1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11735/2019/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Solpadeine comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine paracetamol 500 mg, fosfat de codeină hemihidrat 8 mg și cafeină anhidră 30 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Comprimate albe, în formă de capsulă, plane pe ambele fețe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Solpadeine comprimate este recomandat pentru ameliorarea durerilor de intensitate uşoară-moderată din reumatism, sciatică şi lumbago. De asemenea, sunt recomandate pentru ameliorarea rapidă a durerilor asociate cu febră inclusiv a: - cefaleei, - migrenelor, - durerilor musculare, - durerilor musculoscheletale şi reumatice, - durerilor din sinuzite, - durerilor menstruale, - durerilor determinate de luxaţii, - durerilor dentare post-chirurgicale sau după extracţii, - durerilor din artroză, - nevralgiilor, - durerilor în gât - durerilor asociate simptomelor din răceală şi gripă şi pentru reducerea febrei. Codeina este indicată la pacienţi cu vârsta peste 12 ani pentru tratamentul durerilor acute moderate, care nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt paracetamolul sau ibuprofenul (în monoterapie). 4.2 Doze şi mod de administrare Administrare orală Adulţi, pacienţi vârstnici (cu funcţie hepatică şi renală normală): 2 Doza recomandată pentru o dată este de 1-2 comprimate Solpadeine (500 mg paracetamol/30 mg cafeină/8 mg codeină până la 1000 mg paracetamol/60 mg cafeină/16 mg codeină), care se poate repeta la fiecare 4-6 ore dacă este necesar. Nu se administrează la un interval mai mic de 4 ore şi nu se depăşesc 8 comprimate în 24 de ore (4000 mg paracetamol/240 mg cafeină/64 mg codeină). Adulţi A nu se depăși doza zilnică recomandată sau numărul specificat de doze din cauza riscului de afectare hepatică (vezi pct 4.4 și 4.9). Pacienți vârstnici Pacienții vârstnici, mai ales cei cu fragilitate sau imobilizaţi, pot necesita o doză mai mică sau o frecvență de administrare a dozelor mai redusă. Copii cu vârsta sub 12 ani: Solpadeine este contraindicată la copii cu vârsta sub 12 ani pentru tratamentul simptomatic al tusei şi/sau răcelii (vezi pct. 4.3). Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12-15 ani Doza recomandată este de 1 comprimat la fiecare 6 ore. A nu se depăși 4 doze, echivalent cu 4 comprimate pe zi. Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 16-18 ani Doza recomandată este de 1-2 comprimate la fiecare 6 ore. A nu se depăși 4 doze, echivalent cu 8 comprimate pe zi. Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12-18 ani şi funcţie respiratorie compromisă Solpadeine nu este recomandat pentru administrare la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 18 ani cu funcție respiratorie compromisă, pentru tratamentul simptomatic al tusei şi/sau răcelii (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Pacienții care au fost diagnosticați cu insuficiență renală trebuie să solicite sfatul medicului înainte de a lua acest medicament. Se recomandă, atunci când se administrează paracetamol la pacienții cu insuficiență renală, reducerea dozei și creșterea intervalului minim între fiecare administrare până la cel puțin 6 ore. Restricţiile legate de administrarea medicamentelor care conţin paracetamol la pacienţii cu insuficienţă renală se datorează în primul rând conţinutului în paracetamol al medicamentului (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Pacienții care au fost diagnosticați cu insuficiență hepatică sau sindrom Gilbert trebuie să solicite sfatul medicului înainte de a lua acest medicament. Restricţiile legate de administrarea medicamentelor care conţin paracetamol la pacienţii cu insuficienţă hepatică se datorează în primul rând conţinutului în paracetamol al medicamentului (vezi pct. 4.4). Durata tratamentului Durata tratamentului trebuie limitată la 3 zile, iar dacă nu se obţine ameliorarea eficientă a durerii, pacienţii/persoanele care îi îngrijesc trebuie sfătuiţi să se adreseze unui medic. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la paracetamol, codeină, cafeină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului, enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă hepatocelulară. Insuficienţă renală severă. Astm bronşic. 3 Hipersecreţie traheobronşică şi insuficienţă respiratorie (datorită prezenţei codeinei). Leziuni cerebrale şi hipertensiune intracraniană (datorită prezenţei codeinei). Diaree acută toxiinfecţioasă. Subocluzie sau ocluzie intestinală. Intervenţii chirurgicale recente la nivelul căilor biliare (datorită prezenţei codeinei creşte presiunea biliară). Concomitent cu IMAO (inhibitori de monoaminooxidază) sau în interval de 14 zile de la oprirea tratamentului cu un IMAO (datorită prezenţei codeinei). Stări comatoase (datorită prezenţei codeinei). Copii cu vârsta sub 12 ani. La toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4). La femei gravide sau care alăptează (vezi pct. 4.6). În depresie respiratorie, constipaţie cronică. La pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi CYP2D6. Hemoragie digestivă. Boli hemoragice şi alte boli cu risc hemoragic. Alcoolism acut (datorită prezenţei codeinei). Deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Doza recomandată nu trebuie depășită. Dacă simptomele persistă mai mult de 3 zile sau se agravează, este necesară reevaluarea diagnosticului şi tratamentului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a altor medicamente care conţin paracetamol sau codeină. Legate de paracetamol Paracetamolul trebuie utilizat cu deosebită prudenţă în următoarele situații: - Insuficienţă hepatocelulară - Sindrom Gilbert (icter familial non-hemolitic) - Deficit de glutation - Etilism cronic - Deshidratare - Malnutriţie cronică - Vârstnici, adulţi şi adolescenţi cu greutate mai mică de 50 kg - Insuficienţă renală (GFR ≤50ml/min) - Deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază - Anemie hemolitică - Tratament în asociere cu medicamente care influenţează funcția hepatică. Medicamentele care conţin paracetamol trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu disfuncţie renală sau hepatică. Afecţiunile hepatice existente cresc riscul afectării hepatice datorate paracetamolului. Pacienţii diagnosticaţi cu insuficienţă hepatică sau renală necesită sfatul medicului înainte de a lua acest medicament. Riscul supradozajului este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică non-alcoolică. Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în cazul tratamentului de lungă durată şi cu doze mari la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente. Dozele trebuie scăzute sau intervalele dintre doze trebuie prelungite, în cazurile de mai jos: – tulburări ale funcţiei hepatice (de exemplu boli hepatice cronice, consum de alcool etilic pe termen lung). La pacienţii cu sindrom Gilbert în anumite situaţii poate apărea scăderea metabolizării paracetamolului. În astfel de cazuri, doza trebuie redusă. – tulburări ale funcţiei renale şi la pacienţii dializaţi. 4 Administrarea de lungă durată pentru cefalee a oricărui tip de analgezic poate determina agravarea acesteia. În cazul acestei situaţii, tratamentul trebuie întrerupt şi se recomandă consult medical. Diagnosticul abuzului de medicamente pentru cefalee trebuie suspectat la acei pacienţi care prezintă frecvent sau zilnic cefalee, în ciuda (sau din cauza) administrării cronice a medicaţiei pentru cefalee. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze în asociere alte medicamente care conţin paracetamol. În eventualitatea unui supradozaj, din cauza riscului de leziuni hepatice ireversibile, trebuie solicitată asistenţă medicală de urgenţă, chiar dacă pacientul are o stare generală bună (vezi pct. 4.9). Se recomandă prudență dacă paracetamol este administrat concomitent cu flucloxacilină din cauza riscului crescut de acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat (HAGMA), în special la pacienții cu insuficiență renală severă, septicemie, malnutriție și alte surse de deficit de glutation (de exemplu, alcoolism cronic), precum și la pacienții care folosesc doze maxime zilnice de paracetamol. Se recomandă monitorizarea atentă, inclusiv evaluarea nivelului 5-oxoprolinei urinare. Legate de cafeină Cafeina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu tulburări cardiovasculare (aritmii, hipertensiune arterială). Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantități excesive de cafea, ceai sau alte băuturi energizante cu cafeină, împreună cu Solpadeine, deoarece pot determina iritabilitate şi excitabilitate nervoasă (vezi pct.4.4). Legate de codeină Pacienţii care utilizează sau care au utilizat inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) în ultimele două săptămâni (vezi pct 4.5), nu trebuie să utilizeze acest medicament. Riscul administrării în asociere cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepine sau medicamente înrudite: Utilizarea Solpadeine în asociere cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepine sau medicamente înrudite poate duce la sedare, deprimare respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea în asociere cu medicamente sedative trebuie efectuată numai la pacienții pentru care nu sunt adecvate opțiuni alternative de tratament. Dacă se ia decizia de a prescrie Solpadeine în asociere cu medicamente sedative, trebuie utilizate doze minime eficace și durate minime de administrare în asociere. Pacienții trebuie monitorizați strict pentru apariţia semnelor și simptomelor de deprimare respiratorie și sedare. În acest sens, se recomandă informarea pacienților și a persoanelor care îi îngrijesc cu privire la apariţia acestor simptome (vezi pct. 4.5). Dependență, abuz și utilizare greșită Solpadeine conține codeină, care poate cauza dependență psihică și fizică dacă este utilizat regulat sau mai mult timp. Acest medicament trebuie utilizat cu precauție de pacienții cu antecedente de abuz sau dependență de substanțe (inclusiv droguri sau alcool) sau de boli psihice (de exemplu, depresia majoră) ori care se confruntă cu astfel de probleme în prezent. Abuzul sau utilizarea greșită pot duce la supradoză și/sau deces (vezi pct. 4.9). Pacienţii care au suferit o operaţie de colecistectomie trebuie să consulte medicul înainte de a folosi acest medicament, datorită riscului de pancreatită acută. Pacienţii cu afecţiuni intestinale obstructive sau afecţiuni abdominale acute trebuie să consulte medicul înainte de a lua acest medicament. Codeina poate împiedica eliminarea secreţiilor traheo-bronşice la pacienţii cu tuse productivă. Se impune prudenţă la bolnavii cu limitarea funcţiei respiratorii, emfizem pulmonar, fibroză pulmonară, bronhopneumopatie cronică obstructivă, bronhoree, tuberculoză gravă, traumatisme toracice (codeina 5 deprimă respiraţia şi interferă cu mecanismele compensatorii declanşate de deficitul ventilaţiei pulmonare). La astmatici poate agrava fenomenele obstructive (favorizează bronhospasmul). Datorită conţinutului în codeină se impun precauţii în următoarele cazuri: persoane în vârstă sau debilitate fizic (risc de deprimare respiratorie), leziuni craniene (risc de deprimare respiratorie), hipertensiune intracraniană (risc de agravare a hipertensiunii intracraniene), insuficienţă corticosuprarenaliană, miastenia gravis, abdomen acut (poate masca simptomatologia clinică), hipotiroidism (risc de deprimare respiratorie şi deprimare nervos centrală), hipertrofie de prostată sau stricturi uretrale (retenţie de urină), constipaţie cronică. Utilizarea codeinei nu este recomandată la bolnavii cu colită ulcerativă (poate produce dilataţia toxică a colonului). Utilizarea trebuie evitată şi la pacienţii cu pancreatită. Hipovolemia, cordul pulmonar cronic, infarctul miocardic acut, starea de şoc favorizează accidentele hipotensive. Riscul convulsiv poate fi crescut când codeina se administrează la pacienţi cu edem cerebral şi la epileptici. Stările confuzive pot fi agravate. Metabolismul CYP2D6 Codeina este metabolizată la morfină, metabolitul său activ, de către enzima hepatică CYP2D6. Dacă pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, nu se va obţine un efect analgezic adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate avea acest deficit. Dacă însă pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse ale toxicităţii la opioide, chiar şi pentru dozele prescrise uzual. Aceşti pacienţi metabolizează rapid codeina la morfină, ceea ce determină concentraţii plasmatice de morfină mai mari decât cele preconizate. Simptomele generale ale toxicităţii la opioide includ confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială, mioză, greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale deprimării circulatorii şi respiratorii, care pot pune viaţa în pericol şi, foarte rar, pot fi letale. Estimările prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populaţii sunt rezumate mai jos: Populaţia Prevalenţa % Afro-etiopiană 29% Afro-americană 3,4% până la 6,5% Asiatică 1,2% până la 2% Caucaziană 3,6% până la 6,5% Greacă 6,0% Ungară 1,9% Nord-europeană 1% până la 2% Utilizare post-chirurgicală la copii Au existat raportări în publicaţii despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la copii, după tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv deces (vezi şi pct. 4.3). Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze adecvat; cu toate acestea, s-a evidenţiat că aceşti copii erau, fie metabolizatori ultra-rapizi, fie metabolizatori rapizi, în ceea ce priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină. Copii cu funcţia respiratorie compromisă Utilizarea codeinei nu este recomandată la copii care pot avea funcţia respiratorie compromisă, ca în cazul tulburărilor neuromusculare, afecţiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecţiilor tractului respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Aceşti factori pot agrava simptomele toxicităţii la morfină. Codeina, ca și celelalte opioide trebuie utilizata cu prudență la pacienții cu hipotensiune arterială, hipotiroidism, cu presiune intracraniană crescută și la cei cu traumatisme craniene. 6 Legate de Solpadeine Deoarece medicamentul conţine codeină şi paracetamol, în timpul tratamentului nu se recomandă ingestia băuturilor alcoolice. Riscul supradozajului este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică nonalcoolică. În cazul unui supradozaj se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului chiar dacă este asimptomatic, datorită riscului întârziat de afectare hepatică severă. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu utilizeze concomitent alte medicamente pe bază de paracetamol şi codeină. Atenţionare pentru sportivi Medicamentul conţine o substanţă activă (fosfat de codeină) care poate determina o reacţie pozitivă la testele de control antidoping. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Legate de paracetamol Paracetamolul este metabolizat în ficat şi, prin urmare, poate interacţiona cu alte medicamente care utilizează aceleaşi căi de metabolizare sau care au efecte inductoare sau inhibitoare asupra acestor căi, provocând hepatotoxicitate, în special, în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Nu se recomandă administrarea concomitentă cu alte medicamente care conţin paracetamol. Asocierea cu medicamente inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, rifampicină) sau cu potenţial hepatotoxic şi consumul de alcool etilic favorizează hepatotoxicitatea paracetamolului. Viteza de absorbţie a paracetamolului poate fi crescută de metoclopramidă şi domperidonă şi scăzută de administrarea de colestiramină. Colestiramina nu trebuie să fie administrată într-un interval de 1 oră de la administrarea paracetamolului. Administrarea sistematică şi prelungită a paracetamolului poate creşte efectul anticoagulant al warfarinei şi a altor cumarinice, asociindu-se cu un risc crescut de sângerare; dozele ocazionale nu au efect semnificativ. Alte antiinflamatoare nesteroidiene: asocierea timp îndelungat a paracetamolului cu salicilaţi şi alte antiinflamatoare nesteroidiene creşte riscul nefrotoxic. Asocierea paracetamol-salicilaţi trebuie administrată pe termen scurt. Tratamentul cronic cu barbiturice sau primidonă reduce efectul paracetamolului. Zidovudină: prin inhibarea competitivă a glucuronoconjugării hepatice, cresc concentraţiile plasmatice ale celor două medicamente. În cazul tratamentului concomitent cu probenecid, doza de paracetamol trebuie scăzută, deoarece probenecidul determină o scădere cu 50% a clearance-ului paracetamolului, deoarece acesta inhibă conjugarea paracetamolului cu acidul glucuronic. Există dovezi limitate conform cărora paracetamolul poate afecta farmacocinetica cloramfenicolului, însă existenţa acestei legături a fost criticată şi dovezi ale unei interacțiuni relevante clinic lipsesc. Deși nu este nevoie de monitorizare de rutină, este important să se aibă în vedere această interacțiune potențială atunci când aceste două medicamente sunt administrate concomitent, în special la pacienții care suferă de malnutriție. Este necesară prudență atunci când paracetamol este utilizat concomitent cu flucloxacilină, deoarece administrarea concomitentă a fost asociată cu acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat, în special la pacienții cu factori de risc (vezi pct. 4.4). 7 Legate de cafeină Cafeina, un stimulant al SNC, are un efect antagonist față de acțiunea sedativelor și tranchilizantelor (cum sunt barbituricele sau antihistaminicele). Cafeina agravează tahicardia determinată de unele simpatomimetice. Contraceptivele orale, cimetidina şi disulfiramul întârzie metabolizarea cafeinei, iar barbituricele şi fumatul o accelerează. Cafeina diminuează potenţialul de producere a dependenţei al unor substanţe, precum efedrina. Administrarea concomitentă a unor inhibitori ai girazei poate prelungi perioada de eliminare a cafeinei şi a metabolitului său paraxantina. Enoxacina determină creşteri importante ale concentraţiilor plasmatice ale cafeinei în organism, datorită diminuării metabolismului hepatic al cafeinei, putând duce la agitaţie şi halucinaţii. De asemenea, ciprofloxacina şi norfloxacina determină creşteri importante ale concentraţiilor plasmatice ale cafeinei în organism datorită diminuării metabolismului hepatic al cafeinei. Cafeina potenţează efectul antimigrenos al ergotaminei favorizându-i absorbţia intestinală. Legate de codeină Analgezicele opioide pot interacţiona cu inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO) şi pot duce la sindrom serotoninergic. Deoarece dovezile privind interacțiunea cu codeina sunt limitate, medicamentul nu trebuie administrat în asociere sau timp de două săptămâni după întreruperea administrării IMAO. Medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite: Utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele înrudite determină creșterea riscului de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces din cauza efectului aditiv de deprimare a SNC. Trebuie limitate doza și durata utilizării (vezi pct. 4.4). Codeina poate antagoniza efectele metoclopramidei şi ale domperidonei asupra motilităţii gastro- intestinale. Codeina se administrează cu prudenţă la pacienţii aflaţi în tratament cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) deoarece analgezicele opioide pot interacţiona cu acestea şi pot provoca apariţia sindromului serotoninic. Efectul substanţelor cu acţiune deprimantă asupra sistemului nervos central (inclusiv alcoolul etilic, hipnoticele, sedativele, antidepresivele triciclice, fenotiazinele) poate fi crescut de codeină, dar este puţin probabil ca aceste interacţiuni să fie semnificative la dozele recomandate. Interacţiuni cu testele de laborator Pot să apară valori fals scăzute ale glicemiei determinate prin metoda oxidaze/peroxidaze sau o creştere falsă a valorilor serice ale acidului uric determinat prin testul fosfotungstic. Creşteri ale timpului de protrombină şi ale valorilor serice ale bilirubinei, lactatdehidrogenazei şi transaminazelor serice evidenţiază afectarea toxică hepatică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile epidemiologice efectuate la gravide nu au evidenţiat efecte toxice ale paracetamolului la dozele recomandate, pe de altă parte codeina nu este recomandată în timpul sarcinii, de aceea administrarea de Solpadeine comprimate trebuie evitată în timpul sarcinii, în absenţa unei recomandări medicale. Aceasta se referă şi la utilizarea medicamentului în timpul naşterii, datorită riscului de deprimare respiratorie la nou-născut. Un volum amplu de date provenite de la gravide nu evidențiază apariția de malformații sau a toxicităților la făt/nou-născut. Studiile epidemiologice privind neurodezvoltarea la copiii expuși la paracetamol in utero prezintă rezultate echivoce. Dacă situația clinică o impune, paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii, însă se va utiliza cea mai mică doză eficientă pentru cel mai scurt interval de timp și se va administra cât mai rar posibil. 8 Nu a fost stabilită siguranţa administrării combinaţiei paracetamol/cafeină/codeină în timpul sarcinii, în raport cu reacţiile adverse posibile asupra dezvoltării fetale; acest medicament trebuie evitat în timpul sarcinii datorită unui posibil risc crescut de avort spontan asociat consumului de cafeină. Medicamentele care conţin codeină nu trebuie utilizate în timpul sarcinii. În timpul sarcinii, un consum zilnic total de peste 200 mg cafeină pe zi ar putea creşte riscul de avort spontan şi de greutate mică la naştere. Alăptarea Paracetamolul şi cafeina se excretă în laptele matern, dar nu în cantităţi semnificative clinic. Cantităţi mici de codeină au fost detectate în laptele matern. Codeina nu trebuie utilizată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). La dozele terapeutice obişnuite, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în lapte în doze foarte mici şi este puţin probabil să provoace efecte negative la sugarul alăptat. Cu toate acestea, dacă pacientul este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentraţii mai mari ale metabolitului activ, morfina, pot fi prezente în lapte şi, în cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la opioide la sugar, care pot fi letale. Toxicitatea morfinei la nou-născut poate determina somnolenţă excesivă, hipotonie şi dificultăţi de alăptare sau în respiraţie. În cazurile severe se poate instala deprimarea respiratorie cu deces. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru perioada cea mai scurtă de timp. Femeile care alăptează trebuie informate de monitorizarea cu atenţie a nou-născutului pe perioada tratamentului, pentru a observa orice semn sau simptom de toxicitate a morfinei, cum ar fi creşterea somnolenţei sau sedarea, dificultăţi de alăptare, dificultăţi de respiraţie, scăderea tonusului şi trebuie să se adreseze imediat medicului în cazul în care sunt observate aceste simptome sau semne. Produsele conţinând codeină nu trebuie utilizate în timpul alăptării decât la recomandarea medicului. Deşi nu a fost observată o toxicitate semnificativă a cafeinei la copiii alăptaţi la sân, cafeina poate avea un efect stimulant la nou-născuţi. Fertilitatea Nu există date disponibile în ceea ce privește influența Solpadeine asupra fertilității. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje, în cazul în care sunt afectaţi de somnolenţă sau ameţeală în timpul tratamentului cu acest medicament. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse depind de doza administrată şi de metabolismul individual al fiecărui pacient. Unele persoane sunt mai susceptibile la reacţii adverse datorită capacităţii de transformare rapidă a codeinei în morfină. Studii clinice Informaţiile referitoare la reacţiile adverse ale codeinei colectate din studiile clinice sunt disparate şi legate de doze de codeină mai mari faţă de cele din acest medicament. Aceste informaţii nu sunt relevante pentru determinarea tipului şi frecvenţei reacţiilor adverse date de codeină la concentraţia din Solpadeine comprimate. Informaţii obţinute după punerea pe piaţă Reacţiile adverse observate în urma studiilor clinice au o frecvenţă scăzută şi provin ca urmare a unei expuneri restrânse a pacienţilor. Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă, la doze terapeutice/recomandate, sunt prezentate în tabelul următor în funcţie de clasificarea pe sisteme şi frecvenţă. 9 Reacţiile adverse sunt prezentate conform frecvenţei de apariţie folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Frecvenţa reacţiilor adverse a fost estimată în urma raportărilor spontane din informaţiile obţinute după punerea pe piaţă. Paracetamol Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții cutanate grave: necroliză epidermică toxică (NET), dermatită indusă de medicament, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP). Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie Foarte rare Tulburări ale sistemului imunitar Alergii (care nu includ angioedem) Rare Anafilaxie Foarte rare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Bronhospasm la pacienţii hipersensibili la acid acetilsalicilic sau la alte antiinflamatoare nesteroidiene Foarte rare Tulburări hepatobiliare Tulburări hepatice Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Reacții de hipersensibilitate cutanate care includ erupţii cutanate, prurit, transpirații, purpura, urticarie și angioedem. Foarte rare Necroliză epidermică toxică (NET), erupție cutanată determinată de medicament, sindrom Stevens Johnson (SJS) Foarte rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Piurie sterilă (urină tulbure) Foarte rare Cafeină Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă Tulburări ale sistemului nervos central Nervozitate Ameţeală Foarte rare La administrarea combinaţiei paracetamol/cafeină/codeină, în dozele recomandate, cu alimente care conţin cafeină, supradozajul de cafeină rezultat poate creşte potenţialul de reacţii adverse datorate cafeinei (insomnie, agitaţie, anxietate, iritabilitate, cefalee, tulburări gastro-intestinale şi palpitaţii). Codeină Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse Frecvenţă 10 organe Tulburări psihice Dependenţa poate apare după utilizarea prelungită la doze mari Cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastro- intestinale Constipaţie, greaţă, vărsături, dispesie, uscăciunea gurii, pancreatită acută (la pacienţii cu colecistectomie în antecedente) Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos central Ameţeală, agravarea cefaleei după utilizarea prelungită, somnolenţă Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit, hiperhidroză Cu frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Dificultate la micţiune Cu frecvenţă necunoscută Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9. Supradozaj Utilizarea excesivă a acestui medicament, definită ca un consum de cantități mai mari decât doza recomandată sau un consum pentru o perioadă prelungită de timp poate duce la dependență fizică sau psihică. La întreruperea tratamentului pot să apară simptome de neliniște şi iritabilitate. Efectele supradozajului codeinei se suprapun peste efectele toxice hepatice severe cauzate de supradozajul paracetamolului. În cazul supradozajului se impune intervenţia medicală de urgenţă, chiar dacă nu sunt prezente manifestările clinice de supradozaj. Paracetamol Simptomatologie La momentul inițial, simptomele pacientului pot fi limitate la greaţă sau vărsături şi pot să nu reflecte severitatea supradozajului sau riscul de afectare a organelor. Simptomele supradozajului paracetamolului în primele 24 de ore de la ingestie sunt paloarea, greaţa şi vărsăturile, anorexia şi durerea abdominală. Afectarea hepatică poate deveni aparentă după un interval de 12-48 de ore. Se pot manifesta, de asemenea, anomalii ale metabolismului glucozei şi acidoza metabolică. În supradozajul sever, afectarea hepatică poate progresa până la encefalopatie, hemoragie, hipoglicemie, edem cerebral şi deces. Insuficiența renală acută, necroză tubulară acută, sugerată puternic de durere lombară, hematurie şi proteinurie se poate dezvolta, chiar și în absenţa insuficienței hepatice severe. Au fost raportate cazuri de aritmie şi pancreatită. Afectarea hepatică este posibilă la adultul care ingeră mai mult de 10 g paracetamol sau la copilul la care se administrează mai mult de 150 mg paracetamol pe kg corp. În cazul unei cantităţi excesive din metabolitul toxic al paracetamolului (care în mod normal este detoxifiat de către glutation atunci când se administrează paracetamol în doza recomandată), acesta se leagă de ţesutul hepatic. 11 Ingestia unei doze mai mari de 5 g de paracetamol poate duce la afectare hepatică dacă pacientul prezintă factori de risc (vezi mai jos). Factori de risc Dacă pacientul: a) urmează tratament pe termen lung cu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, primidonă, rifampicină, sunătoare sau alte medicamente care induc enzimele hepatice, sau b) consumă în mod regulat etanol în exces, sau c) este posibil să prezinte depleţie de glutation, de exemplu tulburări de alimentaţie, fibroză chistică, infecţie HIV, inaniţie, caşexie. Tratament Abordarea terapeutică trebuie să fie în conformitate cu ghidurile de tratament în vigoare. În cazul supradozajului paracetamolului este necesar tratament imediat. Chiar în absenţa manifestărilor precoce, pacienţii trebuie internaţi imediat pentru asistenţa medicală de specialitate şi se recomandă lavajul gastric, dacă ingestia de paracetamol depăşeşte 7,5 g în ultimele 4 ore. Administrarea orală de metionină sau intravenoasă de N-acetilcisteină poate fi benefică în următoarele 48 de ore de la supradozaj. Măsurile terapeutice generale de susţinere a funcţiilor vitale trebuie să fie disponibile. Codeină Efectele supradozării sunt potenţate de asocierea cu ingestia de alcool etilic sau de medicamente psihotrope. Simptomatologie Poate să apară deprimare SNC, inclusiv deprimare respiratorie, care nu devin severe decât în cazul asocierii cu alte medicamente sedative, inclusiv alcool etilic sau la doze foarte mari. Greaţa şi vărsăturile sunt simptome ale intoxicaţiei cu codeină şi eventual semne sau simptome ale deprimării circulatorii sau respiratorii. Deprimarea acută respiratorie poate provoca cianoză, dificultăţi de respiraţie, ameţeală, ataxie şi, mai rar, edem pulmonar. Pot apare blocaje ale respiraţiei, mioză, convulsii, colaps şi retenţie urinară. De asemenea s-au observat manifestări ale eliberării de histamină. Tratament Tratamentul recomandat în această situaţie este cel simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale, inclusiv ventilaţie asistată, oxigenoterapie. Se recomandă lavajul gastric, administrarea de purgative şi de cărbune activat, în decurs de 1 oră de la ingestie, la adultul care a ingerat mai mult de 350 mg codeină sau la copilul la care s-a administrat mai mult de 5 mg codeină/kg corp. Dacă deprimarea SNC este marcată, se recomandă ventilaţie asistată, oxigenoterapie şi administrare parenterală de naloxonă. Dacă sunt prezente coma sau deprimarea respiratorie se recomandă administrare parenterală de naloxonă. Supravegherea medicală se continuă cel puţin 4 ore după ingestie sau 8 ore în cazul formulărilor cu eliberare susţinută. Cafeină Simptomatologie Supradozajul cafeinei poate determina dureri epigastrice, vărsături, creşterea diurezei, tahicardie sau aritmii cardiace, stimulare SNC (agitaţie, insomnie, nervozitate, excitabilitate nervoasă, agitaţie psihomotorie, tremor şi convulsii, tulburări de ideaţie şi de vorbire), hiperemia feţei, contracturi musculare, tulburări gastro-intestinale. Trebuie specificat că pentru aceste simptome semnificative clinic, ale supradozajului cafeinei, doza ingerată va fi strâns legată de toxicitatea hepatică dată de paracetamol. Tratament 12 Nu există un antidot specific dar pot fi luate măsuri de susţinere adecvate, cum ar fi antagoniştii beta- adrenergici în cazul efectelor cardiotoxice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte analgezice şi antipiretice, anilide (inclusiv combinaţii), codul ATC: N02BE51. Solpadeine este o combinaţie cu efect analgezic şi antipiretic, util în durerile de intensitate moderată până la severă, cu trei substanţe active: - paracetamol, care este analgezic şi antipiretic, - codeină, care este analgezic, - cafeină, care este adjuvant pentru efectul analgezic al paracetamolului. Combinaţia paracetamol/cafeină/codeină este recomandată mai ales în durerile care necesită un efect analgezic mai puternic decât cel dat de o singură substanţă analgezică. Paracetamol Mecanism de acţiune Paracetamolul este un analgezic şi antipiretic. Se consideră că acţiunea analgezică şi antipiretică a paracetamolului este determinată, de inhibarea biosintezei de prostaglandine mai ales la nivelul sistemului nervos central. Efecte farmacodinamice Evitarea inhibării prostaglandinelor la nivel periferic îi conferă paracetamolului un important efect farmacodinamic de menţinere a prostaglandinelor cu rol protector la nivelul tractului gastro-intestinal. Ca urmare, paracetamolul este recomandat mai ales pacienţilor cu antecedente de boală sau celor care iau concomitent altă medicaţie, caz în care inhibarea periferică a prostaglandinelor ar fi nedorită (de ex. pacienţi cu antecedente de sângerare gastro-intestinală sau vârstnici). Cafeină Cafeina are proprietăţi stimulante psihomotorii moderate, stimulante respiratorii, inotrop pozitive, stimulează sistemul nervos central, stimulează secreţia gastrică, are efect diuretic slab şi relaxează musculatura netedă bronşică. Mecanismul de acţiune al cafeinei nu este bine cunoscut. Se presupune că inhibă fosfodiesteraza şi antagonizează acţiunile adenozinei. Cafeina potenţează efectul analgezic al paracetamolului, crescându-i eficacitatea. Date clinice au demonstrat că asocierea paracetamol/cafeină ameliorează într-o măsură mai mare durerea faţă de comprimatele obişnuite de paracetamol (p≤0,05). Codeină Mecanism de acţiune Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală. Codeina îşi exercită efectul prin intermediul receptorilor opioizi μ, cu toate că are afinitate scăzută pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este determinat de conversia la morfină. Codeina, în special în asociere cu alte analgezice, cum este paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea nociceptivă acută. Codeina este un agonist al receptorilor opioizi şi are acţiune analgezică moderată, un efect antitusiv şi acţiune antidiareică. Persoanele heterozigote pentru alela CYP2D6*2A sunt considerate ca având un metabolism ultra-rapid pentru codeină; acestea induc citocromul P450 2D6, enzima catalizând O- demetilarea codeinei la morfină, ceea ce conduce la o concentraţie mai mare de morfină rezultată. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Paracetamol Absorbţie 13 Paracetamolul este rapid şi aproape complet absorbit din tractul gastro-intestinal şi distribuit în majoritatea ţesuturilor organismului, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă după 0,5-2 ore de la ingestie. Distribuţie Paracetamolul este relativ uniform distribuit în majoritatea fluidelor organismului. Legarea paracetamolului de proteinele plasmatice este minimă la concentraţii terapeutice; se poate ajunge la o valoare de 20-30% la concentraţii atinse în intoxicaţia acută. Metabolizare şi eliminare Paracetamolul este metabolizat la nivelul ficatului şi excretat în urină, în special sub formă de glucuronil- conjugaţi şi sulfoconjugaţi, iar mai puţin de 5% din paracetamol este excretat ca atare. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 2,3 ore. Eliminarea completă se înregistrează în decurs de 24 de ore. Efectul maxim şi durata medie a efectului (4- 6 ore) se corelează în mare cu concentraţia sa plasmatică. Paracetamolul străbate placenta şi se excretă în lapte. În cazul administrării unice a unei doze de 650 mg, concentraţia medie măsurată în lapte a fost de 11 mg/ml. La persoanele cu vârsta peste 65 de ani, s-a înregistrat o scădere semnificativă a clearance-ului plasmatic al creatininei. Cafeina Absorbţie Cafeina este rapid şi complet absorbită din tractul gastro-intestinal după administrarea orală, concentraţia maximă plasmatică fiind atinsă după 20-60 minute. Distribuţie Cafeina se distribuie rapid în aproape tot organismul. Metabolizare şi eliminare Cafeina este metabolizată aproape complet la nivelul ficatului, prin oxidare şi demetilare la diferiţi derivaţi xantinici, care sunt excretaţi în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 4,9 ore. După 48 de ore 45% din doza administrată este excretată prin urină sub formă de 1-metilxantină şi acid 1-metiluric. Codeina Absorbţie Codeina este bine absorbită după administrare orală. Picul concentraţiei plasmatice a codeinei este atins în aproximativ 1 oră. Concentraţiile plasmatice maxime apar în aproximativ 1 oră după ingestie şi se încadrează între 100 şi 300 ng/ml, în funcţie de dozele terapeutice obişnuite. Distribuţie Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 3-4 ore. Metabolizare şi eliminare Codeina este metabolizată în ficat prin O-demetilare rezultând morfină, prin N-demetilare, rezultând norcodeină şi prin conjugare, atât codeina cât şi metaboliţii săi formând glucuronaţi şi sulfaţi. Aproximativ 86% dintr-o doză administrată oral este excretată prin urină în 24 de ore, sub formă de codeină şi în mare parte ca metaboliţi. Urme de codeină se regăsesc în fecale. În 24 de ore, codeina nemodificată se regăseşte în urină în proporţie de 6-8% din doză, procent care poate creşte până la 10% când scade pH-ul urinar. Un studiu asupra combinaţiei de codeină, în cantitate de până la 30 mg, şi paracetamol 1000 mg a arătat că în această situaţie codeina nu influenţează absorbţia paracetamolului. Astfel combinaţia aceasta nu modifică biodisponibilitatea paracetamolului. 5.3 Date preclinice de siguranţă 14 Datele preclinice de siguranţă din literatură privind paracetamolul şi cafeina nu au arătat nicio informaţie care să fie relevantă pentru dozele recomandate şi modul de utilizare a medicamentului. Codeina nu a demonstrat efecte mutagenice în urma testelor pe celule bacteriene in vitro şi in vivo (la şoareci). Nu există studii convenționale care să utilizeze standardele acceptate în prezent pentru evaluarea toxicității asupra funcției de reproducere și dezvoltării. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Sorbat de potasiu Povidonă Talc purificat Stearat de magneziu Celuloză microcristalină Acid stearic 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 1 blister Al/PVC a 12 comprimate. Cutie cu 2 blistere Al/PVC a câte 8 comprimate. Cutie cu 2 blistere Al/PVC a câte 12 comprimate. Cutie cu 4 blistere Al/PVC a câte 8 comprimate. Cutie tip portofel cu un blister din Al/PVC a 12 comprimate. Cutie tip portofel cu 2 blistere din Al/PVC a câte 8 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Perrigo România S.R.L. Str. Av. Popişteanu, Nr. 54 A, Expo Business Park Clădirea 2, Unitatea 3, Etaj 4, Sector 1, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15 11735/2019/01-02-03-04-05-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie, 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .