AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10727/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 Anexa 2 10728/2018/01-02-03-04-05-06-07-08 10729/2018/01-02-03-04-05-06-07-08 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Telmisartan HCT Egis 40 mg/12,5 mg comprimate Telmisartan HCT Egis 80 mg/12,5 mg comprimate Telmisartan HCT Egis 80 mg/25 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine telmisartan 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg. Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Telmisartan HCT Egis 40 mg/12,5 mg - comprimate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, având dimensiunile 6,55 x 13,6 mm, marcate cu “TH” pe o faţă. Telmisartan HCT Egis 80 mg/12,5 mg - comprimate de culoare albă sau aproape albă, în formă de capsulă, având dimensiunile 9,0 x 17,0 mm, marcate cu “TH 12,5” pe ambele feţe. Telmisartan HCT Egis 80 mg/25 mg - comprimate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, având dimensiunile 9,0 x 17,0 mm, marcate cu “TH” pe o față şi «25 » pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Administrarea combinației în doză fixă Telmisartan HCT Egis (40 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan în monoterapie. Administrarea combinației în doză fixă Telmisartan HCT Egis (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan în monoterapie. Administrarea combinației în doză fixă Telmisartan HCT Egis (80 mg telmisartan/25 mg hidroclorotiazidă) este indicată la adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmisartan HCT Egis 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazidă) sau la pacienţi care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Telmisartan HCT Egis trebuie administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat în urma administrării de telmisartan în monoterapie. Se recomandă ajustarea dozei individuale pentru fiecare din cele două componente înaintea trecerii la combinaţia în doză fixă. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea în vedere trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă. • Telmisartan HCT Egis 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 40 mg. • Telmisartan HCT Egis 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu telmisartan 80 mg. • Telmisartan HCT Egis 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Telmisartan HCT Egis 80 mg/12,5 mg sau la pacienţii care au fost stabilizaţi anterior cu telmisartan şi hidroclorotiazidă administrate separat. Telmisartan HCT Egis este disponibil de asemenea în concentraţii de 40 mg/12,5 mg şi 80 mg/12,5 mg. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, doza zilnică de Telmisartan HCT Egis nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg o dată. Nu este indicată administrarea Telmisartan HCT Egis la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4). Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Telmisartan HCT Egis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Telmisartan HCT Egis comprimate se administrează oral, o dată pe zi, cu lichid, cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii − Hipersensibilitate la oricare din substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1. − Hipersensibilitate la alţi derivaţi de sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un medicament derivat din sulfonamidă). − Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). − Colestază şi afecţiuni biliare obstructive. − Insuficienţă hepatică severă. − Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). − Hipokaliemie refractară, hipercalcemie. Administrarea concomitentă a Telmisartan HCT Egis cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 și 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Toxicitate respiratorie acută După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de SDRA, Telmisartan HCT Egis trebuie scos din tratament și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida este contraindicată la pacienți cu SDRA anterior în urma administrării de hidroclorotiazidă. Sarcina Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie inițiat în timpul perioadei de sarcină. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Insuficienţă hepatică Nu trebuie să se administreze Telmisartan HCT Egis pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) deoarece telmisartanul este eliminat în principal pe cale biliară. Este de așteptat ca la aceşti pacienţi clearance-ul hepatic al telmisartanului să fie redus. În plus, Telmisartan HCT Egis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau afecţiune hepatică în evoluţie, deoarece modificări minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatică. Nu există experienţă clinică referitoare la administrarea Telmisartan HCT Egis la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Hipertensiune arterială renovasculară Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic funcţional, trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Insuficienţă renală şi transplant renal Nu trebuie utilizat Telmisartan HCT Egis la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienţii cu transplant renal recent. Experienţa referitoare la administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă este modestă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, prin urmare se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului, creatininei şi ale acidului uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic. Hipovolemie intravasculară La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu în urma unei terapii diuretice intensive, regim alimentar cu restricţie de sare , diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special după administrarea primei doze. Asemenea situaţii trebuie corectate înainte de administrarea Telmisartan HCT Egis. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Alte afecţiuni asociate cu stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente, care afectează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). Hiperaldosteronism primar Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive, care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea Telmisartan HCT Egis. Stenoză de valvă aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă Ca şi în cazul utilizării altor vasodilatatoare, este necesară precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică, stenoză mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Efecte metabolice şi endocrine Tratamentul cu tiazide poate să modifice toleranţa la glucoză, în timp ce hipoglicemia poate să apară la pacienţii cu diabet zaharat sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi trataţi cu telmisartan. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; atunci când este cazul poate fi necesară ajustarea dozei de insulină sau a antidiabeticelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide. Tratamentul diuretic cu tiazide s-a asociat cu o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor; cu toate acestea, în cazul administrării dozei de 12,5 mg conţinută în Telmisartan HCT Egis s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienţi trataţi cu tiazide poate să apară hiperuricemie sau se poate precipita accesul de gută. Dezechilibre electrolitice Trebuie efectuate determinări ale concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor la intervale adecvate, ca în cazul tuturor pacienţilor care urmează tratament diuretic. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semne care avertizează apariţia dezechilibrului hidro-electrolitic sunt xerostomie, sete, astenie, letargie, somnolenţă, nelinişte, durere sau crampe musculare, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie şi tulburări gastro-intestinale, cum sunt greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8). - Hipokaliemie Cu toate că poate să apară hipokaliemie în cazul utilizării diureticelor tiazidice, terapia asociată cu telmisartan poate determina reducerea hipokaliemiei induse de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care prezintă diureză rapidă, la pacienţii care primesc un aport necorespunzător de electroliţi şi la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH) (vezi pct. 4.5). - Hiperkaliemie Invers, din cauza antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT1) şi componenta telmisartan a Telmisartan HCT Egis, poate să apară hiperkaliemia. Cu toate că, în cazul utilizării telmisartan/hidroclorotiazidă, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală şi/sau insuficienţa cardiacă şi diabetul zaharat. Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu trebuie administraţi cu precauţie concomitent cu Telmisartan HCT Egis (vezi pct. 4.5). - Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică Nu există dovezi conform cărora Telmisartan HCT Egis ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general mic şi, de obicei, nu necesită tratament. - Hipercalcemie Tiazidele pot să determine scăderea excreţiei urinare a calciului şi pot să determine o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Trebuie întreruptă administrarea tiazidelor înainte de efectuarea testelor pentru evaluarea funcţiei paratiroidiene. - Hipomagneziemie S-a demonstrat că tiazidele măresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagneziemie (vezi pct. 4.5). Diferenţe etnice După cum s-a observat în cazul utilizării tuturor antagoniştilor receptorilor angiotensinei II, telmisartanul este aparent mai puţin eficace ca antihipertensiv la populaţia ce aparţine rasei de culoare, decât la cei ce aparţin altei rase, posibil din cauza prevalenţei crescute a valorilor mici ale reninei la pacienții ce aparţin rasei negre. Altele Ca în cazul utilizării oricărui alt medicament antihipertensiv, reducerea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau ateroscleroză avansată poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Generale Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, dar este mai probabil să apară la cei cu astfel de antecedente. În cazul utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, s-a raportat exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic. Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate la administrarea diureticelor tiazidice (vezi pct.4.8). În cazul în care apare o reacţie de fotosensibilitate în cursul tratamentului se recomandă oprirea acestuia. Dacă este necesară reluarea administrării diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale. Efuziune coroidiană, miopie acută şi glaucom secundar acut cu unghi închis Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamide pot provoca o reacţie de tip idiosincrazic, ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie şi glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau al durerii oculare şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la initiţierea tratamentului medicamentos. Glaucomul cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care tensiunea intraoculară nu poate fi controlată, există posibilitatea de a lua în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia unui glaucom cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă. Cancer de piele non-melanom Două studii farmacoepidemiologice recente, realizate folosind datele din Registrul Danez al Cancerului au arătat o creștere a riscului cancerului de piele non-melanom (CPNM) (carcinomul bazocelular (CBC) și carcinomul cu celule scuamoase (CCS) cu creșterea expunerii la doze cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ). Acțiunea de fotosensibilizare a HCTZ ar putea acționa ca un posibil mecanism pentru apariţia CPNM. Pacienții care utilizează HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de CPNM și sfătuiți să-și verifice, în mod regulat, pielea pentru a detecta orice leziuni noi, precum și să raporteze orice leziuni suspecte ale pielii. Pacienții trebuie sfătuiți să limiteze expunerea la lumina soarelui și la razele ultraviolete și să utilizeze o protecție adecvată atunci când se expun la lumina soarelui și la razele ultraviolete, pentru a reduce astfel riscul de apariție a cancerului de piele. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate, eventual incluzând şi examinări histologice ale biopsiilor. Este posibil să fie necesară reconsiderarea cu atenție a utilizării HCTZ la pacienții care au avut anterior CPNM (vezi de asemenea pct. 4.8). Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Litiu În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au raportat creşteri reversible ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii acestuia. De asemenea, în cazul utilizării antagoniştilor receptorului angiotensinei II (inclusiv de telmisartan/hidroclorotiazidă), s-au raportat rareori astfel de cazuri. Administrarea în asociere de litiu şi Telmisartan HCT Egis nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă această asociere se dovedeşte esenţială, se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a litiului în timpul utilizării concomitente. Medicamente asociate cu pierdere de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, acid salicilic şi derivaţii săi). Dacă aceste substanţe urmează să fie prescrise concomitent cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea potesemiei. Aceste medicamente pot potenţa efectul hidroclorotiazidei asupra concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Medicamente care pot creşte valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitori ai ECA, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu, ciclosporină sau alte medicamente, cum este heparina sodică). Dacă aceste medicamente urmează să fie prescrise concomitent cu asocierea hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea potesemiei. Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, prin urmare, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Medicamente care sunt afectate de modificările concentraţiilor plasmatice ale potasiului Se recomandă monitorizarea periodică a potesemiei şi ECG în cazul administrării Telmisartan HCT Egis în asociere cu aceste medicamente ale căror acţiuni sunt afectate de modificările potasemiei (de exemplu glicozide digitalice, antiaritmice) şi următoarele medicamente care induc torsada vârfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la apariţia torsadei vârfurilor. - antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă) - antiaritmice clasa III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) - unele antipsihotice (de ex. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol) - altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.). Glicozide digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă favorizează apariţia aritmiei determinată de digitalice (vezi pct. 4.4). Digoxina La administrarea concomitentă a telmisartanului cu digoxină s-a observat o creștere a concentrației plasmatice maxime (49%) și a concentrației (20%). La inițierea tratamentului, ajustarea și întreruperea tratamentului cu telmisartan trebuie monitorizată concentrația plasmatică a digoxinei pentru a menține nivelul acesteia la doze terapeutice. Alte medicamente antihipertensive Telmisartanul poate potenţa efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive. Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină) Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4). Metformină Metformina trebuie administrată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională determinată de hidroclorotiazidă. Răşini - colestiramină şi colestipol Absorbţia hidroclorotiazidei este scăzută în prezenţa răşinilor anionice schimbătoare de ioni. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene AINS (de ex. acid acetilsalicilic în doze terapeutice antiinflamatoare, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi) pot determina reducerea efectelor diuretice, natriuretice şi a efectelor antihipertensive ale diureticelor tiazidice şi a efectelor antihipertensive ale antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. La unii pacienţi cu funcţia renală compromisă (de ex. pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţia renală compromisă), administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhibă ciclooxigenaza, poate determina o deteriorare ulterioară a funcţiei renale, inclusiv un risc de insuficienţă renală acută, care este de obicei reversibilă. Prin urmare, asocierea trebuie administrată cu atenţie, în special la vârstnici. După inițierea terapiei asociate şi, în continuare periodic, pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi se va lua în considerare monitorizarea funcţiei renale. În cadrul unui studiu clinic, administrarea concomitentă de telmisartan şi ramipril a determinat creşterea de 2,5 ori a valorilor ASC 0-24 şi C max ale ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută. Amine presoare (de ex. noradrenalină) Efectul aminelor presoare poate fi scăzut. Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarină) Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potenţat de hidroclorotiazidă. Medicamente utilizate în tratamentul gutei (de ex. probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol) Poate fi necesară ajustarea medicaţiei uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Administrarea concomitentă a tiazidelor poate creşte incidenţa reacţiilor severe de hipersensibilitate asociate cu terapia cu alopurinol, în special la pacienții cu insuficiență renală. Săruri de calciu Diureticele tiazidice pot determina creşterea calcemiei din cauza excreţiei scăzute a acestuia. Dacă trebuie prescrise suplimente de calciu sau medicamente care economisesc calciul (de exemplu terapie cu vitamina D), trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie ajustată corespunzător. Beta-blocante şi diazoxid Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi crescut de tiazide. Medicamente anticolinergice (de ex. atropină, biperiden) pot determina creşterea biodisponibilităţii diureticelor tiazidice prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului. Amantadină Tiazidele pot determina creşterea riscului reacţiilor adverse la amantadină. Medicamente citotoxice (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat) Tiazidele pot determina reducerea excreţiei renale a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele lor mielosupresoare. Pe baza proprietăţilor lor farmacologice, este de aşteptat ca următoarele medicamente să potenţeze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostină. În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Nu există date adecvate privind utilizarea Telmisartan HCT Egis la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În timp ce nu există date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă bine stabilit în cazul administrării lor în timpul sarcinii. În momentul în care sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este necesar, trebuie inițiat tratamentul alternativ. Expunerea la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II în perioada trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (diminuarea funcţiei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, întârzierea procesului de osificare a craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)(vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II a apărut din perioada trimestrului al doilea de sarcină, se recomandă investigarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie monitorizați atent din cauza hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4). Datele provenite în urma utilizării hidroclorotiazidei la femeile gravide sunt limitate, în special în primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta. Din cauza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea ei în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină poate compromite gradul de perfuzie feto-placentară şi poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icterul, tulburările de echilibrul electrolitic şi trombocitopenia. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edeme gestaţionale, hipertensiune arterială de sarcină sau preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuzarea placentară, fără un efect benefic asupra evoluţiei afecţiunii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru hipertensiunea arterială esenţială la femeile gravide, cu excepţia cazurilor rare în care nu se pot utiliza alte tratamente. Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile informaţii în legătură cu utilizarea Telmisartan HCT Egis în timpul alăptării, nu este recomandată administrarea Telmisartan HCT Egis şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai bine stabilit, mai ales în cazul îngrijirii unui sugar nou-născut sau prematur. Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Administrarea de tiazide în doze mari poate inhiba secreţia de lapte prin creşterea diurezei. Telmisartan/hidroclorotiazida Egis nu este recomandat pentru utilizare în timpul alăptării. În cazul în care se utilizează Telmisartan HCT Egis în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile. Fertilitatea În studiile preclinice nu au fost observate efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii masculine sau feminine. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Telmisartan HCT Egis poate avea influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La administrarea Telmisartan HCT Egis poate apărea ocazional ameţeală sau somnolenţă. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţia adversă raportată cel mai frecvent este ameţeala. Rar pot apărea angioedeme grave (≥1/10000 şi până la <1/1000). Telmisartan HCT Egis 40 mg/12,5 mg şi 80 mg/12,5 mg Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartan/hidroclorotiazidei a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a telmisartanului în monoterapie, în studii randomizate controlate, în care la 1471 pacienţi randomizaţi le-a fost administrat concomitent telmisartan și hidroclorotiazidă (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau etnia pacienţilor. Telmisartan HCT Egis 80 mg/25 mg Incidenţa generală şi tiparul reacţiilor adverse raportate în cazul administrării temisartan/hidroclorotiazidei 80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în caz de administrare a Telmisartan HCT Egis 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o legătură între reacţiile adverse şi doză şi nu s-a constatat nicio corelaţie cu privire la sexul, vârsta sau rasa pacienţilor. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar mai frecvent (p ≤ 0,05) în cazul administrării de telmisartan plus hidroclorotiazidă, decât în cazul administrării placebo, sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu telmisartan/hidroclorotiazidă, pot să apară reacţiile adverse cunoscute în cazul fiecărui component administrat în monoterapie, dar care nu au fost observate în studiile clinice. Reacţiile adverse au fost clasificate, în ceea ce priveşte frecvenţa, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grup de clasificare privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Infecţii şi infestări Rare: Bronşită, faringită, sinuzită Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic 1 Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: Hipokaliemie Rare: Hiperuricemie, hiponatremie Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Anxietate Rare : Depresie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Ameţeli Mai puţin frecvente: Sincopă, parestezie Rare: Insomnie, tulburări ale somnului Tulburări oculare Rare: Tulburări ale vederii, vedere înceţoşată Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente: Vertij Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Tahicardie, aritmie Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: Dispnee Rare: Afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonie şi edem pulmonar) Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente: Diaree, xerostomie, flatulenţă Rare: Durere abdominală, constipaţie, dispepsie, vărsături, gastrită Tulburări hepatobiliare Rare: Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice 2 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: Angioedem (de asemenea cu evoluţie letală), eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente: Dorsalgie, spasme musculare, mialgie Rare: Artralgie, crampe musculare, durere la nivelul extremităţii Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: Disfuncţie erectilă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: Durere toracică Rare: Afecţiune asemănătoare gripei, durere Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: Creştere a concentraţiei plasmatice de acid uric Rare: Creştere a concentraţiei plasmatice de creatinină şi creatinfosfokinază şi creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice 1 : Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă 2 : Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate” Informaţii suplimentare în legătură cu componentele individuale Reacţiile adverse raportate anterior în legătură cu una dintre componentele individuale sunt reacţii adverse potenţiale şi în cazul Telmisartan HCT Egis, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice cu acest medicament. Telmisartan: Reacţiile adverse au apărut cu aceeaşi frecvenţă atât la pacienţii trataţi cu telmisartan cât şi la cei la care s- a administrat placebo. Incidenţa generală a reacţiilor adverse raportate în cazul administrării telmisartanului (41,4%) a fost de obicei comparabilă cu placebo (43,9%), în studii controlate cu placebo. Lista de mai jos a reacţiilor adverse a fost întocmită pe baza studiilor clinice la pacienţi trataţi pentru hipertensiune arterială cu telmisartan sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, care prezentau risc de apariţie a evenimentelor cardiovasculare. Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente: Infecţie de căi respiratorii superioare, infecţie de tract urinar, inclusiv cistită Rare: Sepsis, inclusiv cu final letal. 3 Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente: Anemie Rare: Eozinofilie, trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Rare: Hipersensibilitate, reacţii anafilactice Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente: Hiperkaliemie Rare: Hipoglicemie (la pacienţii cu diabet zaharat) Tulburări ale sistemului nervos Rare: Somnolenţă Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Bradicardie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: Tuse Foarte rare: Boală pulmonară interstiţială 3 Tulburări gastro-intestinale Rare: Disconfort gastric Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Rare: Eczemă, erupţie cutanată provocată de medicament, erupţie cutanată toxică Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare: Artroză, durere la nivelul tendoanelor Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: Astenie Investigaţii diagnostice Rare: Scăderea concentraţiei de hemoglobină 3 : Pentru informaţii suplimentare, a se vedea subpct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate” Hidroclorotiazidă: Hidroclorotiazida poate determina sau exacerba hipovolemia, care poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în cazul utilizării hidroclorotiazidei în monoterapie includ: Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută: Sialoadenită Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Cu frecvenţă necunoscută: Cancer de piele non-melanom (carcinom bazocelular, carcinom cu celule scuamoase) Tulburări hematologice şi limfatice Rare: Trombocitopenie (însoțită uneori de purpură) Cu frecvenţă necunoscută: Anemie aplastică, anemie hemolitică, depresia măduvei osoase, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, hipersensibilitate Tulburări endocrine Cu frecvenţă necunoscută: Controlul neadecvat al diabetului zaharat Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: Hipomagneziemie Rare: Hipercalcemie Foarte rare: Alcaloză hipercloremică Cu frecvenţă necunoscută: Anorexie, pierderea apetitului alimentar, dezechilibru electrolitic, hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută: Stare de nelinişte Tulburări ale sistemului nervos Rare: Cefalee Cu frecvenţă necunoscută: Uşoară stare de confuzie Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută: Xantopsie, efuziune coroidiană, miopie acută, glaucoma cu unghi închis Tulburări vasculare Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită necrotizantă Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare: Sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi punctul 4.4) Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Greață Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită, disconfort gastric Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută: Icter hepatocelular, icter colestatic Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom similar lupusului, reacţii de fotosensibilitate, vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută: Slăbiciune Tulburări renale şi ale căilor urinare Cu frecvenţă necunoscută: Nefrită interstiţială, insuficienţă renală, glicozurie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Cu frecvenţă necunoscută: Febră Investigaţii diagnostice Cu frecvenţă necunoscută: Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale trigliceridelor. Descrierea reacţiilor adverse selectate Funcţie hepatică anormală/ tulburări hepatice Cele mai frecvente cazuri de funcţie hepatică anormală /tulburări hepatice în studiile cu telmisartan de după punerea pe piată au apărut la pacienţi japonezi. Pacienţii japonezi sunt mai predispuşi să manifeste aceste reacţii adverse. Sepsis În cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă sporită a apariţiei sepsisului în cazul administrării telmisartan comparativ cu placebo. Această reacţie poate fi o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent (vezi pct. 5.1). Boală pulmonară interstiţială Au fost raportate cazuri de boli pulmonare interstiţiale din experienţa de după punerea pe piaţă, în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Cancer de piele non-melonom: Pe baza datelor disponibile provenite din studii epidemiologice s-a observat o asociere dependentă de doza cumulativă între HCTZ și CPNM (vezi de asemenea pct. 4.4 și 5.1). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Datele disponibile despre supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu s-a stablit gradul în care este eliminată hidroclorotiazida prin hemodializă. Simptome Cele mai importante manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi tahicardie; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameţeli, vărsături, creşteri ale concentraţiei creatininei serice şi insuficienţă renală acută. Supradozajul cu hidroclorotiazidă se asociază cu depleţia electroliţilor (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultând din diureza excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome de supradozaj sunt greaţa şi somnolenţa. Hipokaliemia poate determina spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de digitalice sau unele medicamente antiaritmice. Abordare terapeutică Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializă. Pacientul trebuie atent monitorizat, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi suportiv. Abordarea terapeutică depinde de timpul scurs după ingerare şi de severitatea simptomelor. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau lavajul gastric. În tratamentul supradozajului poate fi utilă administrarea cărbunelui activat. Concentraţiile plasmatice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate frecvent. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi i se vor administra rapid soluţii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice. Cod ATC: C09DA07 Telmisartan HCT Egis este o asociere dintre un antagonist al receptorilor angiotensinei II, telmisartan şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Asocierea acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare component în parte. Telmisartan HCT Egis administrat o dată pe zi determină scăderi eficace şi omogene ale tensiunii arteriale în cadrul dozei terapeutice. Mecanism de acțiune Telmisartanul este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT 1 ), activ după administrare pe cale orală. Telmisartanul deplasează angiotensina II, având afinitate foarte mare pentru situsul său de legare de receptor la nivelul subtipului AT 1 , responsabil de acţiunile cunoscute ale angitensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT 1 . Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT 1 . Legarea este de lungă durată. Telmisartanul nu prezintă afinitate pentru alţi receptori, inclusiv receptorii AT 2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a acestora de către angiotensina II, a cărei concentraţie este crescută de către telmisartan. Concentraţia plasmatică a aldosteronului este scăzută de către telmisartan. Telmisartanul nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzimă care degradează, de asemenea, bradikinina. Prin urmare, nu este de aşteptat potenţarea reacţiilor adverse mediate de bradikinină. O doză de 80 mg telmisartan, administrată la voluntari sănătoşi, inhibă aproape complet creşterea tensiunii arteriale determinată de angiotensina II. Efectul inhibitor se menţine peste 24 ore şi este încă măsurabil până la 48 ore. Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore. Eficacitate și siguranță clinică Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale După administrarea primei doze de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat în decursul a 3 ore. Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în general în 4-8 săptămâni după inițierea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei de lungă durată. Efectul antihipertensiv persistă constant peste 24 ore după administrare şi include cele 4 ore dinaintea administrării dozei următoare, aşa cum arată măsurătorile tensiunii arteriale efectuate în ambulator. Aceasta se confirmă şi prin măsurătorile efectuate în momentul efectului maxim şi imediat înainte de administrarea dozei următoare (prin raportul dintre concentraţia plasmatică înaintea administrării dozei următoare şi concentraţia plasmatică maximă care se menţine constant peste 80 % pentru doze de 40 şi 80 mg telmisartan, în studiile clinice controlate cu placebo). La pacienţii cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât presiunea sistolică cât şi pe cea diastolică, fără a afecta frecvenţa cardiacă. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabilă cu cea a altor medicamente reprezentative aparţinând altor clase de antihipertensive (aşa cum demonstrează studiile clinice care compară telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida şi lisinoprilul). Telmisartan/hidroclorotiazidă 80mg/25 mg: Într-un studiu clinic, dublu orb controlat, (n= 687 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) în grupul care nu răspunde la combinaţia în doză fixă 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii arteriale, determinat de combinaţia în doză fixă 80 mg/25 mg prin comparaţie cu grupul care a continuat tratamentul cu combinaţia în doză fixă 80 mg/12,5 mg, şi anume de 2,7/1,6 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale). Într-un studiu clinic de urmărire în care s-a utilizat combinaţia în doză fixă 80 mg/25 mg, tensiunea arterială a fost mult mai scăzută (rezultând o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (TAS/TAD). Într-o analiză de date din două studii clinice similare, dublu orb, placebo controlate, cu durata de 8 săptămâni comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi pentru eficacitate) a fost demonstrat un efect semnificativ mai mare de reducere a tensiunii arteriale de 2,2/1,2 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa de ajustare reprezintă modificări ale valorilor iniţiale) în favoarea combinaţiei în doză fixă telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg. La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arterială revine treptat, în decurs de câteva zile, la valorile iniţiale, fără evidenţierea unei hipertensiuni arteriale de rebound. Incidenţa tusei seci a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aşa cum arată studiile clinice care compară direct cele două tratamente antihipertensive. Prevenţia cardiovasculară Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, accident vascular ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de ex. retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare. Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani. S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Rata de risc pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril. Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo. Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu rată de risc de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol, constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (rata de risc 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24). La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril. Combinaţia în doză fixă dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia în doză fixă . Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la această grupă de pacienți. În studiul clinic “Tratamentul preventiv de evitare efectivă a apariţiei unui al doilea accident vascular cerebral” (PRoFESS), la pacienţii de 50 de ani sau mai vârstnici care au prezentat recent un AVC a fost observată o creştere a incidenţei apariţiei sepsisului în cazul administrării telmisartan de 0,70 % comparativ cu placebo (0,49 %) [RR 1,43 (95 % interval de încredere 1,00 - 2,06)]; incidenţa cazurilor de sepsis letal a fost crescută la pacienţii care utilizau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de încredere 1,14 - 3,76)]. Această creştere a incidenţei apariţiei sepsisului asociată cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire întâmplătoare sau poate fi legată de un mecanism care nu este cunoscut în prezent. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. Pentru mai multe detalii vezi mai sus “Prevenție cardiovasculară”. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin cunoscut. Tiazidele afectează mecanismele reabsorbţiei electrolitice la nivelul tubilor renali, crescând direct excreţia de sodiu şi clor, în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei determină reducerea volumului plasmatic, creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, crescând în consecinţă pierderea urinară de potasiu şi bicarbonat şi scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului. Administrarea în asociere cu telmisartanul tinde să inverseze pierderea de potasiu asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină- aldosteron. În cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc în 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore. Studiile epidemiologice au arătat că tratamentul cu hidroclorotiazidă pe termen lung reduce riscul mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Nu se cunosc până în prezent efectele combinației în doză fixă de telmisartan/hidroclorotiazidă (HCTZ) asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Cancer de piele non-melanom Pe baza datelor disponibile provenite din studii epidemiologice s-a observat o asociere dependentă de doza cumulativă între HCTZ și CPNM. Un studiu a inclus o populație compusă din 71533 de cazuri de CBC și 8629 de cazuri de CCS, analizate comparativ cu 1430833 de cazuri și respectiv 172462 de cazuri din populația martor. Utilizarea dozelor mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) a fost asociată cu raportul riscurilor (OR) ajustat de 1,29 (interval de încredere 95%: 1,23 -1,35) pentru CBC și de 3,98 (interval de încredere 95%: 3,68-4,31) pentru CCS. A fost observată o relație doză cumulativă-răspuns pentru ambele forme de cancer de piele (CBC și CCS). Un alt studiu a arătat o posibilă asociere între cancerul buzelor (CCS) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer al buzelor au fost analizate comparativ cu 63067 cazuri din populația martor, folosind o strategie de eșantionare bazată pe risc. A fost demonstrată o relație doză cumulativă-răspuns cu OR ajustat de 2,1 (interval de încredere 95%: 1,7-2,6) pentru utilizatorii care au luat vreodată hidroclorotiazidă, crescând până la OR 3,9 (3,0 4,9) pentru utilizare de doze mari (aproximativ 25000 mg) și OR 7,7 (5,7-10,5) pentru cea mai mare doză cumulativă (aproximativ 100000 mg) (vezi de asemenea pct. 4.4). Copii și adolescenți Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu telmisratn/hidroclorotiazidă la toate subgrupele de copii și adolescenți în hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze farmacocinetica niciuneia dintre substanţe. Absorbţie Telmisartan: După administrare orală concentraţiile maxime de telmisartan se ating în 0,5-1,5 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută pentru telmisartan administrat în doze de 40 mg şi 160 mg a fost de 42 %, respectiv 58 %. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, determinând reducerea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu aproximativ 6 %, pentru un comprimat de 40 mg şi cu aproximativ 19 %, la o doză de 160 mg. La 3 ore de la administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare, indiferent dacă telmisartanul a fost administrat în condiţii de repaus alimentar sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC să nu determine o scădere a eficacităţii terapeutice. După administrări repetate, telmisartanul nu se acumulează semnificativ în plasmă. Hidroclorotiazidă: După administrarea orală de telmisartan/hidroclorotiazidă, concentraţiile maxime de hidroclorotiazidă se ating în aproximativ 1-3 ore de la administrare. Pe baza excreţiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60 %. Distribuţie Telmisartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (>99,5 %), în principal de albumină şi de alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l, indicând o legătură tisulară suplimentară. Hidroclorotiazida se leagă în proporţie de 68 % de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de distribuţie este de 0,83-1,14 l/kg. Metabolizare Telmisartanul este metabolizat prin glucuronoconjugare, formând acilglucuronid, produs inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului iniţial este singurul metabolit care a fost identificat la om. După o singură doză de telmisartan marcat 14 C, glucuronidul reprezintă 11 % din radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolizarea telmisartanului. La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată în organism. Eliminare Telmisartan: după administrare intravenoasă sau după administrare orală a telmisartanului marcat 14 C, cea mai mare parte din doza administrată (> 97 %) a fost eliminată în materiile fecale, prin intermediul excreţiei biliare. În urină au fost decelate doar cantităţi mici. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului după administrare orală este >1500 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost >20 ore. Hidroclorotiazida este eliminată aproape în totalitate ca substanţă nemodificată prin urină. Aproximativ 60% din doza orală se elimină într-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore. Liniaritate/Non-liniaritate Telmisartan: farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este liniară în cazul administrării dozelor cuprinse între 20 și 160 mg, cu creșteri mai mari decât proporționale ale concentrației plasmatice (C max și ASC), în cazul creșterii progresive a dozelor. Hidroclorotiazida prezintă farmacocinetică liniară. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Farmacocinetica telmisartanului nu diferă la vârstnici faţă de cei cu vârsta sub 65 ani. Sex Concentraţiile plasmatice de telmisartan sunt, în general, de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi. Însă, în studiile clinice, nu s-au constatat creşteri semnificative ale răspunsului tensiunii arteriale sau a frecvenţei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesară ajustarea dozei. A existat o tendinţă către concentraţii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decât la bărbaţi. Acest fapt un este considerat ca având relevanţă clinică. Insuficienţă renală Excreţia renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experienţei modeste dobândite la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Telmisartanul nu este eliminat din sânge prin hemodializă. La pacienţi cu afectare renală, rata eliminării hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost mărit. La pacienţi anurici, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 34 ore. Insuficienţă hepatică Studiile de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică au arătat o creştere a biodisponibilităţii absolute de până la aproape 100 %. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este modificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie observate par a nu avea nicio relevanţă pentru tratamentul la om. Telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg Nu s-au efectuat studii preclinice suplimentare cu medicamentul care conţine combinaţia în doză fixă 80 mg/25 mg. În studiile preclinice de siguranţă anterioare, efectuate prin administrarea asociată de telmisartan şi hidroclorotiazidă, la şobolani şi câini normotensivi, la doze care determină expunere comparabilă cu cea determinată de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu au avut ca rezultat date suplimentare celor care s-au observat după administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele de toxicologie observate par a nu avea nici o relevanţă pentru tratamentul la om. De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atât pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cât şi pentru antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşteri ale ureei şi creatininei în sânge), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare şi leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentară de sare pe cale orală şi găzduirea animalelor în grup. La câine, s-au observat dilatare şi atrofie tubulară renală. Se consideră că aceste modificări sunt cauzate de activitatea farmacologică a telmisartanului. Nu a fost evidenţiat un efect teratogen clar, cu toate acestea, la concentraţii toxice ale dozelor de telmisartan au fost observate efecte asupra dezvoltării postnatale a puilor, cum sunt greutate corporală mai scăzută şi deschidere întârziată a ochilor. În studiile in vitro nu s-au evidenţiat pentru telmisartan efecte mutagene şi activitate clastogenă relevantă, iar la şobolani şi şoareci nu s-au evidenţiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazidă au arătat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, în cadrul unor modele experimentale. Cu toate acestea, experienţa vastă pentru administrarea de hidroclorotiazidă la om nu a dovedit o asociere între utilizarea acesteia şi creşterea frecvenţei neoplasmelor. Pentru potenţialul toxic fetal al combinaţiei în doză fixă telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct.4.6. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Stearat de magneziu Hidroxid de potasiu Meglumină Povidonă K 29/32 Amidonglicolat de sodiu (tip A) Celuloză microcristalină Manitol (E421) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Blister Al/Al 3 ani Blister Al/PVC/PVDC 1 an 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Blister Al/Al Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare Blister Al/PVC/PVDC A nu se păstra la temperaturi peste 30°C 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Telmisartan HCT Egis 40 mg/12,5 mg Cutie cu blistere Al/Al sau blistere Al/PVC/PVDC care conţine 14, 28, 30, 56, 84 sau 98 comprimate Telmisartan HCT Egis 80 mg/12,5 mg şi 80 mg/25 mg Cutie cu blistere Al/Al sau blistere Al/PVC/PVDC care conţine 14, 28, 30 sau 56 comprimate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Egis Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10727/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10-11-12 10728/2018/01-02-03-04-05-06-07-08 10729/2018/01-02-03-04-05-06-07-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2013 Data Reînnoirii autorizației: Aprilie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2022