, aproximativ 11% din radioactivitate este recuperată ca substanţă activă nemodificată; aproximativ 18% ca metabolit N-oxid, 9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid şi 8% ca metabolit 4R-hidroxi (metabolit activ). Tamsulosin Absorbţie Pentru tamsulosin OCAS, C max este atinsă după 4 până la 6 ore după administrări multiple a 0,4 mg/zi, cu creşterea C max şi ASC direct proporţional cu doze cuprinse între 0,4 mg şi 1,2 mg. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 57%. Distribuţie Volumul de distribuţie pentru tamsulosin după administrare intravenoasă este de aproximativ 16 litri. Aproximativ 99% din tamsulosin se leagă de proteinele plasmatice, mai ales de α 1 -glicoproteina acidă. Metabolizare Tamsulosin prezintă un efect redus la primul pasaj, fiind metabolizat lent. Tamsulosin este metabolizat extensiv la nivel hepatic, în principal de enzimele CYP3A4 şi CYP2D6. Clearance-ul sistemic al tamsulosin este de aproximativ 2,9 l/h. În cea mai mare parte, tamsulosin este prezent în plasmă ca substanţă activă nemodificată. Niciunul dintre metaboliţi nu este mai activ decât substanţa de bază. Eliminare După administrarea unei doze unice de 0,2 mg tamsulosin - [marcat 14 C], aproximativ 76% din radioactivitate a fost detectată în urină şi 21% în fecale după o săptămână. În urină, aproximativ 9% din radioactivitate este recuperată ca substanţă activă nemodificată; aproximativ 16% ca sulfat de tamsulosin o-dietilat şi 8% ca acid o-etoxi-fenoxi acetic. Caracteristici la grupe specifice de pacienţi Persoane vârstnice În studiile de farmacologie şi în cele biofarmaceutice, vârsta subiecţilor a variat între 19 şi 79 de ani. După administrarea de Vesomni, cea mai mare expunere a fost observată la vârstnici, deşi a fost obţinută suprapunerea aproape completă cu valorile individuale obţinute la subiecţi mai tineri. Aceste rezultate au fost confirmate de analiza datelor de farmacocinetică din studii de fază 2 şi 3. Vesomni poate fi utilizat la pacienţi vârstnici. Insuficienţă renală Vesomni Vesomni poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, dar trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă renală severă. Farmacocinetica Vesomni nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală. Următoarele afirmaţii reflectă datele disponibile pentru fiecare substanţă componentă, la pacienţi cu insuficienţă renală. Solifenacin Valorile ASC şi C max ale solifenacin la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu au fost semnificativ diferite de cele observate la voluntari sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă     13 (clearance-ul la creatinină ≤ 30 ml/min), expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare decât în lotul de control, cu o creştere a C max de aproximativ 30%, a ASC de peste 100% şi a t 1/2 de mai mult de 60%. A fost observată o legătură semnificativă între clearance-ul creatininei şi cel al solifenacin. Nu a fost studiată farmacocinetica la pacienţi care efectuează hemodializă. Tamsulosin Farmacocinetica tamsulosin a fost comparată între un grup de 6 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (30 ≤ ClCr < 70 ml/min/1,73 m 2 ) sau severă (< 30 ml/min/1,73 m 2 ) şi un grup de 6 subiecţi sănătoşi (ClCr > 90 ml/min/1,73 m 2 ). Cu toate că a fost observată modificarea concentraţiei plasmatice totale de tamsulosin ca rezultat al afectării legării de α 1 -glicoproteina acidă, concentraţia fracţiei libere (activă) a clorhidratului de tamsulosin, precum şi clearance-ul intrinsec au rămas relativ constante. Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (ClCr < 10 ml/min/1,73 m 2 ) nu au fost studiaţi. Insuficienţă hepatică Vesomni Vesomni poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, dar este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Farmacocinetica Vesomni nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Următoarele afirmaţii reflectă datele disponibile pentru fiecare substanţă componentă, la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Solifenacin La pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), C max nu a fost influenţată, ASC a crescut cu 60% şi t 1/2 s-a dublat. Nu a fost studiată farmacocinetica solifenacin la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Tamsulosin Farmacocinetica tamsulosin a fost comparată între un grup de 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) şi un grup de 8 subiecţi sănătoşi. Cu toate că a fost observată modificarea concentraţiei plasmatice totale de tamsulosin ca rezultat al afectării legării de α 1 -glicoproteina acidă, concentraţia fracţiei libere (activă) a clorhidratului de tamsulosin nu s-a modificat semnificativ şi a fost observată doar creşterea modestă (32%) a clearance-ului intrinsec al fracţiunii ne-legate a tamsulosin. Tamsulosin nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu au fost realizate studii non-clinice cu Vesomni. Solifenacin şi tamsulosin au fost evaluate extensiv separat în studii de toxicitate la animale şi rezultatele au fost consistente cu acţiunile farmacologice cunoscute. Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, fertilitatea, dezvoltarea embriofetală, genotoxicitatea şi potenţialul cancerigen şi nu ridică probleme de potenţare sau sinergism al efectelor adverse atunci când solifenacin şi tamsulosin sunt combinate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol (E 421) Maltoză Macrogol 7000000 Macrogol 8000     14 Stearat de magneziu (E470b) Butilhidroxitoluen (E321) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Hipromeloză (E464) Oxid roşu de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din aluminiu care conţin 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 sau 200 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 Leiden, 2333 BE Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11011/2018/01-11 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iulie 2014 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2022